孕激素临床应用合肥PPT课件.ppt

孕激素的临床应用达芙通的特点和优势,张炜复旦大学附属妇产科医院,1,一、内源性孕激素的来源,非孕期颗粒黄体细胞泡膜黄体细胞孕期妊娠黄体：妊娠早期滋养层：孕69周后主要来自胎盘合体滋养细胞,2,二、孕激素的生理作用,主要作用：雌激素拮抗使增殖期子宫内膜转化为分泌期通过负反馈调节，影响垂体促性腺激素的分泌维持妊娠乳腺：与雌激素协同促进乳房发育其它作用体温调节水钠调节,3,基础体温、激素水平与子宫内膜,11428,基础体温垂体激素卵巢激素卵巢内膜,卵泡,黄体,雌激素,孕激素,FSH,LH,月经卵泡期排卵期黄体期月经,天数,4,SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16.,天然孕激素天然存在,人工合成孕激素结构与孕酮或睾酮相关,三、孕激素的分类,17-羟基孕酮,19-去甲睾酮,醋酸甲羟孕酮(MPA)醋酸甲地孕酮醋酸环丙孕酮,甾烷甲基炔诺酮诺孕酯孕二烯酮,19-去甲孕酮,曲美孕酮,雌烷炔诺酮=醋酸炔诺酮(NETA)烯丙雌醇,黄体酮,逆转孕酮地屈孕酮,孕激素,5,孕激素制剂种类性能制剂规格作用持续时间雌素活性雄素活性抗雌素抗雄素天然孕酮黄体酮针剂10mg/支1天20mg/支微囊型孕酮口服制剂100mg/片1天效能为剂量的1/10孕酮衍生物甲羟孕酮片剂2mg,100mg/片1-3天(安宫黄体酮)针剂150mg1-4天甲地孕酮片剂1mg/片1-3天(妇宁片)氯地孕酮片剂2mg/片6mg/片已酸孕酮弱弱针剂125mg/支10-14天醋酸环丙孕酮片剂1mg/片19去甲睾酮衍生物炔诺酮弱片剂0.625mg/片1-3天(妇康片)18甲基炔诺酮片剂0.3mg/片1-3天异炔诺酮片剂2.5mg/片5mg/片1-3天,6,天然孕激素生产,从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元,黄体酮,地屈孕酮,口服黄体酮须微粒化后才可被生物利用甾体负荷大非-孕激素样代谢产物嗜睡,地屈孕酮口服低剂量生效甾体负荷小单一的孕激素效应,专利技术九个步骤九个月时间花费昂贵,7,孕激素的结构比较黄体酮和地屈孕酮,SchindleretalMaturitas46,Suppl.1,87,2003,地屈孕酮,黄体酮,碳原子6-7之间多了一个双键9、10位碳原子上的氢原子和甲基与天然孕激素反向,8,地屈孕酮,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,地屈孕酮与醋酸甲羟孕酮（MPA）比较,醋酸甲羟孕酮(MPA),CH3,SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16.,9,CH3,O,?,10,O,OH,C,CH,地屈孕酮与炔诺酮比较,炔诺酮,SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16.,地屈孕酮,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,10,黄体酮和孕激素类药物的生物活性,SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S/-S16,P:孕激素活性Anti-E:抗雌激素活性E:雌激素活性A:雄激素活性GlucoC:糖皮质激素活性Anti-MC:抗盐皮质激素活性,11,各种孕激素的生物学活性比较,12,各种孕激素的生物学活性比较,13,非绝经期妇女子宫内膜分泌期观察到的理想形态学评分,总体形态学评分,不使用孕激素,炔诺酮,dl-甲基炔诺酮,醋酸甲羟孕酮,地屈孕酮,孕酮,孕激素有效促使绝经期女性子宫内膜转入分泌期,14,达芙通用药后子宫内膜形态图（2）,中晚分泌期间质蜕膜样细胞（HE200倍）,15,达芙通用药后子宫内膜形态图（2）,中晚分泌期间质蜕膜样细胞（HE200倍）,16,KingRJ,WhiteheadMIFertilSteril.1986Dec;46(6):1062-6.,比较不同的口服孕激素促使子宫内膜达到分泌期的剂量,17,1.SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16.2.CagnacciAetal.Maturitas.2004;48:456-462.,常用孕激素制剂的差异,18,地屈孕