肝脏生化本

,肝脏生化Biochemistry of the liver,“The liver has always been an important symbol in occult physiology. As the largest organ, the one containing the most blood, it was regarded as the darkest, least penetrable part of mans innards. Thus it was considered to contain the secret of fate and was used for fortune-telling. ” James Hillman,Architecture of the liver,Liver of a sheep: (1) right lobe, (2) left lobe, (3) caudate lobe, (4) quadrate lobe, (5) hepatic artery and portal vein（门静脉）, (6) hepatic lymph nodes, (7) gall bladder（胆囊）.,75%,25%,肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应; 肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道; 肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。,Metabolic functions of the liver,Metabolic Functions of the Liver,Hepatocytes are metabolic super-achievers in the body.,If you have taken a course in biochemistry, you probably spent most of that class studying metabolic pathways of the liver.,肝硬化与肝脏代谢,白蛋白,维生素K,腹水,消化道出血,肝性脑病,血氨,蜘蛛痣,雌激素,非营养物质,External （外源性）:药物、食品添加剂、环境中的化学物质Internal （内源性） :激素、神经递质等,非营养物质排出的前提,生物活性 （药物、激素）毒性脂溶性不能排出,灭活无毒性水溶性，可随胆汁或尿液排出,Biotransformation-生物转化,机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性)提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化。,肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）,生物转化的方式,Phase I（第一相）-通过化学反应使非极性基团变成极性基团Phase II （第二相） -直接把非极性基团与极性基团相连,生物转化的反应,第I相: oxidation（氧化反应）reduction（还原反应） hydrolysis（水解反应）第II相: conjugation reactions（结合反应）,Monooxygenases（加单氧酶）Monoamine oxidase（单胺氧化酶）Alcohol dehydrogenase（醇脱氢酶）Aldehyde dehydrogenase（醛脱氢酶）,Phase I Oxidization(氧化反应),Monooxygenases（加单氧酶）,部位：微粒体(microsomes)构成：细胞色素P450 (血红素蛋白)-cytochrome450 NADPH-细胞色素P450还原酶(以FAD为辅基的酶)催化反应：催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物 中形成羟化物或环氧化物别名：羟化酶或混合功能氧化酶(mixed function oxidase,MFO),苯胺,对氨基苯酚,增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄 参与体内许多重要物质的羟化过程,维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1, 25-(OH)2D3胆汁酸(bile acids)和类固醇激素(steroid hormone)合成过程中的羟化作用,黄曲霉素B1 黄曲霉素2, 3环氧化物 鸟嘌呤 DNA突变 原发性肝癌,黄曲霉素 B1经加单氧酶作用生成致癌物质!,加单氧酶,结合,导致,引起,Flavacin,Epoxyflavacin,DNA-Guanine,Monoamine oxidase（单胺氧化酶）,部位：线粒体(mitochondria) 催化反应：胺类(amine)物质氧化脱氨基生成相应的醛类,Alchohol biotransformation,ADH-Alcohol dehydrogenase,ALDH-Acetaldehyde dehydrogenase,Dehydrogenase(脱氢酶),Alcohol dehydrogenase（醇脱氢酶）Aldehyde dehydrogenase（醛脱氢酶）部位：细胞质(cytosol)催化反应：醇(-OH)脱氢为醛(-CHO) 醛脱氢为酸(-COOH),Phase I & Phase II Reactions,Phase I: Oxidation（氧化反应）Reduction（还原反应） Hydrolysis（水解反应）Phase II: Conjugation reactions（结合反应）,Phase I- Reduction(还原反应), Nitroreductases（硝基还原酶） Azoreductase（偶氮还原酶）部位：微粒体(microsomes)催化反应：硝基(nitro-)或偶氮(azo-)化合物加氢(NADH/NADPH)成为胺类,硝基化合物:食品防腐剂、工业试剂等偶氮化合物:食品色素、化妆品、纺织印刷工业前致癌物！ Procarcinogen！,苏丹红(Suden)-致癌的红色素！,亲脂性偶氮化合物苏丹红1号：1-苯基偶氮-2-萘酚苏丹红2号：1-(2,4-二甲基苯)偶氮-2-萘酚苏丹红3号：1-4-(苯基偶氮)苯基偶氮-2-萘酚苏丹红4号：1-2-甲基-4-(2-甲基苯)偶氮苯基偶氮-2-萘酚,Phase I & Phase II Reactions,Phase I: Oxidation（氧化反应）Reduction（还原反应） Hydrolysis（水解反应）Phase II: Conjugation reactions（结合反应）,Phase I-Hydrolysis Reactions(水解反应), Esterases（酯酶） 酯键 Amidases（酰胺酶） 酰胺键 Glucosidase（糖苷酶）糖苷键,糖苷酶,Glucose,Phase I & Phase II Reactions,Phase I: Oxidation（氧化反应）Reduction（还原反应） Hydrolysis（水解反应）Phase II: Conjugation reactions（结合反应）,Phase II 结合反应,凡含有羟基(hydroxy group)、羧基(carboxyl group)或氨基(amino group)的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。,葡糖醛酸(glycuronic acid) 硫酸(sulfate)乙酰基(acetyl group) 谷胱甘肽(glutathione) 甲基(methyl group) 甘氨酸(glycine),结合对象：,结合物：,葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应,葡糖醛酸基的直接供体,尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA),葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT),硫酸结合也是常见的结合反应,硫酸供体：3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸( PAPS),催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase),主要转化对象：芳香胺类(arylamine),乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式,催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase),isoniazide,sulfanilamide,谷胱甘肽结合,结合对象：卤代（halogeno-)、环氧化物(epoxy)催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase, GST),甲基化是代谢内源化合物的重要反应,.,甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM) (S-adenosine methionine),Pyrocatechin,甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化,结合对象：含羧基化合物,6.,多环芳烃的生物转化过程,煤,石油,木材,烟草,有机高分子化合物等有机物不完全燃烧时产生的挥发性碳氢化合物,PAH; polycyclic aromatic hydrocarbon,阿司匹林的生物转化,阿司匹林,水杨酸,乙酰水杨酸,羟基水杨酸,UDP 结合,Phase I,Phase II,尿液排出,生物转化反应的特点,转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。反应类型的多样性: 同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）！,生物转化的影响因素,年龄：儿童及老年人用药需慎重性别：酒精代谢的性别差异营养：营养不良对生物转化的抑制疾病：肝肾疾病患者用药需慎重遗传：药物代谢的个体差异药物：药物间相互作用,Alcohol flush reaction(Asian Flush, Oriental Flush, Russian Glow or the Lash Rash),乙醇代谢中的遗传因素,Bile and bile duct（胆汁和胆管）,Secreted by liver-Hepatic bile（肝胆汁）Concentrated by gall bladder-Bladder bile （胆囊胆汁）,胆汁组成: H2O, ions, bile acid(胆汁酸), bile pigment（胆色素）, fatty acid, cholesterol, lecithin（卵磷脂） etc., but no enzyme,胆者，中精之府内藏清净之液，即胆汁，胆汁有助于饮食物的消化。