难治性高血压的非继发原因及处理策略-2zxy.doc

难治性高血压的非继发性原因及防治策略成都市龙泉驿区第一人民医院 姜道新 高血压是内科最常见的疾病之一，是导致心、脑、肾疾病发生和死亡的最主要的危险因素。不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源，给家庭和国家造成沉重负担1。随着生活水平的提高，肥胖人群的增多，工作节奏的加快以及人口老龄化日趋明显等原因，难治性高血压有逐渐升高趋势，难治性高血压的基础研究和临床处理引起人们的高度关注2。国内外的实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病。因此，临床医生要弄清难治性高血压的难治原因，既要积极寻找导致高血压的各种原发疾病，又要重视高血压的非继发性因素，给予积极治疗。1 难治性高血压的定义和流行病特点1.1 定义难治性高血压(resistant hypertension，RH)3，4，又称抵抗性高血压（或顽固性高血压），是指在改善生活方式的基础上，应用了足量且合理联合的3种降压药物（包括利尿剂）后，血压仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标时的高血压。1.2 流行病特点有资料显示5，在RH的患者中，原发性高血压仍占多数，尤其以中、老年人为主。虽然继发性高血压中RH的比例很高，但其仅占RH的1O%左右，绝大多数的RH仍然为原发性高血压6。RH患者往往血压较高、病程较长、心脑血管并发症较多，是引起高血压人群严重并发症和死亡的最危险组分7。流行病学调查证实，有效控制血压可以使脑卒中发生率降低3545，冠心病发生率降低20 25 ，心力衰竭发生率降低50，血压达标是心血管疾病防治的基础8。有关RH患病率的资料较少，国外有文献报道9一般估计其约占整个高血压人群的1O左右。在ALLHAT研究中10，经过5年随访，所有入选者中34的患者经过2种降压药物的治疗血压仍控制不理想，约有27的患者通过3种有效药物治疗血压仍未能控制在14090mmHg以下，大约有8的患者接受4种或4种以上的降压药物治疗仍未达到理想血压，最终估计在所有入选者中大约有15的患者可以归类于RH。中国高血压防治指南（2010版）专家估计1，RH约占高血压患者的15%20%。2 RH的非继发性原因2.1 假性RH假性RH是因为不能正确地测定血压和/或老年人自身血管原因，不适当的药物选择或剂量，依从性差或白大衣效应等造成的血压增高和/或血压不能控制的一种现象。有专家认为假性高血压在某种程度上反映了动脉硬化的程度11。2.1.1 血压测量不规范和老年人自身血管原因 测量前患者未安静休息、吸烟、饮酒、喝咖啡，或者测量方法不规范以及未使用合适的袖带。如使用了普通袖带或窄小的袖带测量粗大的上臂患者或肥胖患者的血压；袖带置于有弹性阻力的衣服的外面，放气速度过快；听诊器置于袖带内，听诊器向下用力较大；还有发生在广泛动脉粥样硬化和钙化的老年人发生假性高血压等。老年人假性高血压是指袖带测压法测得的血压值高于经动脉穿刺直接测得的血压值12，主要是由于肱动脉过度硬化，难以被气囊压迫，使听诊法测得的血压明显高于同时用动脉内直接法测得的值。老年人的发生率较高，据报道约50 。针对一些可能由于严重的动脉粥样硬化和钙化而导致血压测量不准确的RH的老年患者，一般可通过Oslers试验辅助诊断13，即在将袖带充气使压力超过收缩压20mmHg以上，若仍能触及桡动脉搏动则提示假性高血压可能, 此种情况下为确定实际血压水平可以通过桡动脉穿刺直接测压。2.1.2 白大衣高血压 “白大衣高血压”是指患者仅在诊室内测得血压升高而诊室外血压正常的现象，又称诊室高血压，是最常见的假性RH的原因。在高血压患者中约20%40%可发生白大衣效应，RH可能更常见14, 女性和老年人中较易发生。故应在家中反复自测血压或者检测24小时动态血压以确定白大衣高血压。2.1.3 依从性差 由于多种药物联合治疗，且长期服药，加之患者对高血压的危害认识不足，常常不能坚持治疗。患者依从性不好，不按医嘱服药治疗，是RH最常见的原因之一。在原发性高血压的治疗中，国外报道15约23的RH可归为医疗依从性差，国内文献显示有一大半的患者存在治疗依从性差的问题8。