再障zhon12

再生障碍性贫血,诊断及鉴别诊断,先天性,骨髓造血功能衰竭,Fanconi贫血先天性角化不全症Shwachman-Diamond综合征,红细胞再生不良,获得性,特发性再障（占70%以上） 继发性再障,急性再障慢性再障慢性重型再障,先天性,获得性：获得单纯红细胞再生再障性贫血,先天性纯红细胞再障性贫血 （DBA）Aase综合征先天性红细胞生成异常性贫血（CDA）,骨髓再生不良性贫血,骨髓再生不良性贫血是由各种原因引起的骨髓的多能、定向干细胞（种子）、微环境（土壤）的损害或机体免疫功能改变（虫子），导致骨髓造血功能衰竭、全血细胞（或纯红细胞）减少的一种综合征。 历史：1904年CHaufford提出AA，1959年随着造血干细胞发现，才观察到AA患者造血干细胞减少；1971年提出造血微环境病变。20世纪80年代之前，主要凭骨髓细胞形态检测及除外其他疾病诊断AA。,特发性再生障碍性贫血（IAA）：是指一种获得性骨髓造血功能衰竭，以骨髓脂肪化，造血增生低下，和外周全血细胞减少，导致贫血、出血和严重感染为特征的综合征。其实质是一种以T细胞免疫异常介导的以骨髓造血组织为靶器官而引起的造血组织免疫损伤的自身免疫性疾病。我国发病率7.4/106,男女比约1.93:1.,一、病理生理： 1.骨髓造血功能低下或无效； 2.T细胞介导的破坏或抑制造血细胞导致骨髓造血功能衰竭； 3.病毒感染与造血功能衰竭； 4.遗传学异常与IAA易感 瑞粒缩短及瑞粒酶基因突变是再障发病机制的另一方面。,二、临床表现：IAA的临床以贫血、出血和感染三大症状为特征。主要临床症状的严重程度主要取决血红蛋白、血小板和粒细胞下降的程度，与再障的类型也有关系。按我国再障分类有：1）急性再障（重型再障-I型，SAA-I）2）慢性再障（CAA 指非重型再障（NSAA）3）慢性重型再障（重型再障-II型，SAA-II）,1）急性再障（重型再障-I型，SAA-I）:起病急，进展快，病情凶险。以贫血及感染为主要表现，伴有出血表现。 严重感染和颅内出血多为急性再障致死的原因。2）慢性再障（CAA 指非重型再障（NSAA）：起病隐匿，进展缓慢，外周血象下降未达到重型再障程度。贫血、出血及感染程度不及重型再障严重。3）慢性重型再障（重型再障-II型，SAA-II）：病情恶化，病情进展及外周血象下降程度达到重型再障的标准，程度相似，但临床表现不如重型再障凶险。,三.、实验检查：有血常规、骨髓检查，肝功能和病毒检测，细胞免疫功能检测，PNH克隆细胞检测，细胞遗传学检测，铁代谢，抗碱血红蛋白，52Fe和59Fe。 （诊断IAA既要有细胞形态学骨髓衰竭证据，又要有T细胞免疫功能亢进的证据。）,血象：呈全血细胞减少，红细胞和血红蛋白呈比例减少，为正细胞正色素性贫血，少数可有大细胞，网织红绝对值减少。粒细胞减少，淋巴细胞升高或正常。血小板减少，出血时间延长。血涂片：见红细胞大小不均，中性粒细胞中可存在中毒颗粒，血小板分布稀疏。骨髓：增生低下，脂肪组织显著增多，残留数量不一的造血细胞。红细胞系造血降低甚至缺如，常见明显红细胞病态造血，巨核细胞和粒细胞均减少或缺如，但无病态造血。早期可见噬血现象，骨髓活检对骨髓增生情况，了解残余造血细胞形态和排除骨髓异常侵润极为重要。AA时骨髓呈“向心性”萎缩，髂骨先于胸骨脂肪化，与外周血象改变一致。肝功能和病毒检测：常规查肝功能，同时完善“甲乙丙”肝炎抗原抗体和EB病毒，CMV的检测细胞免疫：IAA多有Tc1细胞和Th1细胞升高，可有Th2升高。PNH克隆细胞检测：测磷脂酰肌醇聚糖锚定蛋白（CD55和CD59）的灵敏性高细胞遗传学检测：骨髓增生极为低下可荧光原位杂交，IAA细胞遗传异常的比例高达11%。