新指南的启示-固定剂量复方制剂与高血压治疗

新指南与新规范固定剂量复方制剂与高血压的初始治疗,2010版中国高血压防治指南,2,降压药物应用的基本原则,小剂量尽量应用长效制剂联合用药个体化,联合用药：以增加降压效果又不增加不良反应，在低剂量单药治疗疗效不满意时，可以采用两种或多种降压药物联合治疗。事实上，2级以上高血压为达到目标血压常需联合治疗。对血压160/100 mm Hg或中危及以上患者，起始即可采用小剂量两种药联合治疗，或用固定复方制剂。,2010版中国高血压防治指南,3,选择单药或联合降压治疗流程图,F C+A A+D C+B C+D,C+D+A C+A+B C+A+,C+D+A C+A+B D+A+,C A D B,确诊高血压,血压160/100mmHg 低危患者,血压160/100mmHg ； 高危患者（伴心脑血管病或糖尿病）,对象：,第一步,第二步,加其它降压药，如可乐定等,第三步,注：A：ACEI或ARB；B：受体阻滞剂；C：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；D：噻嗪类利尿剂； : 受体阻滞剂。 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂；F：低剂量固定复方制剂。第一步均为小剂量开始，药物治疗后血压未达标者，可使原药基础上加量或另加一种降压药，如血压达标，则维持用药；第二步也是如此。,联合治疗,单药治疗,2010版中国高血压防治指南,4,降压药的联合应用,联合用药的意义：联合应用降压药物已成为降压治疗的基本方法。许多高血压患者，为了达到目标血压水平需要应用2种降压药物。1) 联合用药用的适应证：2级高血压和（或）伴有多种危险因素、靶器官损害或临床疾患的高危人群，往往初始治疗即需要应用两种小剂量降压药物，如仍不能达到目标水平，可在原药基础上加量或可能需要3种，甚至4种以上降压药物。2）联合用药的方法：两药联合时，降压作用机制应具有互补性。因此，具有相加的降压作用，并可互相抵消或减轻不良反应。例如，在应用ACEI或ARB基础上加用小剂量噻嗪类利尿剂，降压效果可以达到甚至超过将原有的ACEI或ARB剂量翻倍的降压幅度。同样加用二氢吡啶类CCB也有相似效果。,2010版中国高血压防治指南,5,降压药的联合应用,3) 联合用药方案：我国临床主要推荐应用的的优化联合治疗方案是二氢吡啶类CCB加ARB；二氢吡啶类CCB加ACEI；ARB加噻嗪类利尿剂；ACEI加噻嗪类利尿剂；二氢吡啶类CCB噻嗪类利尿剂; 二氢吡啶类CCB加受体阻滞剂。,2010版中国高血压防治指南,6,降压药的联合应用,4) 固定配比复方制剂：是常用的一组高血压联合治疗药物。通常由不同作用机制的两种降压药组成，也称为单片固定复方制剂。与分别处方的降压联合治疗相比，其优点是使用方便，可改善治疗的依从性及疗效，是联合治疗的新趋势。对2或3级高血压或某些高危患者可作为初始治疗的药物选择之一。应用时注意其相应组成成分的禁忌症或可能的不良反应。新型的固定配比复方制剂：一般由不同作用机制的两种药物组成，多数每天口服1次，每次1片，使用方便，改善依从性。目前我国上市的新型的固定配比复方制剂主要包括：ACEI+噻嗪类利尿剂；ARB+噻嗪类利尿剂；二氢吡啶类CCBARB；二氢吡啶类CCB+受体阻滞剂；噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂等。,2010版中国高血压防治指南,7,联合治疗方案推荐参考,2010版中国高血压防治指南,联合治疗方案推荐参考,7,2010版中国高血压防治指南,联合治疗方案推荐参考,7,2010版中国高血压防治指南,7,8,内容,ARB + 利 尿 剂 是 优 化 降 压 组 合,高 血 压 治 疗 的 现 状,起 始 联 合 治 疗 的 优 势,起 始 固 定 复 方 制 剂，更 多 获 益,9,内容,ARB + 利 尿 剂 是 优 化 降 压 组 合,高 血 压 治 疗 的 现 状,起 始 联 合 治 疗 的 优 势,起 始 固 定 复 方 制 剂，更 多 获 益,2010版中国高血压防治指南,10,Patricia M Kearney, et al. Lancet. 2005;365:217-23.,2000-2025年，全球高血压患者平均增幅高达60%,高血压患者数(百万),成熟的市场 印度 拉美及加 中东地 中国 其他亚洲 撒哈拉以南 经济国家 勒比地区 及岛国 非洲国家,2000年,2025年,2.4,3.1,1.2,2.1,1.1,2.0,0.7,1.5,1.8,2.99,0.7,1.3,0.8,1.5,0,1,2,3,4,2010版中国高血压防治指南,Patricia M Kearney, et al. Lancet. 2005;365:217-23.,10,2010版中国高血压防治指南,Patricia M Kearney, et al. Lancet. 