,胆汁与胆汁酸的代谢,胆汁酸的代谢胆色素的代谢,Bile acids（胆汁酸）,存在于胆汁中的类固醇(steroid)有机酸由肝脏以胆固醇(cholesterol)为原料进行合成，成为游离胆汁酸游离胆汁酸合成后可与牛磺酸(taurine)或甘氨酸(glycine)结合成结合胆汁酸，水溶性增加，可形成胆盐，随胆汁排入肠道。肝脏合成的胆汁酸为初级胆汁酸(primary bile acid),结合甘氨酸/牛磺酸,结合胆汁酸(24C),胆汁,肠道,肝脏初级胆汁酸,游离胆汁酸（两种）（初级）,结合胆汁酸（四种）（初级）,结合胆汁酸（四种）（初级）,次级胆汁酸(secondary bile acids)的生成,初级胆汁酸进入肠道被肠道细菌脱氧成为次级胆汁酸,结合甘氨酸/牛磺酸,结合胆汁酸(24C),肝脏初级胆汁酸,初级胆汁酸（结合/游离）,次级胆汁酸（结合/游离）,肠道细菌脱氧,胆汁,肠道初级胆汁酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,胆固醇,7-a羟胆固醇,7-a羟化酶,一系列催化反应,胆酸（3a,7a,12a羟化）,鹅脱氧胆酸(3a,7a羟化),游离型初级,辅酶A活化结合甘氨酸或牛磺酸,甘氨/牛磺胆酸,甘氨/牛磺鹅脱氧胆酸,结合型初级,溶解性增加胆盐形成进入肠道被细菌水解,胆酸,鹅脱氧胆酸,进一步被肠道细菌脱氧,脱氧胆酸（3a,12a羟化）,石胆酸(3a羟化),游离型次级,结合甘氨酸或牛磺酸,水溶性差不结合 多数排出,甘氨/牛磺脱氧胆酸,结合型次级,肝脏,肠道,释放,Classification of bile acids,胆汁酸按来源分：,游离胆汁酸(free bile acid),结合胆汁酸(conjugated bile acid),胆汁酸按结构分：,胆汁酸的作用,促进脂类物质消化吸收胆汁酸为兼性分子促进脂类物质与消化酶的接触乳化作用,肝功受损厌油食,甘氨胆酸的立体构型,hydrophilic,hydrophobic,胆汁酸的作用,维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中以胆汁酸形式，以直接形式排出体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。Cholesterol stone,肝脏每日合成量：0.4-0.6g,胆汁每日需要量：3-5g,Enterohepatic Cycle of bile acids(胆汁酸的肠肝循环),胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。,胆固醇,7-a羟胆固醇,7-a羟化酶,一系列催化反应,胆酸（3a,7a,12a羟化）,鹅脱氧胆酸(3a,7a羟化),游离型初级,辅酶A活化结合甘氨酸或牛磺酸,甘氨/牛磺胆酸,甘氨/牛磺鹅脱氧胆酸,结合型初级,溶解性增加胆盐形成进入肠道被细菌水解,胆酸,鹅脱氧胆酸,进一步被肠道细菌脱氧,脱氧胆酸（3a,12a羟化）,石胆酸(3a羟化),游离型次级,结合甘氨酸或牛磺酸,水溶性差不结合 多数排出,甘氨/牛磺脱氧胆酸,结合型次级,肝脏,肠道,重吸收,释放,胆汁酸的肠肝循环,胆色素代谢,胆色素是血红素代谢的产物（铁卟啉化合物）,胆色素,Bilinogen（胆素原）,Biliverdin（胆绿素）,Bilirubin（胆红素）,Bilin（胆素）,胆色素中主要的色素是胆红素，胆汁的颜色主要来自胆红素,血红素,Heme=Iron+porphrine (卟啉),Hemoglobin（血红蛋白）,Myoglobin（肌红蛋白）,Cytochrome（细胞色素）,Peroxidatase（过氧化物酶）,胆红素的形成和转运,正在吞噬Anthrax（炭疽病毒） 的巨噬细胞,衰老红细胞,单核吞噬系统细胞,血红蛋白,肝细胞,胆汁,珠蛋白,铁,胆红素,血红素,游离胆红素,葡萄糖醛酸,结合胆红素,胆红素的生成过程:,Heme,biliverdin,bilirubin,过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病或核黄疸。,血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输,一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。,运输形式：胆红素-清蛋白复合体,意义:,胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管,（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取,胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞；胆红素在胞浆与配体蛋白(蛋白或蛋白)结合，胆红素-Y蛋白(为主)或胆红素-Z蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。,胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素,部位：滑面内网质(smooth ER)反应：结合反应(主要结合物为UDPGA)1:2结合 催化酶：葡糖醛酸基转移酶意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素