细菌与抗生素

细菌与抗生素,刘晓南2016-10-30,四环素类,氨基糖苷类,喹诺酮类,大环内酯类,林可霉素类,磺胺类,克林霉素类,万古霉素类,人工合成类,青霉素类,头孢类,- 内酰胺类,碳青霉烯类,头霉素类,氧头孢烯类,抗生素,抗生素谱,抗生素的联合1,第一类为繁殖期杀菌剂，它们包括内酰胺类和氟喹诺酮类。第二类为静止期杀菌剂，包括氨基糖苷类抗生素，多粘菌素类（对繁殖期及静止期细菌均有杀灭作用）：第三类为快效抑菌剂，包括四环素类、氯霉素类及大环内脂类抗生素。第四类为慢效抑菌剂，包括磺胺类、环丝氨酸等。 一类和二类合用常可获得增强作用，如青霉素与链霉素或庆大霉素合用。一类和三类合用则可能出现疗效的拮抗作用，如青霉素与氯霉素和四环素类，由于速效抑菌剂使细菌迅速处于静止状态，使青霉素不能发挥繁殖期杀菌作用而降低疗效。 其他类合用多出现相加或无关。 应注意，作用机制相同的同一类药物的合用疗效并不增强，而可能相互增加毒性,抗生素的联合2,第一个联合：头孢+青霉素类。从分类来说，这两个药物同属内酰胺类抗生素，也就是同属一类杀菌剂，同类抗生素是不主张联用的。因为他们对细菌的杀灭作用都是通过和细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白PBPS相结合而起到杀菌作用，而两者联用，会导致这两个药物竞争结合PBPS，从而导致两个药物的效果都下降，临床上出现拮抗的表现。,抗生素的联合3,这两个药物合用抗菌谱就大大增加了嘛！为什么不能联用呢 ？首先，阿莫西林就属于广谱抗生素范畴，它的抗菌谱与三代头孢，如头曲有重叠作用，这样联合是没有意义的。而硫脒是一代头孢，抗菌谱主要偏阳性菌，如果你断定是一个阳性菌，你完全可以单用。如果你不确定是什么细菌，你可以选用一个对格兰阳和阴都作用均衡的抗生素，比如二代头孢里的头孢呋辛，何必需要联用呢？而如果你觉得这个细菌是个院内感染的耐药阴性菌，则可以单独使用一个加酶抑制剂的抗生素，比如哌拉西林他唑巴坦就很好。而且两药联合，不但会增加毒性，而且还容易诱导细菌更快耐药。所以这个方案是没有道理的，不主张使用。,抗生素的联合4,内酰胺类抗生素加大环内脂类 这个联合可以考虑。传统观念认为，大环能迅速阻断细菌的蛋白质合成，致使细菌合成细胞壁的过程停止，生长代谢处于静止状态；而内酰胺类属繁殖期杀菌剂，其作用机理是直接影响细胞壁的合成而起杀菌作用。二者联合应用后，前者抑制了敏感菌的生长繁殖，使后者难以充分发挥杀菌效能，疗效降低，故一直被列为联合使用的禁忌。近年来，这一观点受到质疑，大量的研究证据表明，二者联合使用在治疗许多感染，尤其是一些严重的或难治性感染，效果良好。为什么会这样呢？因为大环内脂类抗生素是一个胞内浓度高的抗生素，可以在巨噬细胞内浓聚，并随这巨噬细胞的趋化，像感染灶移动，并在感染灶释放出来，对一些局灶型感染十分有利，同时，通过破坏敏感菌的细胞壁和胞浆的完整性，影响细菌的主动外排系统（主动泵出，是细菌一个非常重要的耐药机制），可保持药物菌体内的高浓度，利于头孢曲松等内酰胺类抗生素对细胞壁的破坏，从而杀灭细菌。而且大环与免疫系统的协同关系也非常重要，比如促进单核巨噬细胞增生、吞噬，促进NK细胞的活性、提高中性粒细胞的趋化，尤其对细菌生物被膜的抑制作用很强，可以破坏由于细菌的荚膜构成的生物被膜，从而利于内酰胺的穿入,抗生素给药次数,内酰胺类、碳青霉烯类、红霉素、克林霉素等半衰期短，时间依赖型，分次使用。万古霉素、氨基糖苷、阿奇霉素、甲硝唑等半衰期长，浓度依赖型，一日给药一次。,细菌耐药的类型,1 天然或基因突变产生的耐药性，通过染色体遗传基因DNA发生突变，细菌经突变后的变异株对抗生素耐药。 特点：突变率很低，耐药菌生长和分裂缓慢， 不占主要地位。 2 质粒介导的耐药性 指细菌接触抗生素后产生的耐药性，发生的遗传基础是染色体外的DNA片段，即耐药质粒。 耐药基因可从一个质粒转移到另一个质粒，或从质粒到染色体或从染色体到噬菌体。 特点：耐药因子增多，易于传播，院内外流行，威胁严重。,细菌耐药的生化机制,1 产生灭活酶：如-内酰胺酶、氨基苷类钝化酶和氯霉素乙酸转移酶，金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶、G-菌产生的-内酰胺酶、G-杆菌产生的超广谱-内酰胺酶（ESBLs）和Bush I型-内酰胺酶。 ESBLs可水解头孢噻肟、头孢他啶等三代头孢菌素，但可被酶抑制剂所抑制。 2 膜通透性的改变：包括改变细菌细胞壁和细胞膜的结构、降低细菌细胞壁通透性和主动外排两种机制。（1）阻止抗菌素进入细菌（2）将抗生素快速泵出（3）G+菌缺乏细菌外膜，不存在通透性下降耐药机制（4）G-菌通过膜孔蛋白进入细胞，某些细菌对多种抗生素耐药，原因是其缺乏膜孔蛋白的微通道所致。