降压治疗与卒中二级预防-0621

降压治疗与卒中二级预防,中国卒中发病率持续走高,Zhao D, et al. Stroke. 2008, 39(6):1668-1674.,发病率,(1/100 000),SINO-MONICA研究：中国21年卒中流行病学特点,卒中患者长期处于复发风险中,Mohan KM, et al. Stroke. 2011, 42(5):1489-1494.,30天累积复发率为3.1%,1年累积复发率为11.1%,5年累积复发率为26.4%,10年累积复发率为39.2%,WHO-MONICA: 1984-2002年北京25-79岁居民卒中复发率,中国复发性卒中居世界各国之首,中华流行病学杂志,. 2003; 24: 236-239,在卒中一级预防中，降压治疗是最重要的措施,ODonnell MJ, et al. Lancet. 2010, 376(9735):112-23.,INTERSTROKE研究,10个可控危险因素解释了90%卒中风险,Int Arch Med. 2009; 2: 30-38,荟萃分析显示：积极降压显著降低卒中复发,在卒中二级预防中，积极降压也非常重要,国内外指南均强调降压治疗在卒中二级预防中的重要性,ESO-Guidelines for Management of Ischaemic Stroke 2008中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中国医学前沿杂志(电子版). 2011, 3(3):84-93. Furie KL, et al. Stroke. 2011, 42(1):227-76.,2010 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南,2011 AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南,2008 ESO 缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)指南,ESO：European Stroke Organisation,，欧洲卒中组织,国内外卒中指南对降压目标值的推荐,2011 AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南,2010 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南,2008 ESO 缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)指南,ESO-Guidelines for Management of Ischaemic Stroke 2008中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中国医学前沿杂志(电子版). 2011, 3(3):84-93. Furie KL, et al. Stroke. 2011, 42(1):227-76.,2013年最新发布的ESH/ESC高血压指南推荐：伴卒中史高血压患者的收缩压应降至140mmHg以下,2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension,伴卒中/TIA病史的高血压患者，推荐SBP目标值应140mmHg,众多研究探索了各类降压药物对卒中二级预防的作用,1995：卒中后降压治疗研究(PATS),Chin Med J (Engl). 1995 Sep;108(9):710-7.PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001 Sep 29;358(9287):1033-41.Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,2001：培哚普利预防卒中复发研究(PROGRESS),2008：卒中二级预防有效性研究(PRoFESS),1995年进行的PATS研究：利尿剂较安慰剂更多降低血压,国际第一项大规模卒中二级预防降压治疗研究随机、双盲、安慰剂对照研究，入选5665例有TIA史或未遗留严重残疾脑卒中后患者，接受利尿剂吲哒帕胺2.5 mg/d或安慰剂治疗3年,Chin Med J (Engl). 1995 Sep;108(9):710-7.,利尿剂组与安慰剂组基线血压均为154/93mmHg,患者随机分组前停用所有降压药物，进入为期2周的安慰剂导入期,利尿剂组血压降幅为11.4/7.3 mmHg较安慰剂更多降低血压达6.2/2.9mmHg,1995年进行的PATS研究显示，利尿剂可降低卒中风险,安慰剂,利尿剂,0,2,4,6,8,10,首发致死性或非致死性卒中发生率(%),危险降低,29%,P=0.0009,12.3,9.4,12,14,Chin Med J (Engl). 