其原因有：患者自我保健意识不强，不知道高血压需终生治疗，害怕药物的不良反应，自认为血压好转而擅自停药，或将短效的降压药当作长效药来服用，或不规律服药和忘记服药，或迷信偏方、秘方，或治疗时间较短，自认为疗效不好、治疗方案复杂而换药甚至停药，或者因经济原因等，从而造成血压治疗不能达标。 Vidt对怀疑为假性高血压的线索进行了总结：（1）缺乏靶器官损害的显著性血压升高者；（2）成功降压后出现与低血压一致的症状；（3）肱动脉传导血管钙化的放射学证据；（4）肱动脉压大于下肢动脉压者；（5）严重的单纯收缩期高血压者；（6）Oslers操作阳性（即袖带充气超过收缩压后能触摸到坚硬的条索状桡动脉）16。2.2 与生活方式相关的RH 吸烟，过度饮酒，高钠、高脂饮食，缺乏体育活动等均是RH患者的常见原因。2.2.1 吸烟 吸烟有害健康，是人所共知的事实，但吸烟与高血压的关系却被很多人忽视。有研究发现，吸一支普通的香烟，可使收缩压升高1030mmHg，长期大量地吸烟，也就是说，每日抽3040支香烟，可引起小动脉的持续性收缩，进而使小动脉壁的平滑肌变性，血管内膜渐渐增厚，形成小动脉硬化。有吸烟嗜好的高血压患者，容易患RH。文献报道，RH在吸烟的高血压患者中占42，明显高于不吸烟的对照组(25)。吸烟可使高血压患者不出现夜间血压下降的规律，同时降低抗高血压药物的疗效。如吸烟的高血压患者对受体阻滞剂的降压作用明显减弱， 特别是非选择性受体阻滞剂。2.2.2 过量饮酒 酗酒者常使血压难以控制，戒酒后血压自然下降。如果每天平均饮酒3个标准杯（1个标准杯相当于12 g酒精），血压平均升高3.5 /2.1 mm Hg，且血压上升幅度随着饮酒量增加而增大17。美国心脏协会(AHA)发布了首部RH治疗指南指出，戒除过量饮酒可降低24小时动态血压7.2/6.6mmHg,从而使高血压发病率从42%减少至12%。2.2.3 高盐饮食 嗜盐导致容量超负荷。盐敏感者在血压正常人群占15%42%,在高血压人群占28%74%。对于普通高血压患者，减少钠盐饮食可减少血压510/26mmHg。为满足人体生理平衡每天仅需摄入0.5g氯化钠，而我国北方食盐量每天约为1218g，南方约78g，高于西方国家18。我国14组人群研究表明，膳食钠盐摄入量平均每天增加2g，血压增高2.0/1.2mmHg19。高钠、低钾膳食是导致我国大多数高血压患者发病的主要危险因素之一。临床研究证实，钠盐（氯化钠）摄入量与血压水平和高血压患病率呈正相关，而钾盐摄入量与血压水平呈负相关。在盐与血压的国际协作研究（INTERMAP）中，反映膳食钠、钾量的24小时尿钠/钾比值，我国人群在6以上，而西方人群仅为23。我国膳食普遍低钙，低于标准供给量800mg/d，最低人群仅300mg/d。为此，中国高血压防治指南2010版，专家提出了如下建议，即针对我国人群60%为盐敏感型及饮食高钠低钾的特点建议开展限钠补钾活动，政府有关部门、学术团体和企业联合动员以限钠为主的健康行动。2.2.4 肥胖 肥胖导致机体代谢超负荷，高血压中10%14%伴肥胖或超重，尤其中心性肥胖还是多种慢性病的最重要危险因素之一。肥胖患者常伴有胰岛素抵抗和糖耐量异常，盐排泄异常，而盐排泄异常导致的水钠潴留又激活交感及肾素血管紧张素醛固酮系统激活，可能是肥胖者血压升高的原因。研究已证实肥胖患者减肥的降压效果明显优于服用各种降压药物，体重减少1kg，血压平均下降1mmHg。2.3 与药物相关的RH2.3.1 用药方案欠合理 包括治疗方案不佳或剂量、疗程不足等，有学者认为约50的RH是因此产生的20。RH患者中有许多人是前后使用超过3种的降压药物，剂量不足，疗程不够，不能轻易认为无效，有些RH患者只需要改善联合用药，增加药物剂量后就可以使血压达标。如何选用2种以上降压药的的联合治疗则需要根据患者的个体特点、药物特性和不良反应，合理配伍，选择最佳的治疗方案。此外，RH患者常有容量负荷过重，需要特别强调利尿治疗的重要性，大约有60此类患者对加用利尿剂或增加利尿剂的剂量治疗有效21。2.3.2 药物之间的相互干扰 患者在服用降压药物的同时，使用了可升高血压或对抗高血压药物作用的药物或其他物质，致使降压药物的疗效下降。