3 抗生素与PBP亲和力的改变：PBP基因的变异，使细菌细胞壁合成的蛋白酶的分子结构改变，-内酰胺类抗生素无法与之结合或结合能力降低（1）产生新的青霉素结合蛋白：如MRSA的PBP2”使其对青霉素、头孢菌素类不敏感（2）PBP的结构改变，使与-内酰胺类抗生素的亲和力下降而导致耐药，如淋球菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌,细菌耐药情况的变迁,19201960年 G+菌 葡萄球菌19601970年 G-菌 铜绿假单胞菌等70年代末至今 G+，G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱-内酰胺酶(G-) AmpC 型-内酰胺酶(G-),产超广谱-内酰胺酶细菌（Extended spectrum beta lactamases ESBLs）,产ESBLS 最常见的细菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌产ESBLS 的可能原因：1.与应用三代头孢菌素过多有关 尤其是头孢他啶，还有头孢曲松、头孢噻肟2.与病人免疫功能有关 中性粒细胞减少者（尤其是儿童） 肿瘤病人（放、化疗） 慢性病病人 住院较久者 长期预防性用药者,产ESBLs的细菌的治疗措施,临床上首选碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等)。可使用头霉素类(头孢美唑、头孢西丁等)抗生素，但只能解决2/3的感染。也可选择-内酰胺类抗生素酶抑制剂（如头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等）。喹诺酮类、氨基糖甙类抗生素有一定耐药性,需参照体外药敏试验选用。第4 代头孢菌素对产ESBLs 菌感染的疗效尚有争议。,耐甲氧西林葡萄球菌（methecillin resistance staphylococcus,MRS）,种类：MRSA耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE耐甲氧西林表皮葡萄球菌传播原因： 1.直接接触、空气传播和环境污染。 2.携带者：例如，气管切开、大面积伤口感染MRSA/MRSE 的病人携带有大量的细菌，造成细菌扩散的可能性较大。,耐甲氧西林葡萄球菌的治疗措施,1.严重感染，首选万古霉素（稳可信）。稳可信是2011年IDSA推荐的治疗MRSA感染的首选抗生素，可用于肺炎、感染性心内膜炎、败血症。英国的MRSA指南认为他格式与稳可信具有相似的作用。2.利奈唑胺被只推荐用于肺炎，作为次选，有骨髓抑制等副作用，且已有耐药菌出现 。3.严重感染（败血症、心内膜炎），可联用利福平。,耐青霉素肺炎链球菌（penicillin resistant streptococcus pneumonia PRSP）,近期抗生素使用史是PRSP 携带的危险因素。PRSP的治疗：美国胸科协会(ATS)建议:若肺炎链球菌对青霉素的MIC2mg/L,可选用头孢呋新、大剂量阿莫西林、头孢噻肟、头孢曲松或新喹诺酮类抗生素;如果MIC4mg/L,建议应用新喹诺酮类抗生素、万古霉素或克林霉素。新喹诺酮类抗生素包括左氧氟沙星、莫西沙星等,其抗菌谱覆盖G+、G-和非典型病原体。,耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistant enteroccoccus,VRE）,VRE 的出现与万古霉素的大量及不合理使用有关。VRE治疗：利奈唑胺对粪屎肠球菌(包括VRE)具有良好的抗菌活性。对万古霉素耐药而对替考拉宁敏感,故可采用替考拉宁与氨基糖甙类或环丙沙星合并使用如菌株对青霉素和氨基糖甙类均有一定敏感性,可用氨苄西林与氨基糖甙类合用;如菌株对青霉素耐药,则可用头孢曲松(或头孢噻肟)联合氨基糖甙类或环丙沙星,产型-内酰胺酶（AmpC 酶）的革兰阴性杆菌,产酶菌：阴沟肠杆菌是最常见,其它革兰氏阴性菌如肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属等。治疗：对青霉素类、1、2、3 代头孢菌素、头霉素及酶抑制剂均耐药；对碳青霉烯类及4 代头孢菌素敏感,临床上宜作为首选药物。非- 内酰胺类抗生素(喹诺酮类、氨基糖甙类)部分有效,需根据药敏试验选用。,铜绿假单胞菌,耐药机制：产生ESBLs、AmpC酶、主动泵出、形成生物被膜治疗：对铜绿假单胞菌肺炎,首选抗铜绿假单胞菌药物（哌拉西林/他唑巴坦，头孢吡肟，亚胺培南或美罗培南） +环丙沙星或左氧