系统性硬化病.doc

第八章 系统性硬化病系统性硬化病(systemic Sclerosis，SSc)，曾称硬皮病、进行性系统性硬化，是一种原因不明，临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，也可影响内脏(心、肺和消化道等器官)的全身性疾病。【流行病学】本病呈世界性分布。但各地发病率均不高。发病高峰年龄3050岁；儿童相对少见，局限性者则以儿童和中年发病较多。女性多见，男女比例1:35。患病率19/10万75/10万。【病因和发病机制】(1) 病因一般认为与遗传易感性和环境因素有关。1遗传与遗传的关系尚不肯定。有研究显示与HLA-类基因相关，如HLA-DRl、DR2、DR3、DR5、DR8和DR52等位基因和HLA-DQA2，尤其是HLA-DRl相关性明显。2环境因素 目前已经明确，一些化学物质如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、环氧树脂、L-色氨酸、博来霉素、喷他佐辛等可诱发硬皮样皮肤改变与内脏纤维化。该病在煤矿、金矿和与硅石尘埃相接触的人群中发病率较高，这些都提示SSc的病因中，环境因素占有很重要地位。3性别 本病育龄妇女发病率明显高于男性，故雌激素与本病发病可能有关。4免疫异常 SSc存在广泛的免疫异常。移植物抗宿主病可诱发硬皮样改变，提示与免疫异常有关。近年的研究发现，提示病毒抗原与自身抗原的交叉反应促使本病的发生，因此可能与感染有关。可见，本病可能是在遗传基础上反复慢性感染导致自身免疫性疾病，最后引起的结缔组织代谢及血管异常。(二)发病机制尚不清楚。目前认为是由于免疫系统功能失调，激活、分泌多种自身抗体、细胞因子等引起血管内皮细胞损伤和活化，进而刺激成纤维细胞合成胶原的功能异常，导致血管壁和组织的纤维化。【病理】受累组织广泛的血管病变、胶原增殖、纤维化，是本病的病理特点。血管病变主要见于小动脉、微细动脉和毛细血管。由于血管壁内皮细胞和成纤维细胞增生，以致血管腔狭窄，血流淤滞，至晚期指(趾)血管数量明显减少。如皮肤早期可见真皮层胶原纤维水肿与增生，有淋巴细胞、单核或(和)巨噬细胞、浆细胞和朗格汉斯细胞散在浸润。随着病情进展，水肿消退，胶原纤维明显增多，有许多突起伸入皮下组织使之与皮肤紧密粘连，表皮变薄，附件萎缩，小动脉玻璃样化。食管、肺可见类似变化。心脏可见心肌纤维变性和间质纤维化，血管周围尤为明显。纤维化累及传导系统可引起房室传导障碍和心律失常。可见冠状动脉小血管壁增厚和心包纤维素样渗出。伴关节炎者滑膜改变同早期类风湿关节炎滑膜病变，有厚层纤维素覆盖为其特点。【临床表现】(一)早期表现起病隐匿。雷诺现象(见本篇第九章)常为本病的首发症状，90以上先于皮肤病变几个月甚至20多年(大部分5年内)。(二)皮肤病变为本病标记性特点，呈对称性。一般先见于手指及面部，然后向躯干蔓延。典型皮肤病变一般经过三个时期：肿胀期：皮肤病变一般先在手指和脸上出现，呈肿胀水肿，压上去没有凹陷，有些患者可有皮肤红斑，皮肤瘙痒，患者常常觉得手胀像香肠一样，活动不灵活，手背肿胀，逐渐波及前臂。硬化期：皮肤逐渐变厚、发硬，手指像被皮革裹住，皮肤不能像正常人一样很容易被提起，两手不能握紧拳头。皮肤病变可以逐渐向手臂、颈部、上胸部、腹部及背部蔓延，两条腿很少受累。面部皮肤受损造成正常面纹消失，使面容刻板，鼻尖变小，鼻翼萎缩变软，嘴唇变薄、内收，口周有皱褶，张口度变小，称“面具脸”，为本病特征性表现之一。萎缩期：经510年后进入萎缩期。皮肤萎缩，变得光滑但显得很薄，紧紧贴在皮下的骨面上，关节屈曲挛缩不能伸直，还可出现皮肤溃疡，很痛且不易愈合。