（常见8-三体、6-三体、5q-及7号和13号染色体异常）铁代谢：血清铁升高，转铁蛋白饱和度升高抗碱血红蛋白：急性期正常或轻减低，慢性期明显增高52Fe和59Fe:用其标记骨髓造血组织，可评估造血组织分布和骨髓受累程度。,红细胞形态大致正常，白细胞仅见一个淋巴细胞。血小板极少（急性再障）,红细胞形态大致正常，可见淋巴细胞、中性粒细胞和血小板（慢性再障）,血涂片,骨髓：,四、诊断： 目前我国诊断多参照1987年第四届全国再障会议修订的再障诊断和分型标准如下： （一）诊断标准：具备下列5项者可作出诊断。,全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。一般无脾大。骨髓至少一个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，需有巨核细胞明显减少），骨髓小粒非造血细胞增多（有条件应作骨髓活检检查）。能除外引起全血细胞减少的其他疾病，如骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、阵发性血红蛋白尿、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病及恶性组织细胞病。一般抗贫血和补血药物治疗无效。,（二）分型标准明确再障诊断之后需根据病情进行分型，对选择治疗方案和判断预后极为重要。分型如下：,1.急性再障的诊断标准：（1）临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧；常伴有严重感染及内脏出血。（2）血象：除血红蛋白下降较快，需具备3项中之两项：a.网织红细胞1%，绝对值15109/L;b.白细胞明显减少，中性粒细胞绝对值0.5109/L;c.血小板20 109/L(3):骨髓：多部位(包括胸骨)增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞相对增多；骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。,2.慢性再障的诊断标准： （1）临床表现：发病相对缓慢，贫血、感染及出血均较轻。 （2）血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板常较急性再障为高。 （3）骨髓： 3系或2系减少，至少1个部位增生不良，如增生良好，红系中常有晚幼红比例增多，巨核细胞明显减少；骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。,3.病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓与急性AA相同，称重型AA-II型（SAA-II）,目前国外沿用（1976年）Camitta提出的主要依据外周血象与骨髓造血盛衰程度判断AA的严重程度： 外周血中性粒细胞0.5109/L,贫血及网织红细胞1%。具备上述3项中2项，并有骨髓增生重度减轻（低于正常的25%）或增生减低（为正常的25%-50%），其中非造血细胞70%，即可诊断为重型AA；未达到上标准者为非重型AA。近年来，不少学者将中性粒细胞0.2109/L的重型AA定为极重型AA（VSAA）；非重型又分为中间型及轻型。,2003年英国血液学委员会提出的临床分型标准： （1）重型再障（SAA） 1）骨髓有核细胞分成25%，或25%-50%，其中残余造血细胞30%。 2）血象符合以下任意两条： ANC0.5109/L;血小板20109/L；网织红细胞20109/L。 （2）极重型再障（VSAA）：同重型再障标准，其中ANC0.2109/L。 （3）非重型再障（MAA）：未达重型和极重型再障标准。 IAA诊断要求：1）符合上述AA诊断标准；2）细胞免疫功能异常；3）排除先天性遗传性AA，如Fanconi贫血；4）找寻可能病因，除外继发性AA。