2005;365:217-23.,11,我国高血压控制率仅为8%，远远落后于发达国家,Sailesh Mohan, Norm R.C. Campbell. Hypertension 2009;53;450-451.,血压控制率（%）,11,Sailesh Mohan, Norm R.C. Campbell. Hypertension 2009;53;450-451.,11,戚文航,潘长玉,林善琰 中华心血管病杂志 2007 35(3):457-460,12,ASCC研究: 74.4%的我国高血压患者为心血管高危/极高危人群,患者比例%,26655例原发高血压患者登记调查,74.4%,戚文航,潘长玉,林善琰 中华心血管病杂志 2007 35(3):457-460,ASCC研究: 74.4%的我国高血压患者为心血管高危/极高危人群,12,戚文航,潘长玉,林善琰 中华心血管病杂志 2007 35(3):457-460,ASCC研究: 74.4%的我国高血压患者为心血管高危/极高危人群,13,胡大一等，中国门诊高血压患者治疗现状登记研究。中华心血管病杂志，2010年3月,伴发冠心病、糖尿病、肾脏疾病患者血压达标率更低,达标血压：糖尿病或肾病患者血压130/80mmHg，其他患者140/90mmHg,胡大一等，中国门诊高血压患者治疗现状登记研究。中华心血管病杂志，2010年3月,伴发冠心病、糖尿病、肾脏疾病患者血压达标率更低,13,胡大一等，中国门诊高血压患者治疗现状登记研究。中华心血管病杂志，2010年3月,伴发冠心病、糖尿病、肾脏疾病患者血压达标率更低,胡大一等，中国门诊高血压患者治疗现状登记研究。中华心血管病杂志，2010年3月,伴发冠心病、糖尿病、肾脏疾病患者血压达标率更低,胡大一等，中国门诊高血压患者治疗现状登记研究。中华心血管病杂志，2010年3月,13,伴发冠心病、糖尿病、肾脏疾病患者血压达标率更低,胡大一等，中国门诊高血压患者治疗现状登记研究。中华心血管病杂志，2010年3月,14,中国人群心血管疾病年龄标化死亡率近20年变化(1990 to 2008),2009中国卫生统计年鉴,(1/100 000),27%,130%,126%,73%,15,内容,ARB + 利 尿 剂 是 优 化 降 压 组 合,高 血 压 治 疗 的 现 状,起 始 联 合 治 疗 的 优 势,起 始 固 定 复 方 制 剂，更 多 获 益,16,依从性差、单药疗效不佳、未及时联合治疗等是血压难以达标的重要原因,Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,注：一项对17个国家的1259位全科医生进行的全球性调查研究,医生比例 %,24,26,34,41,72,0,20,40,60,80,依从性差,未及时联合治疗,单药疗效不佳,无法耐受加量副作用,剂量 调整繁琐,血压不达标原因调查,依从性差、单药疗效不佳、未及时联合治疗等是血压难以达标的重要原因,Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,16,依从性差、单药疗效不佳、未及时联合治疗等是血压难以达标的重要原因,Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,依从性差、单药疗效不佳、未及时联合治疗等是血压难以达标的重要原因,Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,16,依从性差、单药疗效不佳、未及时联合治疗等是血压难以达标的重要原因,Peter Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,起始联合治疗能否提高达标率？,18,TALENT: 多中心、随机、双盲、平行组试验,Reproduced with permission from: Mancia G. The TALENT Study. European Cardiology 2008:4;1,405 例有高危因素的高血压患者,双盲治疗,双盲治疗,硝苯地平控释片20mg+ 替米沙坦80mg,硝苯地平控释片20mg,替米沙坦80mg,硝苯地平控释片 20mg+ 替米沙坦80mg,如果需要，可提高硝苯地平控释片剂量，再联合治疗8周,0 weeks,8 weeks,16 weeks,24 weeks,A,B,C,19,在心血管风险升高的高血压患者，联合可有效降压,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 1820 June 2010, Oslo, Norway,BP (mmHg),治疗,A组 : 硝苯地平控释片20mg + 替米沙坦80mg B组: 起始硝苯地平控释片 20mg 然后在8周时增加替米沙坦80mgC组: 起始替米沙坦80mg 然后在8周时增加硝苯地平控释片 20mg,19,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 1820 June 2010, Oslo, Norway,在心血管风险升高的高血压患者，联合可有效降压,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 1820 June 