1995 Sep;108(9):710-7.,2001年发表的PROGRESS研究显示，ACEI/利尿剂活性治疗，可降低卒中复发风险,风险降低,28%,PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001 Sep 29;358(9287):1033-41.,活性治疗组(包括培哚普利单药治疗和培哚普利/吲达帕胺联合治疗),2008年，迄今为止最大规模的卒中二级预防研究PRoFESS探索了ARB在卒中二级预防中的作用,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.Sacco RL, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1238-51.,第一项在卒中二级预防中比较ARB替米沙坦与安慰剂的研究,研究目的,研究方法,研究终点,评估在常规降压治疗和抗血小板治疗的基础上加用ARB替米沙坦是否能进一步降低卒中再发的风险,一项为期2.5年的2X2析因、随机、双盲、安慰剂对照试验在2003-2006年，35个国家695家中心参与该研究，从中共纳入20332名缺血性卒中患者患者被随机分组接受了Aggrenox (阿司匹林25 mg+缓释潘生丁200mg)每天两次或氯吡格雷75 mg每天一次，并同时随机选择性给予80mg美卡素 (替米沙坦)或安慰剂,主要终点为卒中复发，次要终点为主要心血管事件(卒中、心肌梗死、心血管死亡)和新发糖尿病,PRoFESS研究旨在评估在常规降压治疗和抗血小板治疗的基础上加用ARB替米沙坦能否进一步降低卒中复发风险,Sacco RL, et al. N Engl J Med.2008;359(12):1238-51.,替米沙坦,（双嘧达莫 +阿司匹林ASA）,氯吡格雷,替米沙坦 安慰剂,（双嘧达莫 +ASA）+氯吡格雷 安慰剂+替米沙坦（5,000名患者）,氯吡格雷+（双嘧达莫 +ASA）安慰剂+替米沙坦（5,000名患者）,（双嘧达莫 +ASA）+氯吡格雷 安慰剂+替米沙坦 安慰剂（5,000名患者）,10,000名患者,氯吡格雷+（双嘧达莫 +ASA）安慰剂+替米沙坦 安慰剂（5,000名患者）,10,000,10,000,10,000名患者,20,000,试验设计,Hans-Christoph Diener, et al. Cerebrovasc Dis 2007;23:368380.,PRoFESS研究采用2X2析因设计,PRoFESS研究入选标准,55岁以上的男性或女性患者90天内发生过卒中；50-54岁的患者和/或发生卒中后90-120天，且至少具有其中两个危险因素：糖尿病高血压（收缩压140或舒张压 90）卒中期间吸烟肥胖（BMI 30 ）既往有血管疾病（卒中，心肌梗死或卒中前有外周动脉疾病）终末器官损害（视网膜病，左心室肥大或微白蛋白尿）高血脂,卒中定义：局灶性脑血管缺血超过24小时；头颅影像资料显示出现新的梗死灶；头颅影像资料排除出血性卒中，如果临床症状足以诊断卒中，则不需要脑梗死的影像学证据,Hans-Christoph Diener, et al. Cerebrovasc Dis 2007;23:368380.,N=880 (8.7%),N=934 (9.2%),HR = 0.95 ; 95% CI 0.86-1.04, P=0.23,PRoFESS研究显示：与安慰剂+常规降压治疗组相比，替米沙坦组卒中复发风险有降低趋势,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,N=1367 (13.5%),N=1463 (14.4%),HR = 0.94 ; 95% CI 0.87-1.01, P=0.11,PRoFESS研究显示：与安慰剂+常规降压治疗组相比，替米沙坦组主要心血管事件发生风险有降低趋势,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,N=125 (1.7%),N=151 (2.1%),HR = 0.82 ; 95% CI 0.65-1.04, P=0.10,PRoFESS研究显示：与安慰剂+常规降压治疗组相比，替米沙坦组新发糖尿病发生风险有降低趋势,同为RASI，为何PROGRESS研究与PRoFESS研究在卒中二级预防中的获益存在差异？