安胎药物临床应用进展

安胎药物临床应用进展,50多年来，人类为降低早产而付出了不懈努力，早产的处理是当今产科临床面临的挑战。治疗早产时，通常要考虑使用宫缩抑制剂( tocolysis)。,使用宫缩抑制剂治疗的前提,(1)对药物无禁忌;(2)无延长妊娠的禁忌;(3)胎儿健康并可继续妊娠;(4)早产诊断明确;(5)宫颈扩张不应超过2cm; (6)孕周应在24-34周。,宫缩抑制剂分6大类,(1) 受体兴奋剂(-activator);(2)硫酸镁(magnesium sulfate);(3)前列腺素合成酶抑制剂(prostaglandin synthetase inhibitor) ;(4)钙离子通道阻滞剂(calcium channel blocker) ; (5)催产素受体拮抗剂(oxytocin antagonists) ; ( 6)一氧化氮供体(nitric oxidedonors)。,一、受体兴奋剂,受体分为三种： 1受体主要分布在心脏、肠道； 2受体分布于子宫、血管、支气管、肝脏；3受体分布在白色及棕色脂肪。机理：2受体激动剂与子宫平滑肌细胞膜受体结合，子宫肌层环腺苷酸水平增加，促使钙离子结合到肌浆内质网上，导致游离钙减少。同时激活腺苷酸环化酶，促进ATP转换为cAMP，降低肌浆蛋白轻链激酶活性，从而抑制子宫收缩。代表药物有Ritodrine 、 Terbutaline、Saibutamol、Hexoprenaline 。,受体兴奋剂,Ritodrine(利托君):羟苄羟麻黄碱，商品名为安宝或柔托巴(Utopar)，是唯一被美国食品与药品管理局(FDA)批准用于早产治疗的药物。,Ritodrine利托君,加拿大早产研究合作组的研究发 现 ，Ritodrine可延长妊娠时间24h以上 ，但并不改善围产儿结局 。,Ritodrine利托君,Gyetvai等17项受体兴奋剂治疗早产的研究进行荟萃分析(meta-analysis)，发现 受体兴奋剂可延迟分娩24h-7d。,Ritodrine利托君,King等对10项Ritodrine治疗早产的研究进行荟萃分析，结果显示很少孕妇在24-48h内启动分娩，但是新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)、低体重儿发生率和围产儿死亡率未见明显下降。因此美国开始重新评价受体兴奋剂,2000年9月Ritodrine逐渐在北美市场消失，转向没有得到FDA认可的宫缩抑制剂。,Ritodrine的用法,Ritodrine 100mg加人5%葡萄糖500ml中(200g/ml)，从50g/min (5滴/min)开始滴注，每10-15min增加50 g/min至宫缩被抑制，最大滴速不超过350g/min (35滴/min)。维持用药24-48 h，以50 g/min减量。(2)口服，10-20mg2-4h一次。24h后改为10mg8h一次。,Ritodrine的副作用,母体：心动过速、震颤、心悸、心肌缺血、焦虑、呼吸困难、头痛、恶心呕吐、低钾血症、高血糖、肺水肿等。胎儿：心动过速、心律失常、心肌缺血、高胰岛素血症。新生儿：心动过速、低血糖、低钙、高胆红素血症、颅内出血。,Ritodrine应用的禁忌症,绝对禁忌症：心脏病、甲亢、未控制的糖尿病、产前出血、心动过速、严重贫血、绒毛膜羊膜炎、肺动脉高压。相对禁忌症：糖尿病、偶发心动过速、偏头痛。,使用Ritodrine注意事项,孕妇心率140bpm，收缩压90mmHg，胸痛，立即停药。孕妇和胎儿心率可作为反映用药量的指标，心率增快提示用药量达到治疗浓度，心率无变化则可能用药量不足。,使用Ritodrine时监测和检查,每15 min监测脉搏和血压; 每4h监测血糖;每24 h检测电解质和肾功;严格记录出入量;输液量2 500 ml/d; 注意听肺啰音。,Terbutaline特布他林,国外孕期使用最多的2受体兴奋剂，副作用与Ritodrine相似。Terbutaline用药途径:静脉滴注，起始:5-10g/min，每10-15min增加5 g/min ，最大剂量80 g/min；皮下注射:0. 25 mg，每20-30min重复一次，可给予4-6次；口服:2. 5-5. 0mg，每4-6 h一次。,Saibutamol沙丁胺醇，舒喘灵,2. 4-4. 8 mg , q6-8h， 通常首次剂量4. 8 mg 。,Hexoprenaline海索那林,静脉滴注0.05mg/min, 每10-15 min逐渐增加，达到0. 3 mg/min。口服1-2片，2-6 h一次。