2010, Oslo, Norway,19,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 1820 June 2010, Oslo, Norway,19,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 1820 June 2010, Oslo, Norway,在心血管风险升高的高血压患者，联合可有效降压,19,Mancia G, et al. Abstract presented at the 20th European Meeting on Hypertension, 1820 June 2010, Oslo, Norway,20,Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,ACCELERATE 研究,21,Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,Once the monotherapy patients progressed to combination theraphy, their blood pressure fell towards, but never numerically caught up with that of the initial combination group. 1.4mmHg, p=0.059,ACCELERATE 研究,Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,21,ACCELERATE 研究,Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,ACCELERATE 研究,Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,21,ACCELERATE 研究,Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,22,启示,初始联合治疗比起始单药治疗更早控制血压 ; 但对长期控制血压并无优势,早期血压控制能否改善预后？,24,VALUE: Systolic blood pressure in study,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,mmHg,0,1.0,2.0,3.0,4.0,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,Months,(or final visit),5.0,Difference in SBP Between Valsartan and Amlodipine,1.0,Valsartan (N = 7649),Amlodipine (N = 7596),135,140,145,150,155,mmHg,Months,(or final visit),Sitting SBP by Time and Treatment Group,Baseline,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,4.0 mmHg,VALUE: Systolic blood pressure in study,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,24,VALUE: Systolic blood pressure in study,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,25,早期降压有效的患者获益更多,Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749.,致死/非致死性心脏事件,致死/非致死性脑卒中,全因死亡,心肌梗死,心衰住院,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,早期降压有效患者*(n = 9336),非早期降压有效患者(n = 5663),95% CI,*一月内SBP 降低10 mmHg；一月时SBP 基线血压。*P 0.05; P 0.01.,*,*,0.88 (0.790.97),0.83 (0.710.98),0.90 (0.810.99),0.89 (0.761.04),0.87 (0.751.01),风险比,VALUE试验,早期降压有效的患者获益更多,Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749.,25,早期降压有效的患者获益更多,Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749.,26,早期血压差异，更多CV获益ASCOT研究,Bjrn Dahlf, et al. Lancet 2005;366:895-906.,研究早期(1年)，两组血压即出现显著差异,A方案B方案,n=9639,收缩压 