TDM-治疗药物检测2016讲稿

治 疗 药 物 监 测Therapeutic Drug Monitoring TDM北京大学第三医院,治疗药物监测（TDM）在临床药理学、药物代谢动力学基础上，结合现代灵敏可靠的分析技术，通过检测患者体液（血液）中的药物浓度，指导临床合理、科学用药，以保证药物治疗的有效性和安全性。达到给药个体化精准医疗的范畴。,临床用药的特点,医生的经验用药按照药物说明使用药物患者使用药物的依从性不同疗效差异大，有效？无效？药物中毒、药物无效,TDM的意义,药物过量、中毒的明确诊断药物使用的依从性判断调整给药方案，精准治疗依据药代参数，实现给药个体化,药物剂量、血药浓度与药效,药物剂量与血药浓度相一致临床药效与血药浓度成线性关系体内有效药物形式为游离药物疗效不易明确的药物，需测定血药浓度通过临床表现判断药物疗效的药物-降糖药、降压药、利尿剂等,影响药物合理使用的因素一 药物1 存在治疗作用和毒性反应的二重性2 药物存在多种剂型，生物利用度不同二 患者1 给药方式：饮食对口服药物的吸收影响巨大2 疾病状态，血浆蛋白质及肝、肾、循环等功能发生改变导致药物动力学发生变化。3 遗传特性：药物相关代谢酶改变,药物体内的基本过程1 吸收(absorption)：（血管外给药）药物从给药部位进入体循环的过程。2 分布(distribution)：药物随血液输送到各器官、组织、细胞的过程。3 代谢(metabolism)：药物的体内代谢。4 排泄（excretion)：药物及其代谢物排出体外的过程。（代谢和排泄又合称消除elimination),药物的吸收,药物吸收速度和程度：理化性质、剂型和给药途径决定。给药途径-口服、皮下或肌肉注射、含服、贴剂、栓剂、静脉外给药。口服药物的主要吸收部位在小肠首过消除：口服药物通过胃肠黏膜吸收后，经肝门静脉入肝后进入体循环，部分药物在到达靶部位前被消除。,药物的分布,多数药物的分布属被动转运药物体内分布也不均匀：碱性（酸性）药物分布在细胞内（外）多数药物与血浆蛋白结合，酸性药物与白蛋白；碱性药物与1酸性糖蛋白、脂蛋白结合，无药理活性游离药物才有药理活性；抗栓药双香豆素与消炎药保泰松存在竞争，降低蛋白结合率，成倍增高有利药物浓度，导致出血靶部位的药物有药理作用，生理屏障血脑屏障、眼屏障、胎盘屏障,药物代谢,生物转化，增加药物分子极性 A 氧化、还原和水解 B 结合反应，与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、甲基、乙基结合药物代谢的场所肝、肺、肾、肠粘膜微粒体混合功能氧化酶，诱导剂-苯巴比妥 抑制剂-氯霉素代谢结果: 药效增加与灭活,药物的排泄,药物排泄的主要器官是肾、肝、皮肤、肺尿液中药物浓度是肾脏毒性的主要因素尿液pH影响药物的排泄 A 酸化尿液增加弱碱性药物排泄 B 碱化尿液增加弱酸性药物排泄经胆道排泄的药物有“肠肝循环”,药代动力学基础,一 动力学模型1 房室模型：A 单房室模型 B 多房室模型2 消除动力学模型 dC/dt=-kCn当n=1时，为一级消除动力学 n=0时，为零级消除动力学,单室,分布,消除,吸收,给药,单房室模型,二房室模型,给药,吸收,消除,分布,中央室,周边室,药代动力学基础,二 单室模型一级消除动力学1单剂量静脉注射模型 dC/dt=-kC ，lgC = lg C0 - k t / 2.303k为消除速率常数：表示单位时间内机体能消除药物的固定分数。如k=0.2h-1,表示机体可消除该小时起点时体内药量的20%。半衰期（t 1/2): 表示血浆中药物下降一半所需时间。k t 1/2= 0.693,lgc,t,lgC = lg C0 - k t / 2.303,lg C0,Slope = - k/2.303,药代动力学基础,表观分布容积（V）：表示假设体内药物按血药浓度均匀分布所需要的容积。V=X0/C0清除率（Cl）：单位时间内机体将多少体积血浆中的药物完全消除。Cl=Vk曲线下面积（AUC）：药物进入体内的数量，用于药物生物利用度的计算。,单室一级消除,负荷剂量：(loading dose,D)A 静脉注射： D= Css*VCss：稳态血药浓度，V：表观分布容积B 静脉滴注： Css = R0 (1-e-kt) /（Vk）R0：滴注速度，k：消除速度常数,单室一级消除,2. 