,继发性再生障碍性贫血,继发性再生障碍性贫血主要指除外一类T淋巴细胞功能亢进，经CTL直接杀伤或骨髓造血干细胞导致造血功能衰竭的全血细胞减少综合征。 包括以下几类：1.细胞毒药物，化学药物等有机化合物及物理因素等所致骨髓造血干细胞损伤，导致骨髓衰竭；2.病毒、细菌等微生物感染，经微生物直接或经免疫间接损伤造血，如EBV相关传染性单核细胞增多症合并再障；3.自身免疫性疾病（SLE、类风湿关节炎等）合并再障；4.免疫相关性血细胞减少或全血细胞减少（IRP）症。 IRP:是有一类由T淋巴细胞调控失衡导致B淋巴细胞数量/亚群/功能异常，产生抗骨髓干/祖细胞自身抗体，抑制或破坏造血功能，引起血细胞减少综合征。,诊断标准：,1.拟诊标准：血象三系或两系、一系血细胞减少，但网织红细胞和（或）中性粒细胞百分比不低；骨髓红细胞系和（或）粒系百分比不低，或巨核细胞不少，易见红细胞系造血岛或噬血现象；除外其他原发和继发血细胞减少症。符合以上条件者可拟诊IRP（三系血细胞减少）或IRH（一系或两系血细胞减少）。 2.确诊条件：符合拟诊条件，或测及骨髓造血细胞膜结合自身抗体后确诊（治疗前确诊），或未测及该类自身抗体，但经足量肾上腺皮质激素和（或）大剂量静脉丙种球蛋白治疗有效（脱离成分输血且一系、两系或三系血细胞有不同程度恢复）后确诊（治疗后确诊）。,获得单纯红细胞再生再障性贫血（PRCA）,是指多种病因所致的骨髓单纯红细胞生成障碍，粒系和巨核系增生正常或轻度受累的贫血。临床表现：起病缓慢，贫血是最突出的临床表现，于1-4周贫血逐渐加重。继发性者有明确的原发病或诱发因素，在诊断前1个月，半数有呼吸道及消化道病毒感染史。多数突发有苍白，无力，贫血明显加重，少数起病缓慢，于1-4周贫血逐渐加重。分型：按血象及骨髓增生程度分三型：1纯红细胞再生障碍性贫血型：血象仅红细胞减少，骨髓增生活跃或明显活跃，红系增生低下或缺如，易见巨型原红细胞，网织红细胞0-0.005；2中间型：血象中有两种血细胞减少，偶有全血细胞减少。网织红0-0.002，骨髓增生活跃，呈纯红细胞再生障碍性贫血，易见巨型原红细胞。3.再生障碍型：骨髓增生低下或明显低下，不易见到巨型原始细胞，血象中全血细胞减少，网织红0-0.002.,诊断：,国内获得性PRCA诊断标准1临床表现：(1)有贫血症状和体征，如心悸、气短、苍白等。(2)无出血、无发热。(3)无肝脾肿大。2实验室检查：(1)血常规：血红蛋白低于正常值(男性120gL，女性110 gL)；网织红细胞1，绝对值减少；白细胞计数及血小板计数均在正常范围内(少数患者可有轻度的白细胞或血小板减少)；白细胞分类正常，红细胞及血小板形态正常。(2)血细胞比容较正常减少。(3)红细胞平均体积(MCV)、红细胞平均血红蛋白量(MCH)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)在正常范匍内。(4)骨髓象：骨髓红细胞系统各阶段显著低于正常值。幼稚红细胞应少于5，粒系及巨核系的各阶段在正常范围内。红系严重减少时，粒系的百分比相对增加，但各阶段比例正常。个别患者的巨核细胞可以增多，三系细胞无病态造血，罕有遗传学异常，无髓外造血。(5)Ham试验及Coombs试验阴性，尿Rous试验阴性(频繁输血者Rous试验可阳性)，无PNH克隆。血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加。有些患者IgG增加。,国外获得性PRCA诊断标准：1.显著的慢性正细胞正色素或大细胞正色素性贫血，伴网织红减少或缺如。 2.骨髓有核红细胞显著减少直至缺如。粒系、巨核细胞正常。3.周围血白细胞数和分类正常4.血小板数正常，无出血表现5.