肾实质性高血压的临床用药及注意事项-2012..8.

,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,肾实质性高血压的临床药物治疗和注意事项,北京大学第一医院肾内科章友康2012.8.,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,肾实质性高血压的概念,概念：由各种肾实质性疾病，如急、慢性GN，糖尿病肾病，多囊肾等多种肾脏疾病引起的高血压统称为肾实质性高血压。一般规律：虽然不同肾实质疾病高血压的发生率不同，但仍有相同的规律，即肾功能损害越重，高血压发生率越高，当疾病进入ESRD时，8090患者有高血压。发展快、预后差，应充分重视：在继发性高血压中第一位，与同等水平原发性高血压相比, 而且其危害性也大： 眼底病变更重，更易进展为恶性高血压; 心、脑血管合并症更多; 加速肾实质性疾病进展：慢性肾小球疾病时入球小A呈舒张状态(自我调节功能损伤)，系统高血压可以直接引起肾小球的“三高”，加速肾小球硬化；长期高血压又能导致肾脏小A硬化，小A内膜增厚管腔变窄，肾小球缺血，最终发展为肾小球缺血性硬化。故而，肾实质性高血压患者病情常较重、预后差。,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,肾实质性高血压与肾功能的关系,必需强调的是：多种肾脏疾病可导致肾实质性高血压，肾实质性高血压可进一步加重肾脏损伤。两者可为互为因果，形成恶性循环。 肾实质性高血压必须积极治疗！,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响,0-2-4-6-8-10-12-14,9598101104107110113116 119,r,=0.69; P0.05,130/85,140/90,GFR(mL/min/year),平均动脉压MAP(mm Hg),未治疗的高血压,Mogensen CE. J Intern Med. 2003 Jul; 254(1):45-66.,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,高血压加速肾功能进展,KI, 2000: 57: S44,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,高血压显著增加慢性肾脏病患者心血管事件发生,心血管事件发生率（%）,2008 European Society of Hypertension annual. Berlin.,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,肾实质性高血压的临床药物治疗和注意事项,肾实质性高血压的概念肾实质性高血压与肾功能关系肾实质性高血压的发生机理肾实质性高血压的治疗原则肾实质性高血压的治疗、药物分类和注意事项,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,肾实质性高血压的发生机理,水钠潴留：大量肾单位的丢失，导致水钠潴留和细胞外容量增加。血管活性物质失衡RAAS激活、交感神经活性、前列腺素/缓激肽活性、内源性洋地黄样因子（Na/K-ATPase抑制物）、促红素应用、甲旁亢/细胞内钙增多。,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,肾实质性高血压的临床药物治疗和注意事项,肾实质性高血压的概念肾实质性高血压与肾功能的关系肾实质性高血压的发生机理肾实质性高血压的治疗原则（目的、目标、开始时间）肾实质性高血压的治疗、药物分类和注意事项,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,肾实质性高血压的临床药物治疗原则1.治疗目的,阻止、延缓或改善靶器官受损程度肾脏病进展、肾功能恶化左心室肥厚动脉粥样硬化减少心血管并发症的发生率和死亡率,20021130,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,JNC 7美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告原发性高血压：BP 140/90mmHg慢性肾脏病或糖尿病： BP 130/80mmHg JAMA 2003；289（19)MDRDThe Modification of Diet in Renal Disease study慢性肾脏病蛋白尿 1.0g/d的， BP 1.0g/d的慢性肾脏病， BP 125/75mmH Ann Intern Med 1995;123:754ADA(美国糖尿病协会) 糖尿病 BP130/80mmHg Diabetes Care 2006;29:S1*但下述病人的血压控制标准可根据病情适当放宽，以免血压骤降引起脏器灌注不足。老年人、心脑血管血栓栓塞性疾病、终末期肾衰病人(包括透析病人),肾实质性高血压的临床药物治疗原则 2.降压目标,20021130,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,肾实质性高血压的临床药物治疗原则 3.