,二、硫酸镁,机理：镁离子竞争钙离子在细胞膜上的结合位点，阻止钙离子内流，细胞内钙离子浓度下降，从而松弛子宫平滑肌。激活三磷酸腺苷酶(ATPase)分解ATP，导致ATP和子宫肌细胞肌浆蛋白轻链激酶的磷酸化减少，抑制子宫收缩。目前尚没有随机对照试验证实硫酸镁能够推迟分娩时间24 h-7d，但已注意到硫酸镁可预防早产儿脑瘫的发生。,硫酸镁的用法,首先给予硫酸镁负荷剂量5g,30min静脉滴入，然后25%硫酸镁60ml加入5%葡萄糖1000ml中以1.5-2.0 g/h维持，宫缩被抑制后继续维持4-6改为1g/h，宫缩消失后继续静滴12小时。血镁浓度达到1.5-2.5 mmol/L时，可抑制宫缩。监测呼吸、心率、尿量、膝跳反射、血镁浓度。呼吸16次/分、尿量25ml/h、膝反射消失，立即停药，并给钙剂对抗， 10%葡萄糖酸钙10ml+ 10%葡萄糖10ml iv。,硫酸镁的副作用,母体：发热、潮红、头痛、恶心呕吐、肌无力、低血压、反射减弱、呼吸抑制、肺水肿、心跳停止。胎儿：NST无反应增加，胎心变异减少，基线下降，呼吸运动减少。新生儿：呼吸抑制 、低Apgar评分、肠蠕动减低、腹胀。,硫酸镁应用的禁忌症,重症肌无力、肾功能不全、近期心肌梗死史和心肌病史。,三、前列腺素合成酶抑制剂,包括阿斯匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen) 、吲哚美辛(indomethacin)和舒林酸(sulindac) ，而用于抑制子宫收缩的药物主要是indomethacino。,indomethacin吲哚美辛,又称消炎痛，其抑制子宫收缩的机理是通过抑制环氧合酶2(COX-2)，阻断花生四烯酸转化为PGE2、 PGE2 ，抑制宫缩和宫颈扩张。,吲哚美辛的用法,口服或直肠给药，建议首次直肠给药50-100mg，每隔4-6 h口服或直肠给药25-50mg，每天总量不超过200mg，用药时间不超过48h。限于32周前应用。,吲哚美辛的副作用,母体：恶心呕吐、上腹不适、胃肠道溃疡、胃出血、产后出血。 胎儿：可逆性羊水减少，动脉导管收缩、狭窄，坏死性小肠结肠炎，胎儿心衰和水肿，肾血流减少。,吲哚美辛的禁忌症,孕妇有消化道溃疡、血液系统疾病、肝病、肾功能不全、哮喘、羊水过少和胎儿有先天性心脏病。indomethacin是治疗早产的二线药物，属孕期用药：B/D。,四、钙通道阻滞剂,机理：抑制细胞外液钙离子的跨膜作用，细胞内钙离子浓度减少，从而抑制子宫收缩。代表药物为Nifedipine(硝苯地平，心痛定)。Tsatsaris等对13项Nifedipine与Ritodrine的对照研究进行荟萃分析，表明Nifedipine治疗早产较受体兴奋剂更有效，副作用和中途停药者减少，新生儿发生RDS、黄疸、转入NICU者减少，Nifedipine已成为治疗早产的一线药物。,硝苯地平的用法,首剂20mg口服，然后每隔6-8h给予10-20mg。含化不推荐在早产治疗时使用，因为吸收太快(5min)，易导致血压骤降。不能与硫酸镁同用。,硝苯地平的禁忌症,心脏病、低血压、肾脏病。,硝苯地平的副作用,头痛、潮红、血压下降，心悸、胎盘血流量减少、胎心率减慢。,五、催产素受体拮抗剂,代表药物为Atosiban(阿托西班，依保)。机理在于Atosiban可竞争性结合催产素受体，抑制催产素受体的增加而起到受体降调作用，从而减少催产素的功效。Atosiban只降调催产素受体，不改变子宫肌层对催产素的敏感性。,Atosiban的用法,Atosiban多采用3阶段连续疗法：(1)6.75 mg (1支)静脉推注(首剂);(2)18mg/h (300mg/min)静脉滴注，持续3h(负荷量);(3)6mg/h(100mg/min)静脉滴注，维持18h以上(维持量)。一个总疗程不超过45h，总量不超过330 mg。,Atosiban的优点,与受体兴奋剂比较，Atosiban出现心血管副作用胎心增快、胎心减慢和中途停药者明显减少；Atosiban母体副作用有恶心、呕吐、头痛，均比较轻微，较严重的心血管副作用、利尿和抑制泌乳等副作用至今尚未发现。,六、一氧化氮(Nitric oxide,NO),为平滑肌松弛剂，NO供体(Nitric oxide donors)可用于早产的治疗。如硝酸甘油(Glycery trinitrate)。易发生血压过低心血管副作用。,结束语,British Medical Journal发表的一篇编者按曾指出，早产时采用宫缩抑制剂治疗的有3个特点：(1)没必要( frequently unnecessary) ,(2)常无效(often ineffective),(3)