常见的可以升高血压的药物有： 口服避孕药、黄体酮、类固醇激素、甲状腺激素、垂体后叶素、麻黄素等，上述药物可引起高血压，并可以导致RH；拮抗降压作用的药物有：非麻醉镇痛药、非甾体抗炎药(如中等剂量的阿司匹林、芬必得、美洛昔康、尼美舒利、万络等)，可抑制肾脏合成前列腺素，减弱血管紧张素转化酶抑制剂的降压作用；考来烯胺可减少利尿剂的吸收；此外，还有中枢神经兴奋剂（哌甲酯，右旋安非他命，安非他命，去氧麻黄碱，莫达非尼）、抗抑郁药(单胺氧化酶抑制剂，三环类)、红细胞生成素、环孢素、酒精、食欲抑制剂以及中草药麻黄、人参、甘草等等，都可以影响降压药物的疗效。2.4 代谢综合征（MS）我国MS的主要类型以肥胖合并高血压和血脂异常最为常见，占53.7%，其次为肥胖合并糖代谢异常和高血压，占30.5%1。高血压患者往往血压高、血糖高和血脂异常3种危险因素并存，容易发展成RH。 Framingham研究表明，60 7O的高血压病人有肥胖，并随年龄增加。血压与体重、腰围相关性成正比上升。与胰岛素抵抗有关的因素如肥胖、糖尿病和高胰岛素血症等均能降低各种降压药物的效果。肥胖者(BMI27)88有胰岛素抵抗，而肥胖和高脂血症患者常表现为更高程度的胰岛素抵抗，胰岛素诱导血管平滑肌肥厚，增加血管阻力，可能是导致RH的直接原因。RH患者血清中存在2种特殊的抗体22：抗1肾上腺素受体抗体和抗AT1受体自身抗体，后者可模拟血管紧张素而激动血管紧张素受体，引起血压升高。同时，由于常规的降压药物不能阻断这种抗体的作用，而引起血管收缩和血管平滑肌增生，影响了高血压的治疗。2.5 精神心理因素 随着生物-心理-社会医学模式的发展,精神因素在原发性高血压的病因、病程及预后等方面的影响日夜受到重视23。紧张、压抑、焦虑和睡眠障碍、过度劳累、生活方式的改变等都可使人们处于高度应激状，在这种应激状态下，肾上腺素分泌增加，从而使收缩压及舒张压增高24。有资料显示抗焦虑药阿普唑仑应用于RH的治疗取得较好的临床效果25，也有学者在地震灾区在常规抗高血压基础上加用阿普唑仑或帕罗西丁治疗RH取得较好疗效26，也有护理方面报道心理行为干预和健康教育对RH患者的血压和焦虑、抑郁量表的评分都有显著的改善27。通过有效的心理行为干预，能减轻患者焦虑、抑郁状态，可帮助患者建立健康行为和提高患者服药依从性，有效地控制了患者血压，降低了RH发生心、脑、肾并发症的危险，从而提高了患者生活质量。3 防治对策1992年国际心血管保健会议发表了著名的维多利亚宣言，把健康的生活方式概括为健康的四大基石，即合理膳食、戒烟限酒、适量运动和心理平衡。四大基石在RH领域起到基础治疗作用。针对高血压患者，首先要明确RH的诊断，排除假性抵抗。国外对转诊的RH患者首先进行24h动态血压监测，结果发现有25血压是正常的28。其次，提倡健康的生活方式，消除不利于心理和身体健康的行为和习惯，以减少高血压和其他心血管病的发病危险，具体内容包括减轻体重、限制饮酒、减少钠盐摄人、多吃蔬菜和水果、增加体力运动、减轻精神压力并保持心理平衡、戒烟。这些方法降压程度虽然不高，但临床上十分重要。再者，通过加强对患者高血压知识宣教，帮助患者建立信心，了解患者依从性差的原因，制定个体化的治疗方案等提高患者治疗的依从性，最终使血压达标。3.1 加强宣传教育，提高患者治疗依从性接诊RH患者时应考虑治疗的依从性问题。首先了解患者不能坚持治疗的原因，如对高血压及其造成的危害认识、药物治疗效果、难以耐受的副作用、不能承担的药费等，应进行宣教，采取针对性的措施，建立严格的随诊及监测制度，尽可能简化治疗方案，选用1次日给药的长效制剂或复合制剂。由于各类药物发挥降压作用的时间是不同的，如络活喜至少1周才发挥最大降压效果，蒙诺、洛汀新、科索亚等24周发挥作用，因此临床医生要掌握各种降压药物的特性，告之患者，切忌频繁换药。针对RH患者，调整降压药物一般需要12个月过程。3.2 规范测量血压，制定合理治疗方案 掌握正确测量血压的方法，提倡家庭自测血压和使用24小时动态血压监测，减少假性RH的机会。水银柱血压计袖带应达35cm长，1213cm宽，肥胖者应更大。家庭自测血压计应符合BHS（英）或AAMI（美）标准。由于高血压是终身治疗的疾病，针对患者情况制定合理的治疗方案，既要确保临床疗效，又要兼顾患者能否依从。3.3 生活方式干预 积极改善生活方式是所有高血压患者降压治疗的基石。