吸入麻醉药研究进展

吸入麻醉药研究进展,陈苑,临床麻醉中的疑惑,全身麻醉会影响人的记忆吗？为什么许多全麻术后的病人感觉自己“变苯了”？吸入麻醉药的作用机制是什么？它的作用位点又在哪里？它对人体有没有毒性？它对手术室工作人员安全吗？,吸入麻醉药的研究进展,1.吸入麻醉药的作用机制,尽管吸入麻醉药已经使用了160多年，对于它的作用机制仍没有完全理解。 20世纪80年代，一些研究结果改变了吸入麻醉药作用机制的脂质理论（非特异作用部位理论）转变成蛋白理论（特异作用部位理论）。比较有代表性的是Nick Franks 和Willian Lieb 的研究。,1.吸入麻醉药的作用机制,Franks和Lieb的研究工作显示：临床麻醉浓度的吸入麻醉要对神经细胞膜结构的作用很弱，麻醉药的作用部位是神经细胞膜上蛋白质的亲氨基位点，而不是脂质双分子层。Franks提出了麻醉药与蛋白质的特异性结合位点结合，作用于多个配体门控和压控的离子通道，增强抑制性通道的作用，阻断兴奋性通道的作用，产生麻醉作用。他提出了“麻醉药敏感性超家族”受体，这些受体包括胆碱能烟碱样受体，氨基已酸受体，-氨基丁酸受体。,1.吸入麻醉药的作用机制,Franks还与Mervyn Maze教授合作，对特异性下丘脑核枣结节乳头核进行研究，发现该部位在自然睡眠中起重要作用，也可能是全麻药诱导意识丧失的关键部位，明确提出了吸入麻醉药通过作用于脑内特异解剖位点发挥其全身麻醉作用的观点。,1.吸入麻醉药的作用机制,但是，至今还没有能够证实吸入麻醉药像静脉麻醉药和麻醉性镇痛药那样作用于特定的蛋白受体。吸入麻醉药产生镇静催眠的作用部位还不清楚，产生对伤害性刺激制动作用的位点有了初步结果，研究显示吸入麻醉药引起制动作用的中枢部位在脊髓，而非更高级的神经中枢。,2吸入麻醉药和神经细胞凋亡,异氟烷曾被誉为20世纪80年代的最佳吸入麻醉药，至今在我国仍在广泛使用，对它的研究比较多。近年研究显示，异氟烷在临床常用浓度下，可诱导体外培养的人神经胶质瘤细胞凋亡，改变野生型淀粉样前蛋白（APP）的加工处理过程，并增加这些体外培养的细胞淀粉样蛋白的产生。神经细胞凋亡和淀粉样蛋白过度生成并在中枢神经系统蓄积是阿尔茨海默病的神经病理学基础。,2吸入麻醉药和神经细胞凋亡,一系列动物实验指示异氟烷能削弱新生小鼠的认知功能，促进大脑组织淀粉样蛋白沉着，对中枢神经系统产生持久影响。Stratmann等研究发现，幼年大鼠暴露于1.9%异氟烷4小时，58个月时检测到明显的认知功能障碍。,2吸入麻醉药和神经细胞凋亡,在确定淀粉样蛋白是否与术后认知功能障碍有关以及异氟烷等吸入麻醉药是否与术后认知功能障碍和阿尔茨海默病有关前，还需要完成大量的研究，特别是在人体的实验研究和临床观察。,3吸入麻醉药对发育中枢神经系统的影响,尽管研究显示异氟烷对动物发育中的中枢神经系统有毒性作用，但是异氟烷是否对人体发育中的大脑产生毒性作用及其可能的机制，还未被完全阐明。 哺乳动物中枢神经系统的生长和发育包括一系列复杂的过程，如神经元的发生，分化，迁移，突触以及轴突髓鞘的形成。发育中的中枢神经系统血脑屏障并没有发育完全，神经突触处于高速发生集中期和塑型期。另外，神经递质作为神经细胞的化学微环境，对中枢神经系统的发育有着重要的调控作用。,3吸入麻醉药对发育中枢神经系统的影响,发育中神经系统的神经递质的功能和成年人不同。例如： 1.谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，作用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，它的另一个作用是对中枢神经系统的发育有着重要的营养作用。 2.GABAA（-氨基丁酸）受体介导的神经活动在哺乳动物大脑发育中亦发挥重要作用。它在成人大脑是主要的抑制性神经递质，但是它在出生后的一段时间（确切的时间点在哪里？）却充当兴奋性神经递质，调节干细胞增殖和分化。,3吸入麻醉药对发育中枢神经系统的影响,麻醉药对于中枢神经系统的作用非常复杂，目前全麻的机制也没有完全被我们所掌握，现有的研究发现麻醉药诱发GABAA受体活化（咪达唑仑，丙泊酚，异氟醚，七氟醚）和NMDA受体阻滞（氯胺酮，氧化亚氮），从而抑制神经元活动，伴随有脑源性神经营养因子（一种支持神经元存活，生长和分化的非特异性蛋白质）的减少，从而诱发未成熟神经元的凋亡级联反应。但是麻醉药诱发的究竟是正常生理性凋亡还是病理性凋亡，或者麻醉药加速了凋亡进程，对于发育期中枢神经系统的正常发育产生何种影响有待于进一步研究。,3吸入麻醉药对发育中枢神经系统的影响,另一个例子也许可以激发我们的研究，怀孕最初3个月接触一定量乙醇（既为NMDA受体拮抗剂，又是GABAA受体激动剂），可导致胎儿整个颜面畸形，并且可导致人类发育期大脑损伤及其所致不同程度的神经行为改变（胎儿酒精综合征）。目前存在的争论是人类还没有足够的证据说明包括异氟醚在内的麻醉药可以产生类似酒精综合征的反应，其原因主要有麻醉药介导的病理影响很难检测，多次重复地暴露于麻醉药高血药浓度下，可能会导致大量神经细胞死亡进而出现认知功能障碍这点比较容易被证实，但新生儿和婴幼儿大多是一次而且时间短。,目前尚无临床数据显示新生儿和婴幼儿使用麻醉剂可造成发育中的中枢神经系统毒性，但是也没有有效的方法来排除其存在的可能。,目前需要解决的问题：许多动物实验研究已证实麻醉药可导致神经元退行性变，并呈剂量和暴露时间依赖关系，这些研究结果是否适用于人类？在啮齿类动物诱发神经元大量凋亡的麻醉药剂量（高于临床用药剂量）如何与临床麻醉计量进行比较？对于孕产妇和患儿哪些全麻药以及多大剂量是安全的？全麻药引起的中枢神经系统的改变是永久的还是随着神经系统的发育，通过代偿适应能够完全消失的？,每年全球有数百万的儿童接受全身麻醉下的手术以及有创检查，不给予包括吸入麻醉药在内的全麻药物，不仅难以完成手术和检查，而且创伤疼痛应激将会对机体，包括