开始治疗时间2007ESC/ESH指南：高血压的治疗需前移：在靶器官损害出现之前，应该开始药物治疗,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,评价亚临床器官损伤的指标,肾小球滤过率成为亚临床靶器官损害的指标微量白蛋白尿（30-300mg/24h，或白蛋白/肌酐比率男性22mg/g Cr，女性31 mg/g Cr ）已成为评估靶器官损害的基本项目之一,20021130,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,肾实质性高血压的药物治疗和注意事项,肾实质性高血压的概念肾实质性高血压与肾功能关系肾实质性高血压的发生机理肾实质性高血压的治疗原则肾实质性高血压的治疗、药物分类和注意事项,20021130,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,肾实质性高血压的治疗、药物分类和注意事项 一、一般治疗,低钠饮食（3g/d）控制或清除其它危险因素控制高脂血症、糖尿病、高尿酸血症、高凝状态根除不良习惯吸烟、酗酒适当运动、合理饮食、减少焦虑和应激,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,肾实质性高血压的治疗、药物分类和注意事项,二.药物治疗与分类利尿剂、 ACEI、ARB、钙离子拮抗剂、阻滞剂1受体阻滞剂,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,利尿剂,噻嗪类：氢氯噻嗪(双克)，氯噻酮等袢利尿剂：呋噻米(速尿)，布美他尼(丁尿胺)， 托拉塞米(伊迈格)， 依他尼酸(利尿酸)等保钾利尿剂：螺内酯(安体舒通)，氨苯蝶啶， 阿米洛利等 其它：磺胺类利尿剂(吲哒帕胺-寿比山)，磺胺 的衍生物(乙酰唑胺)等,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,主要作用和适应证,降压作用的主要机理：降压作用主要通过排 钠、 减少细胞外容量，降低外周血管阻力。适应证： 降压平稳、缓慢，作用持久；适用轻、中 度高血压。 能增强其他降压药物的疗效。 水钠潴留、体液容积扩张 充血性心力衰竭,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,主要副作用,长期使用非保钾利尿剂可引起低血钾糖耐量下降(多发生于较大剂量时)胰岛素敏感性下降(多发生于较大剂量时)血清胆固醇升高(多发生于较大剂量时)高尿酸血症(多发生于较大剂量时)乏力、尿量增多,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,评价和注意点,可单独使用或与其它降压药物合用作用缓和，2-3周达作用高峰，用于轻到中度高血压，尤其是老人、收缩期高血压或心力衰竭伴高血压等。痛风禁用，糖尿病、高脂血症慎用。GFR95%），透析后不用补充。关于ARB：与ACEI作用类似，但无抑制激肽酶的作用，无干咳副作用。ARB均为肝脏排泄，蛋白结合率高，不用根据肾功能调整剂量，透析后不用补充药物。,20021130,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,服用ACEI或ARB的注意事项,1. 服用ACEI或ARB期间应密切监测SCr及血钾变化。用药头两月，宜12周检测一次；若无变化，以后酌情延长监测时间2. 孕妇及(哺乳妇女?)禁用ACEI或ARB ，以免影响胎儿及婴儿的生长发育3. ACEI或ARB与细胞生成素（EPO）并用，有可能影响EPO疗效；非固醇类抗炎药与ACEI或ARB 并用，可能影响ACEI或ARB 降压疗效，并导致SCr异常升高,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,钙离子拮抗剂(CCB),分类,二氢吡啶类硝苯地平，硝苯地平控释片,非洛地平缓释剂，氨氯地平(长效)，尼群地平，尼卡地平，拉西地平、乐卡地平(薄膜衣片)等非二氢吡啶类维拉帕米(异博定)缓释片硫氮唑酮(地尔硫)缓释片,20021130,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,主要作用和适应证,二氢吡啶类的主要作用机制是阻滞细胞外钙离子经电压依赖性L型钙通道进入血管平滑肌细胞内，有较强的舒张血管作用。降压疗效和幅度均较强。非二氢吡啶类除有一定上述作用外，还能抑制心肌的自律性、传导性和心肌收缩力，适用于缺血性心脏病疗效个体差异较小，与其它降压药物联合应用能明显增强降压效果。除心力衰竭外较少有治疗禁忌证。对血脂、血糖代谢无明显影响，依从性和长期控制血压能力较好。对老年单纯性SBP疗效较好。,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,主要副作用,二氢吡啶类血管扩张后引起头痛、下肢水肿和面部充血，还可以引起反射性交感活性增强，心跳加快，增加心脏缺血危险，多见于短作用制剂。缓释、控释、长效制剂的上述副作用可减少。非二氢吡啶类则不宜用于心力衰竭、传导阻滞或窦房结功能低下病人,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,评价和注意点,二氢吡啶类作用迅速稳定，适用于各种、尤其中重度高血压, 老年人收缩期高血压。