mmHg,120,140,160,180,年,基线,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,137.7,136.1,随访结束,163.9,164.1,n=9618,平均差异=2.7，p0.0001,B方案患者CV风险显著低于A方案患者,A：阿替洛尔氢氯噻嗪；B：氨氯地平培哚普利,p0.0001,脑卒中,心血管事件,心血管事件死亡,p=0.001,发生率 %,p=0.0003,年,3M,5.9mmHg,早期血压差异，更多CV获益ASCOT研究,Bjrn Dahlf, et al. Lancet 2005;366:895-906.,26,早期血压差异，更多CV获益ASCOT研究,Bjrn Dahlf, et al. Lancet 2005;366:895-906.,27,SCOPE研究：提早3个月降压治疗，非致死性脑卒中发生风险降低达27.8%,Hans Lithell, et al. J Hypertens 2003;21:875-86.,p=0.04,一开始即降压治疗组 n=2477,3个月后开始降压治疗组 n=2460,100%,72.2%,非致死性脑卒中(平均随访3.7年),风险降低27.8%,SCOPE研究：提早3个月降压治疗，非致死性脑卒中发生风险降低达27.8%,Hans Lithell, et al. J Hypertens 2003;21:875-86.,27,Hans Lithell, et al. J Hypertens 2003;21:875-86.,27,SCOPE研究：提早3个月降压治疗，非致死性脑卒中发生风险降低达27.8%,Hans Lithell, et al. J Hypertens 2003;21:875-86.,27,SCOPE研究：提早3个月降压治疗，非致死性脑卒中发生风险降低达27.8%,Hans Lithell, et al. J Hypertens 2003;21:875-86.,Early BP Differences Associated with Outcomes,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2000; 283: 1967-75. Staessen et al. Lancet. 1997;350(9080):757-64. Lithell et al. J Hypertens. 2003;21:875-886. Dahlf et al. Lancet. 2005;366:895906.,28,ALLHAT1: 15% stroke (p=0.02)chlorthalidone vs lisinoprilSyst-Eur2: 28% stroke (p=0.01)early vs late treatment with CCBSCOPE3: 28% stroke (p=0.04)candesartan vs controlASCOT4: 23% stroke (p=0.0003)amlodipine-based regimen,29,启示,对于高危人群，尽早启动降压治疗，控制血压越早越好；起始联合治疗能帮助大 部分患者降低血压至目标值。即使是高危难治性高血压患者，哪怕是血压小的差别（2 mmHg以上）都显示出对预后的不同影响；强调起始合理的联合用药。,30,起始联合治疗，众多权威指南的一致推荐,31,内容,ARB + 利 尿 剂 是 优 化 降 压 组 合,高 血 压 治 疗 的 现 状,起 始 联 合 治 疗 的 优 势,起 始 固 定 复 方 制 剂，更 多 获 益,31,内容,32,ARB+利尿剂是众多指南推荐的优化降压组合,Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2009;27:2121-58.Gradman AH, et al. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens, 2010;4(1):42-50.Ogihara T, et al. Hypertens Res 2009; 32(1): 3-107.张维忠. 中华高血压杂志. 2007;15(z1):23-5.,2010ASH联合治疗专家共识,ACEI+利尿剂ARB+利尿剂ACEI+CCBARB+CCB,+,+,+,+,ACEI,利尿剂,ARB,CCB,ACEI,CCB,2009日本高血压学会指南ARB+利尿剂是首选的联合降压方案之一,2007单片复方制剂ARB/HCTZ临床应用中国专家共识,在新诊断的高血压患者，无并发症的轻、中度高血压患者, 包括老年收缩期高血压、合并糖尿病或代谢综合征，推荐ARB/HCTZ固定剂量联合进行初始降压治疗,2009ESH高血压指南再评价： 有直接循证证据的组合,Preferred combination,33,ARB/DIURETIC联合治疗,在多种降压药物联合治疗方案中,ARB/DIURETIC是一种双赢的联合方案。DIURETIC明显提高ACEI的降压幅度和速度；ARB显著减少和减轻DIURETIC的不良反应。