,PRoFESS研究基线：替米沙坦组与安慰剂组均已接受常规降压治疗，基线血压仅为144/84mmHg,无研究导入期，替米沙坦组与安慰剂组基线均已接受常规降压治疗，且ACEI约占37%,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,替米沙坦组与安慰剂组基线血压均为144/84mmHg,PROGRESS研究： PROGRESS基线血压稍高，且58%活性治疗组患者接受ACEI/利尿剂联合治疗,PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001 Sep 29;358(9287):1033-41.,纳入来自亚洲、大洋洲和欧洲172个研究中心的6105例伴有脑卒中或TIA病史的高血压患者随机接受ACEI(培哚普利4mg/d)部分加吲哒帕胺2.5mg或安慰剂治疗，随访4年,ACEI/利尿剂组与安慰剂组基线血压均为147/86mmHg,PRoFESS研究 相比 PROGRESS研究：基线血压较低，且治疗组及安慰剂组均持续接受常规降压治疗,2、无导入期，替米沙坦组与安慰剂组基线均已接受常规降压治疗，且ACEI约占37%,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,1、替米沙坦组与安慰剂组基线血压均为144/84mmHg,1、ACEI/利尿剂组与安慰剂组基线血压均为147/86mmHg,PRoFESS研究,PROGRESS研究,2、为期4周的ACEI导入期,3、研究期间安慰剂组未合并使用降压药物治疗,3、研究期间安慰剂组继续接受常规降压治疗,4、研究仅分为替米沙坦+常规降压治疗组与安慰剂+常规降压治疗组,4、ACEI/利尿剂联合治疗组占活性治疗组的58%(1770 /3051),Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,替米沙坦组与安慰剂组的血压降幅差异,PRoFESS研究显示：在安慰剂组仍接受常规降压治疗的基础上，替米沙坦组仅更多降低血压3.8/2.0mmHg,PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001 Sep 29;358(9287):1033-41.,血压降幅(mmHg),SBP,ACEI单药治疗组(n=1281),ACEI/利尿剂联合治疗组(n=1770),DBP,血压降幅(mmHg),SBP,DBP,PROGRESS研究显示，ACEI/利尿剂联合治疗血压降幅达12.3/5.0mmHg，而单药治疗组仅4.9/2.8mmHg,PRoFESS研究 VS PROGRESS研究：ACEI/利尿剂联合治疗组血压降幅高, 是PROGRESS研究卒中二级预防获益的基础ACEI单药治疗组并未获益,PROGRESS Collaborative Group. Lancet. 2001 Sep 29;358(9287):1033-41.,血压降幅,-12.3/-5.0mmHg,-4.9/-2.8mmHg,PROGRESS研究中，ACEI单药治疗血压降幅约5/3mmHg，而卒中复发风险仅降低5%，与安慰剂相比无统计学意义,2011 AHA/ASA卒中和TIA二级预防指南指出， PRoFESS研究中替米沙坦降压治疗在卒中二级预防中的作用可能被低估,Furie KL, et al. Stroke. 2011, 42(1):227-76.,此外，PRoFESS探索性分析显示：6个月后，替米沙坦组卒中复发风险显著降低,0-6个月替米沙坦组卒中复发率与安慰剂组相当,6个月后替米沙坦组卒中复发率显著低于安慰剂组,HR = 1.07 ; 95% CI 0.92-1.25,HR = 0.88 ; 95% CI 0.78-0.99,两个时间段存在组间差异，P=0.04,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,PRoFESS探索性分析还显示：6个月后，替米沙坦组主要心血管事件发生风险显著降低,0-6个月替米沙坦组主要心血管事件发生率与安慰剂组相当,6个月后替米沙坦组主要心血管事件发生率显著低于安慰剂组,HR = 1.10 ; 95% CI 0.97-1.26,HR = 0.87 ; 95% CI 0.80-0.95,两个时间段存在组间差异，P=0.004,Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,我国2010高血压防治指南指出， PRoFESS入选急性脑卒中发作后平均15天的患者，可能影响疗效,Furie KL, et al. Stroke. 2011, 42(1):227-76. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1225-37.,卒中后急性期应何时开始积极降压治疗？,2003：急性卒中存活者中进行的坎地沙坦治疗评估(ACCESS),已有两项设计类似的研究探索了卒中急性期积极降压治疗对获益的影响,2011：斯堪的纳维亚坎地沙坦急性卒中试验(SCAST),Schrader J, et al. Stroke. 2003 Jul;34(7):1699-703.Sandset EC, et al. Lancet. 2011 Feb 26;377(9767):741-50.,2003年发表的多中心小样本ACCESS研究在缺血性卒中发作平均30小时内给予ARB治疗7天,Schrader J, et al. Stroke. 