CCB均为肝脏清除，且蛋白结合率高，肾衰竭和透析病人不用调整剂量。短作用CCB对减少尿蛋白和延缓肾功能进展效果较差，甚至相反作用。长效二氢吡啶类和非二氢吡啶类有某种程度的减少尿蛋白和延缓肾功能进展的作用。,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,阻滞剂,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,常用制剂,心脏选择性的1受体阻滞剂* -阿替洛尔(氨酰心安):选择性的1阻滞剂美托洛尔(倍他乐克):选择性的1阻滞剂比索洛尔*(康可，博苏)：强度1：2为100:1卡维洛尔(达利全，金络):强度：1为10:1盐酸阿罗洛尔（阿尔马尔）：强度 :1为8：1拉贝洛尔（柳胺苄心安）：强度：1为4-16：1 *虽为选择性阻滞 1 受体，但选择毕竟相对的，大剂量的选择性阻滞剂仍可阻滞受体，故支气管哮喘(系指有支气管痉挛)是所有阻滞剂的禁忌症。*有人把比索洛尔归类 1 于阻滞剂临床上治疗高血压宜使用选择性1阻滞剂或者兼有受体阻滞剂作用的阻滞剂，使用能有效减慢心率的相对较高剂量。,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,主要作用,阻断1受体，心跳减慢、CO减少、抑制RAAS系统，使血压下降以及血流动力学自动调节机制适用于不同严重程度高血压，尤其是心跳快的中青年患者、或合并缺血性心脏病的高血压患者。,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,主要副作用,对心肌收缩力、房室传导和窦性心律有抑制。可引起血脂升高、末梢循环障碍、加重支气管痉挛、乏力。虽然糖尿病并非禁忌症，但它增加胰岛素抵抗，还可能掩盖和延长降糖治疗过程中低血糖症，使用时应加以注意。主要不良反应 心动过缓、乏力、四肢发冷，增加气道阻力。,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,评价和注意点,ESRD合并缺血性心脏病者首选拉贝洛尔为妊娠高血压可作为首选急性心力衰竭、支气管哮喘、外周血管病、病态窦房结综合征房室传导阻滞患者禁用。上述情况下受体阻滞剂更不宜与非二氢吡啶类合用水溶性制剂（氨酰心安）经肾排泄、可被透析，应根据肾功能调整剂量、透析后补充。脂溶性制剂（倍他乐克）虽经肝代谢，但其代谢产物经肾排泄，故仍应根据肾功能适当调整剂量。,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,受体阻断剂,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,制剂,非选择性(1/2)受体阻滞剂酚妥拉明(phetolamine，Regitine)妥拉唑啉（Tolazoline）选择性1受体阻滞剂哌唑嗪(prazosin)特拉唑嗪(terazosin),慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,主要作用和适应证,阻断突触后1受体，对抗去甲肾上腺素的动静脉收缩作用，扩张容量血管和阻力血管，减轻心脏前后负荷，达到降低血压的目的。适用于不同程度的原发性高血压和肾性高血压老年男性前列腺肥大患者,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,主要副作用,体位性低血压反射性心动过速,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,评价和注意点,对血脂代谢有利降低TG、T-CHOL提高HDL不影响糖代谢、不影响肾脏血流和GFR长期使用可产生耐药性特别注意首次使用引起体位性低血压主要肝脏代谢，不用根据肾功能调整剂量蛋白结合率高（90%），透析后无需补充。,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,降压药物的代谢,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,肾实质性高血压的治疗、药物分类和注意事项三.药物的选择与联合1.选择,下列病情应可优先考虑的高血压药物：合并心衰：ACEI或ARB、利尿剂和阻滞剂联合治疗(急性心力衰竭和外周血管病禁用 阻滞剂)老人收缩期高血压：长效CCB 、利尿剂合并糖尿病：ACEI或ARB，长效CCB，小剂量利尿剂合并心肌梗死：ACEI或ARB和阻滞剂合并脂代谢异常：1阻断剂,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,三.药物的选择与联合2.选择,下列病情应慎用或禁用的抗血压药物：合并脂代谢异常：不宜阻滞剂或利尿剂合并妊娠：不宜用ACEI或ARB,可首选拉贝洛尔。合并支气管哮喘、糖尿病：不宜用阻滞剂合并痛风：不宜用利尿剂合并心脏起博和传导异常：不宜用阻滞剂和非二氢吡啶类CCB,20021130,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,ESH-ESC Guidelines 2003,ESH-ESC Guidelines 2007,ACE抑制剂,受体阻滞剂,利尿剂,钙通道阻滞剂,受体阻滞剂,ARB,ACE抑制剂,受体阻滞剂,利尿剂,钙通道阻滞剂,受体阻滞剂,ARB,Journal of Hypertension 2003; 21:1011-1053.,European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,2007年ESC/ESH欧洲高血压防治指南：合理联用选择变少，组合更加优化,三.