血管外单剂给药口服、肌肉或皮下注射等用药dX/dt=ka*X0 -k*XC= ka*X0*(e-kt -e-ka*t )/V(ka-k)当t足够大，药物体内过程进入消除相：令A= ka*X0/V(ka-k) 则 C=A*e-kt ,可计算K；t较小时，令Cr= A*e-kt -C = A*e-ka*t ,可计算Ka;,lgc,t,消除相,吸收相,峰浓度,tp,血管外给药,1 达峰时间 (time of the peak concentration tp): 血药浓度达峰所需时间（血管外给药），此时血药浓度变化率为0。则tp=2.303 *lg(ka/k) /(ka-k)2 峰浓度（maximum concentration , Cmax): Cmax=F*X0* e-ktp /VF为生物利用度，F 1.0,lgc,t,MEC,MTC,CSS,多次用药,峰值,谷值,多次给药：蓄积指数=1/(1- e-k),二室模型一级消除动力学特点：A 存在中央室和周边室B 药物在中央室和周边室之间交换C 药物仅在中央室代谢D 在lgC-t图中不成线性,非线性动力学nonlinear pharmacokineticsA存在动力学转化B药物体内消除符合米氏方程C半衰期因药物浓度的不同而不同D给药剂量有小的变化，血药浓度有明显变化，二者不成比例。E常见药物：苯妥英钠、氨茶碱,临床进行TDM的药物特点,治疗范围窄，治疗浓度与中毒浓度相近半衰期长（24h）的药物中毒症状与临床症状相似药物毒性大的药物非线性消除的药物肝肾功能严重减退的病人,临床TDM药物,强心甙：地高辛 、洋地黄毒甙、乙酰毛花甙（西地兰） 抗心率失常药：利多卡因 、奎尼丁、普鲁卡因胺、异丙吡胺 抗癫痫药：丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠、乙琥胺、氯硝西泮,临床TDM药物,抗抑郁药：丙米嗪 、阿米替林、多塞平抗躁狂药：碳酸鋰免疫抑制剂：CSA，FK506平喘药：氨茶碱氨基糖苷抗生素：庆大霉素、妥布霉素受体阻断剂：普萘洛尔、美托洛尔 抗肿瘤药：甲氨喋呤、环磷酰胺,临床常见TDM药物的特点药物 治疗范围 标本 特点地高辛 0.8-2.0ng/ml 血清 半衰期长苯妥英钠 10-20ug/ml 血清 非线性消除（氨）茶碱 10-20ug/ml 血清 非线性消除庆大霉素 0.5-10ug/ml 血清 中毒浓度低 CSA 100-400ng/ml 全血 多室模型,TDM常用标本要求标本种类1 血清、全血：药物的总浓度（游离、结合）2 唾液：游离药物为主，与血清浓度相一致3 尿液：测定药物经肾排泄率4 脑脊液：中枢神经系统的用药,取样时间,稳态血药浓度后，5-6半衰期用药前：(Css)min在用药后(Css)max，血管外给药峰浓度在消除相内计算药动学模型与参数：3-4点,TDM测定常用技术1 光谱法：A 可见、紫外分光光度 B 荧光光度 C 火焰发射光谱 D 原子发射吸收光谱2 色谱法：A高效液相色谱（HPLC） B气相色谱（GS） C 质谱3 免疫化学法：放免、酶免、荧光免疫,苯妥英钠（Phenytoin）,药理：阻止异常放电，控制癫痫发作治疗范围窄：10-20 mg/L，中毒反应与癫痫发作相似特点：口服吸收个体差异大，tp:3-12h;蛋白结合率90%；达稳态时间5-14d属于非线性消除动力学剂量调整：D = (Vm*Css)/(Km+Css) Vm= D+ Km*D/Css,地高辛Digoxin,药理：增强心肌收缩力，抑制Na-KATP酶 治疗心力衰竭、室上性心动过速、房颤治疗范围：0.8-2.0 ug/L特点：生物利用度变异大，蛋白结合率20%；属二房室模型，8-12h进入消除项，半衰期36h，达稳态5-7d药物相互作用：奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗剂升高地高辛浓度疾病：肾功能受损，升高地高辛浓度； 甲亢Dig的吸收减少，甲减相反。,环孢素 cyclosporin A,药理：细胞因子合成抑制剂，可下调IL2表达， 抑制Th细胞活化，达到抗排异反应作用 无骨髓抑制有效治疗范围 峰值 ug/L 谷值ug/L 第一周 1650-1800 350-450 一月内 1450-1600 3