皮肤变硬变薄，皮纹消失，毛发脱落。硬皮部位常有色素沉着，间以脱色白斑，也可有毛细血管扩张，皮下组织钙化。指端由于缺血导致指垫组织丧失，出现下陷、溃疡、瘢痕，指骨溶解、吸收。(三)关节、肌肉表现6080病例关节周围肌腱、筋膜、皮肤纤维化可引起关节疼痛。关节炎少见，只有少数病例出现类似RA的对称性多关节炎。腕腱鞘纤维性增厚可表现为腕管综合征。晚期由于皮肤和腱鞘纤维化，发生挛缩而使关节僵直固定在畸形位置，关节屈曲处皮肤可发生溃疡。主要见于指间关节，但大关节也可发生。皮肤严重受累者常有肌无力，多为失用性肌萎缩所致。亦有累及肌肉者，有以下两种类型：一为无或仅轻度肌酶升高，病理表现为肌纤维被纤维组织代替而无炎症细胞浸润；另一种则为典型PM表现。(四)胃肠道病变约70患者出现消化道异常。食管功能：排出时间延长；食管括约肌压及食管下段咽下压下降。表现为吞咽食物后有发噎感，以及饱餐后随即躺下的“烧心”感、夜间胸骨后痛，这些均为食管下段功能失调、括约肌受损所致，早期常未引起患者注意。反流性食管炎还可引起狭窄。吞钡透视可见食管蠕动减弱、消失，以至整个食管扩张或僵硬。十二指肠与空肠、结肠均可受累，因全胃肠低动力症，使蠕动缓慢、肠道扩张，肠道憩室，肠内容物淤滞，有利于细菌繁殖而导致吸收不良综合征(营养不良)。偶有憩室穿孔而出现急腹症，以及肛门括约肌受损而引起大小便失禁。(五)肺病变早期多数没有症状。最早出现的症状为活动后气短。咳嗽为晚期症状。最常见的肺部病变为肺间质纤维化，导致肺功能下降以至通气障碍表现为：弥散功能减退；最大呼气中期流速减慢；残气/闭合气量增加。常规胸片显示蜂窝状变化。早期病变在高分辨CT最为敏感。另一较为多见的病变是肺动脉高压。肺间质纤维化多见于弥散型，而肺动脉高压则多见于有严重雷诺现象者。肺部病变是本病死亡原因之一。(六)心脏病变包括心包、心肌、心传导系统病变，发生率各为15左右，多见于晚期患者，与心肌纤维化有关。最常见为缓慢发展的无症状心包积液，发生率约为3040。伴心包摩擦音或大量心包积液的急性心包炎少见。心肌受损多见于弥漫皮肤型。表现为呼吸困难、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、心悸、心前区痛等。还可见不同程度的传导阻滞和心律失常。有肺动脉高压者可导致肺心病。有心肌病变及肺明脉向压者预后差。(七)肾病变肾脏损害见于1520患者，是SSc的主要死亡原因之一，提示预后不佳，故应引起早期重视。多见于弥漫皮肤型的早期(起病4年内)。主要因为小动脉内皮细胞增生导致肾缺血、肾功能受损。表现为蛋白尿、镜下血尿、高血压、内生肌酐清除率下降、氮质血症等。有时可突然出现急进性恶性高血压(表现为剧烈头痛、恶心、呕吐、视力下降、抽搐)和(或)急性肾衰竭。上述两种情况均称为硬皮病肾危象(renal crisis)，也是本病的主要死亡原因。(八)其他干燥综合征发生率很高。神经系统受累多见于局限型，包括三叉神经痛、腕管综合征、周围神经病、自主神经病等。本病与胆汁性肝硬化及自身免疫性肝炎相关密切。约半数出现抗甲状腺抗体，可伴甲状腺功能低下。【分型】根据皮肤受累情况，可分为：(一)弥漫型特点为对称性广泛性皮肤纤维化，除累及肢体远端和近端、面部和颈部外，尚累及胸部和腹部皮肤。本型病情进展快，预后较差，10年生存率50左右。多伴有内脏病变如肺、心脏、胃肠道或肾累及。抗Scl-70抗体阳性率高，抗着丝点抗体(ACA)少见。弥漫性硬皮病：除面部、肢体远端和近端外，皮肤增厚还累及躯干(二)局限型特点为皮肤病变局限于手指、前臂远端，可有颜面和颈部受累。内脏病变出现较晚。