其目的是降低血压和控制其它危险因素及临床情况。对多数患者，通过有效改善生活方式其血压均可出现一定程度甚至较为显著的降低。3.3.1 合理膳食 限制钠盐摄入 流行病调查显示，食盐摄入量与高血压的发病呈正相关系，食盐销售量大的地区高血压的发病率显著增高。在一般的高血压患者中，限盐可使血压下降510/26mmHg,尤其是老年、肥胖、慢性肾脏病患者获益更大。建议正常人摄盐量不超过6g/d，轻度高血压或有高血压家族史者摄盐量不超过5g/d，RH患者摄盐量不超过4g/d。在日常控制食盐用量的同时，还不能忽视酱油、味精等调料以及淹腊制品、咸菜、含盐炒货等盐的摄入。 减少膳食脂肪 食物脂肪的热能比应控制在25%以下，最高不能超过30%。动物性脂肪含饱和性脂肪酸高，可升高胆固醇，易导致血栓形成，使高血压脑卒中的发病率增加；而植物性油脂含不饱和性脂肪酸较高，能延长血小板凝集时间，抑制血栓形成，降低血压，预防脑卒中。建议食用油以植物油为主，其它食物宜选用低饱和脂肪酸、低胆固醇的食物，如蔬菜、水果、全谷食物、鱼禽、瘦肉及低脂乳等。 补充适量优质蛋白 蛋白质含量占总热量的15%左右。 多吃富含维生素C、E等食物 有研究发现，在老年人高血压患者中，血液中维生素C含量最高者，其血压最低。据认为维生素C具有保护动脉血管内皮细胞免遭体内有害物质损害的作用。天然维生素E有很强的抗氧化能力，能阻止脂肪的过度氧化，保护细胞膜不受氧化破坏，维持组织正常的新陈代谢。能增强机体免疫力，提高血液中氧的利用率，有降血压抗衰老等功能。富含维生素C的食物以新鲜蔬菜、水果为主，富含维生素E的食物以谷类、小麦胚芽油、棉子油、绿叶蔬菜、蛋黄、坚果类、肉及乳制品为主。 注意补充钾和钙、镁。3.3.2 戒烟限酒 长期吸烟使尼古丁收缩血管，血压升高，且不出现夜间血压下降的规律，对抗降压药物的疗效。有究证实，嗜酒者戒酒1个月后24小时平均动态血压下降7.2/6.6mmHg，高血压的患病率由42%降至12%。建议戒烟限酒，饮酒酒精量男性小于2030g/d,女性小于1015g/d。3.3.3 控制体重 肥胖是高血压的危险因素之一。胖人患高血压多，患RH更多。有人观察超过正常体重25kg的肥胖者，其血压高于正常人10/7mmHg,而体重减轻10kg，其血压可下降6.0/4.6mmHg。因此,肥胖或超重的RH患者应减轻体重，体重指数应控制在24kg/m2 以下。3.3.4 增加体育活动 适当的运动会使大量的血液分布到骨骼肌和皮肤，血管扩张，使血压下降。荟萃分析表明，规律的有氧运动可使血压下降4/3mmHg。年龄大的患者应鼓励采取每天快走运动两次，每次半小时左右。3.3.5 减轻精神压力，保持心理平衡 通宵工作或娱乐、焦虑和紧张的心理状态必定影响血压，因此要保持情绪稳定，保证充足睡眠。对紧张、焦虑、抑郁及慢性疼痛、失眠等引起的血压难以达标者，在降压同时，适当应用镇痛剂、镇静剂或抗焦虑、抗抑郁制剂，可明显提高降压药的效果，已有报道证实。鼓励、开导、安慰等精神支持疗法也不容忽视。参考文献：1 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010J.中华心血管病杂志,2011,39(7):579-615.2 Daniel A.Aldosterone and the vasculature:mechan isms mediat ingresistant hypertension.J Clin Hypertens,2007,9(Suppl 1):13-18.3 Calhoun DA,Jones D,Textor S,et al.Resistant hypertension:diagnosis,evaluation and treatment.A scientific statementfrom the American heart association professional educationcommittee of the council for high blood pressure researchJ.Hypertension,2008,51:1403-14194 Epstein 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