药物的选择与联合 3. 联合用药,20021130,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,三.药物的选择与联合 3. 肾实质性高血压治疗的药物选择与联合用药,CKD高血压仍应首选ACEI或ARB2007年的欧洲高血压指南指出：高血压合并心血管高危因素（包括合并慢性肾脏病时），降压一开始就应联合用药，所以CKD高血压患者往往需要ACEI/ARB与小剂量利尿剂和/或双氢吡啶CCB合用,两者有互补作用一般三种降压药合理的联合治疗方案应该包含利尿剂高质量降压，将系统高血压降至目标值：选择作用强、降压平稳（由平滑指数及谷峰比值来判断）及生物半衰期长的药物（如拜心同，硝苯地平控释片），保证高质量降压,20021130,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,几种常用降压药物T/P比率的比较,拜新同1氨氯地平2非洛地平缓释片3贝那普利3,0,20,40,60,80,100,120,30-45%,40%,56%,56%,109.3%,98.6%,40%,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(5):S23-7.European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1.American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11).,FDA对T/P比的最低要求,Parat et al, J Hypertension 1998, BP (mmHg), H / SD = 3.7, H =8.6,SD = 2.3,h 均值,服药后时间（小时）,平滑指数(smoothness index, SI) ：降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值（H）与其标准差（SD：每小时降压幅度与H差值的均值）的比值。,平滑指数（SI）是评价药物疗效平稳的另一项重要指标SI 越高,药物24 小时降压效果越平稳,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,几种常用降压药物SI（平滑指数）比较药物治疗后24h每小时血压下降的均数与其标准差比值(SI),拜新同1,缬沙坦2,氨氯地平3,非洛地平4,3.74,3.77,1.22,1.15,1.12,0.92,0.8,0.7,0,1,2,3,4,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2).Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13).Chinese Journal of Meddicinal Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40).Drugs Aging. 2002;19(7):541-51.,20021130,慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗,谢谢大家！,肾功不全患者用药原则,1.明确诊断，合理选药. 2.避免或减少使用肾毒性大的药物.3.注意药物相互作用，应特别避免与有肾毒性药物合用.4.肾功能不全而肝功正常者可选用双通道或经肝脏代谢和 排泄的药物.5.必要时进行血药浓度监测，设计个体化方案.6.定期检查肾功能(Scr，Ccr)，调整治疗方案.7.依据药物代谢途径、排泄途径，半衰期，药物与蛋白结 合率及其患者肾功能 的情况(正常，轻、中、重度受损) 来制定合理治疗方案。,其它类降压药及交感神经(中枢性)抑制剂,其它类降压药:除上述五类降压药物外，在降压药物历史中还有一些药物，包括交感神经抑制剂，如利血平、可乐定、甲基多巴；直接血管扩张剂，如肼屈嗪；a1受体阻滞剂，如哌唑嗪、特拉唑嗪等，曾多年用于临床并用一定的降压疗效，但因副作用较多，目前不主张单独应用，但在复方制剂或联合治疗时仍还在应用。 内科学(第七版)，2008.1.P260.,其它类降压药及交感神经(中枢性)抑制剂,可乐定(中枢性)：为中枢性a2受体激动剂，通过抑制血管运动中枢，降低交感神经活性，使外周血管阻力降低而降压。对外周血管a2受体也有激动作用，由此引起负反馈，使未梢释放去甲肾上腺减少起到降压作用。甲基多巴(中枢性)：作用与可乐定相似，进入中枢后，转变为甲基去甲肾上腺素，激动血管运动中枢的a受体，引起外周交感神经功能抑制而降压。降压的同时，心跳减慢，心输出量减少，小动脉舒张，外周血管阻力减少。开始剂量0.25，bid；每日不超过2克。利血平(肾上腺能神经阻断剂)：本品能妨碍肾上腺素能神经递质在神经末梢内的储存，使囊泡内交感递质耗竭，从而阻断交感神经的传导，使血管扩张，外周阻力下降，心率减慢，血压下降。,2002