2003 Jul;34(7):1699-703.,一项多中心的随机、双盲、安慰剂对照期研究，入选 342例德国缺血性卒中患者(入院后6-24小时血压200/110mmHg或入院后24-36小时血压180/105mmHg)入院后7天予以坎地沙坦416 mg或安慰剂治疗，7天后均予以坎地沙坦治疗以使血压达标,ARB组与安慰剂组基线血压分别为188/99、190/99mmHg,在缺血性卒中发作平均30小时内给予ARB组或安慰剂治疗,2003年发表的多中心小样本ACCESS研究显示，缺血性脑卒中患者早期采用ARB控制血压可显著获益,ARB组与安慰剂组血压无显著差异,与安慰剂组相比，ARB组血管事件发生率显著降低,Schrader J, et al. Stroke. 2003 Jul;34(7):1699-703.,评论：此研究结果还需更大样本量的研究证实,2011年发表的多中心大规模SCAST研究在缺血性卒中发作平均30小时内给予坎地沙坦治疗7天,Schrader J, et al. Stroke. 2003 Jul;34(7):1699-703.,一项多中心的随机、双盲、安慰剂对照研究，入选来自9个北欧国家146家医疗中心的2,029例缺血性卒中患者(卒中发作30小时内、收缩压140mmHg)入院后7天予以坎地沙坦416 mg或安慰剂治疗，7天后均予以坎地沙坦治疗以使血压达标,坎地沙坦组与安慰剂组基线血压约为171/90、172/91mmHg,2011年发表的多中心大规模SCAST研究显示，卒中急性期患者，过早积极降压治疗并未带来获益，甚至产生不利影响,在7天治疗期间，与安慰剂组相比，坎地沙坦治疗组患者血压显著较低,在6个月随访期内，两组间主要复合血管终点事件发生率无显著差异,Schrader J, et al. Stroke. 2003 Jul;34(7):1699-703.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension,脑功能结局分析显示，坎地沙坦治疗组患者脑功能更差,PRoFESS研究对卒中二级预防管理的启示,在卒中二级预防中，积极降压治疗非常重要,卒中后急性期何时开始积极降压治疗还需进一步探索，但和缓平稳的降压方式可能获益更大,替米沙坦在卒中预防中的作用在全球最大的ARB临床研究ONTARGET中进一步得到证实,长期单独应用替米沙坦以及联合应用替米沙坦与雷米普利多中心终点试验,全球最大的ARB临床研究,ONTARGET研究背景ACEI治疗高危患者的主要临床研究,HOPE研究证实：雷米普利显著降低卒中风险达32%,Yusuf S,et al.N Engl J Med. 2000;342:145153.,雷米普利, n=4645; 安慰剂, n=4652,MI, 卒中, 心血管死亡,心血管死亡,MI,卒中,22%P0.001,26%P0.001,20%P0.001,32%P0.001,%,% 雷米普利治疗相比安慰剂危险性降低,-,具有划时代意义的ONTARGET研究入组最广泛的心血管高危患者，包括卒中/TIA史患者,研究入组了符合以下标准的卒中/TIA患者近6千名：卒中病史TIA（短暂性脑缺血发作）大于7天小于1年,The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52-61.,0.00,0.05,0.10,0.15,0.20,ONTARGET研究显示，替米沙坦减少高危患者心血管死亡、心肌梗死、卒中和因心力衰竭住院的疗效与雷米普利相当,N Engl J Med 2008;358:1547-59.,8542,8177,7778,7420,7051,8576,8214,7832,7473,7095,替米沙坦,雷米普利,1687,1703,二者联合,8502,8133,7738,7375,7022,1718,替米沙坦,雷米普利,替米沙坦+雷米普利,患者例数,随访时间（年）,累积危害发生比例,0,1,2,3,4,5,ONTARGET中国亚组分析显示，替米沙坦减少高危患者卒中风险与雷米普利相当,Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763-1768, Published online August 31, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61242-8,ONTARGET 平行研究-TRANSCEND 研究显示，替米沙坦降低心血管死亡、心梗、卒中发生率达13%,PRoFESS &TRANSCEND 研究均为替米沙坦与安慰剂对照研究，给药方案和研究终点相似,治疗人群,PRoFESS研究,TRANSCEND研究,有缺血性卒中病史患者,ACEI不耐受的高危患者,研究分组,替米沙坦80 mg/d+目前最佳标准治疗VS安慰剂+目前最佳标准治疗,替米沙坦80 mg/d+常规降压治疗VS安慰剂+常规降压治疗,主要终点：卒中复发次要终点：主要心血管事件(卒中、心梗、心血管死亡)、新发糖尿病,主要终点: 心血管死亡，心梗，卒中，因心衰住院次要终点：卒中、心梗、心血管死亡,Diener HC.J Hy