局限性硬皮病（limited scleroderma）：皮肤增厚限于肘（膝）的远端，但可累及面部和颈部。(三)重叠型特点为弥漫型或局限型系统性硬化病伴有另一种或一种以上的其他结缔组织病。重叠综合征（overlap syndrome）：上述3种情况中任一种与诊断明确的类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎和（或）皮肌炎同时出现。（四）无皮肤硬化的硬皮病（sine scleroderma）：临床无皮肤增厚表现但有特征性的内脏表现和血管及血清学异常。（5） CREST综合征未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease）：雷诺现象伴系统性硬化症的临床和（或）血清学特点，但无系统性硬化症的皮肤增厚和内脏异常。其中，CREST综合征是指手指软组织钙化(calcinosis)、雷诺现象(Raynauds phenomenon)、食管运动功能障碍(esophageal dysmotility)、硬指(Sclerodactyly)及毛细血管扩张(telangiectasis)，为本病的一种特殊类型，ACA阳性率高，预后相对较好，10年生存率70以上。【实验室检查】血沉正常或轻度升高，半数病例有免疫球蛋白增高和RF阳性，70ANA阳性。抗Scl-70抗体为弥漫型的标记性抗体，见于2040病例。ACA则多见于局限型，尤其在CREST综合征较多见。抗Scl-70阳性者较阴性者肺损害多见(70对20)，指骨末端骨吸收也多(61对28)。抗核仁抗体阳性率约3040，以弥漫型多见。抗RNP、抗PM-Scl、抗SSA抗体亦时有出现，但抗ds-DNA抗体阳性少见。其他如抗I型、型胶原抗体、抗板层(lamina，附着于基底膜蛋白)抗体、抗线粒体抗体等均可出现。皮肤活检可见胶原纤维膨胀及纤维化。【诊断和鉴别诊断】(一)诊断根据雷诺现象、皮肤表现、内脏受累以及特异性抗核抗体等，诊断一般不难。1980年美国风湿病学会制定的SSc分类诊断标准可供参考：1主要指标近端硬皮病：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬，不易提起。类似皮肤改变同时累及肢体的全部、颜面、颈部和躯干。2次要指标指端硬化：硬皮改变仅限于手指；指端凹陷性瘢痕或指垫变薄：由于缺血指端有下陷区，指垫组织丧失；双肺底纤维化：标准X线胸片双下肺出现网状条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状，并已确定不是由原发于肺部疾病所致。具备上述主要指标或2个次要指标者，可诊断为SSc。诊断SSc后，再根据皮损分布和其他临床特点，进一步分为弥漫型、局限型或CREST综合征。但是该标准敏感性较低，无法对早期的硬皮病做出诊断，为此欧洲硬皮病临床试验和研究协作组提出了“早期硬皮病”的概念和诊断标准，即如果存在：雷诺现象；手指肿胀；ANA阳性，应高度怀疑早期硬皮病的么能；应进行进一步的检查。如果存在下列两项中的任何一项就可以确诊为早期硬皮病：甲床毛细血管镜检查异常；硬皮病特异性抗体如抗着丝点抗体阳性或抗Scl-70抗体阳性。但早期硬皮病可能与未分化结缔组织病、混合性结缔组织病不易区分。(二)鉴别诊断1局部硬皮病特点为皮肤界限清楚的斑片状(硬斑病)或条状(线状硬皮病)硬皮改变，主要见于四肢。累及皮肤和深部组织而无内脏和血清学改变。2嗜酸性粒细胞性筋膜炎多见于青年人，剧烈活动后发病。表现为四肢皮肤肿胀，绷紧并伴有肌肉压痛、松弛。无雷诺现象，无内脏病变，ANA阴性，血嗜酸性粒细胞增加。皮肤活检也可鉴别。