无髓外造血证据,先天性,先天性纯红细胞再障性贫血（DBA）：诊断：本病诊断要点：1）生后12个月内即发生大细胞（或正细胞）正色素性中重贫血，2）网织红细胞明显减少（0.01）3）骨髓增生活跃，伴选择性红系前体细胞明显减少；4）血清促红细胞生成素水平增高；5）白细胞正常或稍降低6）血小板正常或稍增加7）除外继发性PRC A。 美国儿童医学中心建议诊断： 诊断指标：1岁；大细胞性贫血，其他两系无明显减少；网织红细胞缺乏；骨髓细胞增生正常，伴红系祖细胞减少或缺乏 支持指标：主要指标-经典DBA基因突变；阳性家族史。 次要指标-红细胞腺苷脱氨酶活性增高；先天畸形；HBF增高；无其他遗传性骨髓衰竭综合征的证据,范可尼贫血( fanconi anemia) ：是一常染色体隐性遗传和（或）X-连锁隐性遗传性疾病。诊断依据临床表现1、贫血的一般表现 无肝脾和淋巴肿大，常见皮肤色素沉着，或片状棕色斑，可有出血倾向及感染。2、有先天畸形，如皮肤异常、骨骼畸形（拇指缺如或畸形，第一掌骨发育不全等）、泌尿生殖系统特别是肾畸形或先天性心脏病等。体格矮小，小头畸形，智力低下，眼、耳先天异常等。3、家族中有同样患者，10%-30%父母为近亲结婚。实验室检查1、血象 贫血，多呈大细胞性，巨红细胞增多。也可先有血小板减少或白细胞减低，最后为全细胞减少。少数病例可为仅一系或两系减少。网织红细胞减少，中性粒细胞内可见中毒颗粒。2、骨髓象 骨髓象类似于获得性再障，增生减低，红系和粒系比例下降，有时可见红细胞巨幼样变。巨核细胞明显减少，淋巴细胞、组织嗜碱性粒细胞及网状细胞等非造血细胞增多。3、细胞遗传学检查 可见染色体断裂、缺失及染色单体呼唤、核内再复制、环形染色体畸变等染色体不稳定表现。DNA交联剂处理后的染色体断裂检查是FA的标准诊断试验。4、HbF增高和红细胞抗原持续存在。细胞中过氧化氢酶或过氧化物歧化酶（SOD）水平下降。约半数患者出现氨基酸尿（多为脯氨酸尿），血清甲胎蛋白升高。5、骨髓造血祖细胞培养 CFU-E和CFU-C数量减少。6、FA基因检测,Shwachman-Diamond综合征,Shwachman-Diamond综合征（SDS）为常染色体隐性遗传，88%-100%的患者有SBDS基因突变，主要为胰腺外分泌功能不全和骨髓衰竭，易发展为MDS和AML。诊断 对于SDS的疑似患者，主要的胰腺外分泌不足和血液学异常的诊断标准如下，骨骼畸形、身材矮小和肝功能异常均为诊断辅助条件。 1、胰腺外分泌不足（至少满足一项） （1）、定量的胰腺刺激试验异常 （2）、血清胰蛋白酶原降低。 （3）、72小时大便脂肪增高和超声波证实胰腺脂肪组织过多。 2、血液系统异常（至少满足一项） （1）、慢性（至少间隔6周2次检查）一系或多系血细胞减少，并有骨髓细胞学证据。中性粒细胞0.5109/L，Hb降低2个标准差，血小板150109/L。,鉴别诊断（其他全血细胞）,营养性巨幼细胞性贫血：全血细胞减少与再障相似，但营养性巨幼细胞性贫血病人有叶酸和或维生素B12缺乏的病。 脾功能亢进：全血细胞减少与再障相似，但脾功能亢进有明显脾脏肿大，骨髓增生明显活跃，切脾治疗有效，因此鉴别不难。,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PHN）：多数病例呈全血细胞减少与再障相似，但PHN是一种比较常见的后天获得性的红细胞膜异常引起的慢性血管内溶血性疾病，常有酱油色尿，以早晨起床后第一次尿更明显，网织红细胞不是降低而是升高，尿含铁血黄素试验阳性，蔗糖水试验和酸溶血试验阳性，血细胞的CD59阴性率超过10%等，不难鉴别。但临床上有的再障病人可出现PHN表现，亦有的PHN病人有再障表现，称再障-PHN综合征，应引起临床医生注意,骨髓增生异常综合征（MDS）：全血细胞减少和一般抗贫血治疗无效与再障相似，而在过