,34,Conlin PR, et al. Am J Hypertens. 2000;13:418,34,34,34,ARBs降压疗效的荟萃分析43项研究，11281例,DBP(mmHg) 降压有效率(%),单药低剂量 8.2-8.9 50,单药高剂量 9.5-10.4 55,低剂量+HCTZ 9.9-13.6 70,35,Large Hypertension Trials Comparing Two or More Agents , One Including a Thiazide Diuretic,J Am Hypertension 28 January 2010,37,Dose、SBP and Potassium ?,SBP -10 mmHg,K -0.2 mmol/L,38,incidence rate of diabetes by change in serum potassium,R = -0.54 (P0.01),Zillich, A. J. et al. Hypertension 2006;48:219-224,Copyright 2006 American Heart Association,39,Hazard Ratio of Cardiovascular Events, Coronary Heart Disease, Stroke, and All-Cause Mortality According to Hypokalemic Status at Year 1,Hypertension. 2000;35:1025,优化组合,ARBLosartan,利尿剂HCTZ,41,内容,ARB + 利 尿 剂 是 优 化 降 压 组 合,高 血 压 治 疗 的 现 状,起 始 联 合 治 疗 的 优 势,起 始 固 定 复 方 制 剂，更 多 获 益,42,Hypertension 2006;47:345-351,43,Effects of TI score on blood pressure control rates are depicted,44,Okonofua, E. C. et al. Hypertension 2006;47:345-351,Copyright 2006 American Heart Association,Compliance, Safety, and Effectiveness of Fixed-Dose Combinations of Antihypertensive Agents: A Meta-Analysis,Hypertension 55(2) 2010:399-407,45,Compliance, Safety, and Effectiveness of Fixed-Dose Combinations of Antihypertensive Agents: A Meta-Analysis,Hypertension 55(2) 2010:399-407,46,各国高血压指南推荐FDC作为起始降压治疗,47,氯沙坦/氢氯噻嗪 vs. ARB+CCB,48,Shimosawa T, et al. Hypertens Res 2007; 30 (9): 831837,两组降压幅度相当,氯沙坦/氢氯噻嗪 vs. ARB+CCB,49,Shimosawa T, et al. Hypertens Res 2007; 30 (9): 831837,血压达标率,20,30,40,50,60,70,80,10,40%,38%,33%,63%,0,氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg,坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg,65岁以上,整体,SBP,氯沙坦/氢氯噻嗪使中至重度ISH患者血压显著下降,50,Cushman WC, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2002;4(2):101107.,a分级定义为基线ISH的严重程度； ISH 定义为平均收缩压140 到 200 mmHg 而舒张压为 70到 89 mmHg.B按需要50 mg氯沙坦 增至 50 mg氯沙坦 /氢氯噻嗪12.5 mg 或到氯沙坦 /氢氯噻嗪100/25 mg.,一级(140159 mmHg)a,12周后收缩压自基线改变(mmHg),氯沙坦/氢氯噻嗪b安慰剂,n=32P=NS,n=31,n=98与安慰剂相比，P0.001,n=95,n=27与安慰剂相比，P0.001,n=25,二级(160179 mmHg)a,三级(180200 mmHg)a,35,30,25,20,15,10,5,0,10.6,4.6,8.3,19.2,8.2,28.4,主要终点 = 12周后收缩压自基线的改变 : 应用氯沙坦 /氢氯噻嗪者血压下降19.2 mmHg ，而安慰剂血压下降7.6 mmHg (P180 mmHg 和/或 坐位舒张压 115 mmHg (8周后坐位舒张压 110 mmHg )的患者终止本研究.,肥胖患者使用氯沙坦/氢氯噻嗪后血压显著下降,5