3仅表现为雷诺现象的SSc前期应和有关疾病鉴别。4有内脏损害者应与神经性胃无力、原发性肺纤维化、遗传性出血性毛细血管扩张症鉴别。5其他食用毒油或长期接触二氧化硅、聚氯乙烯、L色氨酸等可发生硬皮样综合征。6.肾源系统性纤维化：肾源性系统性纤维化(Nephrogenic Systemic Fibrosis，NSF)是近年来才发现的一种仅发生于肾脏病患者的全身性疾病。发病可能与增强核磁造影检查中使用含钆造影剂有关，可与阴离子(如磷酸盐、碳酸盐和羟基)结合形成沉淀，堆积于肌肉、骨骼、肝脏、皮肤及其他器官，并可能引起转化生长因子-表达的炎性细胞浸润，从而导致纤维化。肾源性系统性纤维化多见于慢性肾病或急性肾损伤患者，发病年龄887岁(平均46.4岁)，男女发病比例相当，肾源性系统性纤维化在肾功能障碍患者中的发生率为3%5%。大部分患者发生在欧美国家。该病的特征性表现有弥漫性皮肤色素沉着、硬结、边缘不规则并伴突起的红斑或肤色硬化性斑块，散在平滑的实质性丘疹和皮下结节，斑块之间有少量正常皮肤呈岛状分布。皮损常常从四肢尤其下肢末端开始，渐向臀部和躯干发展，一般不累及头面部。部分患者会突然发生关节屈曲性挛缩，以手指关节、肘关节和膝关节多见 ，可能是由于软组织结构改变引起关节被动运动受限所致。除了典型的斑块样皮损外，患者还可以出现手掌或足跖的淡黄色丘疹、大疱或巩膜黄瘤，部分患者可有瘙痒感、烧灼感或疼痛感。诊断肾源性系统性纤维化的金标准是皮肤活组织病理学检查，病理学可见真皮层胶原束的排列增厚，黏蛋白沉积，CD34和I型前胶原束的梭状细胞增加。 【治疗】目前尚缺乏有效的根治或缓解病情进展的药物。因不同患者的病情表现有差异，应注意治疗的个体化并予对症治疗。1雷诺现象的治疗 劝患者勿吸烟，手足避冷保暖。用药可参阅本篇第九章。2糖皮质激素可减轻早期或急性期皮肤水肿，但不能阻止皮肤的纤维化。总的说来糖皮质激素对本症效果不显著，通常对炎性肌病、间质性肺部疾患的炎症期有一定疗效；对晚期特别有氮质血症患者，糖皮质激素能促进肾血管闭塞性改变，故禁用。3免疫抑制剂疗效不肯定。常用的有环孢素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，有报道对皮肤关节和肾脏病变有一定疗效，与糖皮质激素合并应用，常可提高疗效和减少糖皮质激素用量。体外实验表明-干扰素可减少胶原合成，开放试验显示肌注-干扰素可减少SSc皮肤的硬度。4传统的抗纤维化治疗有D-青霉胺。在原胶原转变成胶原的过程中，需要单胺氧化酶(MAO)参与聚合和交叉联结。青霉胺能将MAO中的铜离子络合，从而抑制新胶原成熟，并能激活胶原酶，使已形成的胶原纤维降解。早期使用可能减轻硬皮、减少肾受累和肺间质纤维化。开始250mg/d，以后慢慢增加到7501250mg/d，至少服6个月，病情稳定后减量维持，至少10年。常见的不良反应有发热、厌食、恶心、呕吐、口腔溃疡、味觉异常、皮疹、白细胞和血小板减少、蛋白尿和血尿等。若同时伴服左旋谷酰胺（L-glutamine）0.2g，每日3次，其疗效较单服青霉胺为佳。目前对其疗效还有质疑。其他如秋水仙碱(每周10mg)、干扰素等为试验性治疗。5肺间质纤维化早期可用糖皮质激素以抑制局部免疫反应，也可同时静脉用药或口服环磷酰胺，连续2年，可能有助于改善肺功能和肺间质病变；肺动脉高压早期以钙拮抗药如硝苯地平及降压药合用，有助于降低肺动脉压。近年来国外采用口服内皮素受体拮抗剂和抗转移生长因子1(TGF1)治疗，SSc所致的肺动脉高压已取得一定疗效。经CD34+细胞分选的外周造血干细胞移植治疗SSc在国内外均已用于临床。6肾危象用血管紧张素转换酶抑制剂