酮药理学特征20mg/d不影响内源性血浆孕酮水平,BalaschJ,VanrellJ,RiveraFetal.FertilSteril1980;34(1):21-23.,-8-6-4-20246810121416,20151050,时间（天数）,孕酮的血药浓度（ng/ml）,排卵,月经,达芙通20mg/d对照组,推荐剂量范围内，不抑制女性排卵,无升BBT作用,19,四、孕激素的基本用法,单孕激素雌、孕激素序贯疗法雌、孕激素联合周期法雌、孕激素联合连续法,20,各种HT方案的示意图,使用雌激素使用孕激素,A连续序贯法,B周期序贯法,C连续联合法,D周期联合法,21,五、孕激素的临床应用,功血闭经和月经失调黄体功能不足痛经子宫内膜增生症及内膜息肉先兆流产和习惯性流产子宫内膜异位症经前期综合征辅助生殖治疗围绝经期激素补充治疗,22,月经初潮后的最初2年,50-80%为无排卵周期部分排卵周期排卵周期围绝经期：约20的绝经过渡期妇女出现无排卵功血。,Caruso-NicolettiMetal.ItalJPed2003;29:110-113.,无排卵型功血青春期：HPO轴不成熟围绝经期：HPO轴功能衰退有排卵型功血黄体功能不全,1.功血,23,无排卵功血的内膜特性,雌激素过度刺激，无孕激素拮抗子宫内膜增殖/增生雌激素的影响：子宫内膜血管增多，血管生成，前列腺素形成缺少孕激素稳定和转化内膜的作用溶酶体不稳定内膜脆性增加不规则脱落,A.Jakimiuk12.ISGECongress,2006,24,功血治疗-止血,内膜萎缩法（内膜7mm,出血量大）妇康片:止血效果好，但肝功影响大。8q12h-q8h，血止后每三天递减（加用雌激素可减少妇康片用量）MPA:止血效果略逊妇康片，对肝功影响小。610mg，q8h，止血后递减内膜脱落法（内膜7mm,出血量小）黄体酮20mg/d*3-5dMPA8mg/d*7-10d达芙通20mg/d*5-7d妇康片5mg/d*7-10d妇宁片8mg/d*7-10d,25,功血治疗-调节周期,人工周期雌、孕激素序贯疗法后半周期月经后半周期用孕激素1014天（MPA10mg/d，达芙通20mg/d等）,26,使用地屈孕酮治疗月经周期不规则和功能失调性子宫出血,TabasteJLetal.RevFrGynecolObstet1984;79:19-25,地屈孕酮可有效缩短月经周期,27,2.闭经,28,后半周期疗法序贯法调节周期雌激素21-22天孕激素末10天,3.月经失调,E,P,P,29,特点：-保持正常月经周期-对青春期后HPO轴的发育成熟没有影响-不抑制排卵-对中枢无致热作用-无雄激素样作用使用方法：于月经周期第11-25天服用地屈孕酮，每次服用10mg，每天2次,DataonfileClinicalExpertReport2001.InternationalSmPCDydrogesterone,April8,2003.,地屈孕酮是青春期月经失调的理想制剂,30,痛经是由于分泌期子宫内膜合成的前列腺素(PGF2)引起子宫肌层收缩而造成的孕激素治疗地屈孕酮：通过降低前列腺素的合成率而发挥疗效。于月经周期第5-25天服用10mg/次，bid，至少服用3个周期,SperoffLetal.ClinicalGynEndoandInfert1999;6:566.,4.痛经,31,基线对照,测定经血中的前列腺素含量分别在3个对照周期和6个治疗周期（地屈孕酮10mgx2/天，周期第5-25天）采集7位痛经志愿者的血样,地屈孕酮治疗痛经的作用机制,ZahradnikHP.FortschrMed1984;102(79):79-82.,0,10,20,30,40,50,基线时,使用地屈孕酮后,46.126.9,11.83.1*,*P0.05,经血中的PGF2水平(ug),32,67名青春期女性(平均年龄为16.8岁)于月经周期第5-25天使用地屈孕酮10mg/次，每天2次，共6个周期结果:49%-治疗1个周期后疼痛消除31%-治疗1个周期后疼痛减轻93%-治疗有效(62/67名患者),地屈孕酮治疗青春期女性痛经,OhlenrothG,HatzmannW.MedWelt1982;33:645-646.,33,5.子宫内膜增生症,简单型子宫内膜增生：后半周期法，月经周期后半周期，用10-14天，连用36周期MPA10mg，qd地屈孕酮10mgBid复杂型子宫内膜增生：全周期法，月经周期5-25天，连用3周期MPA10mg20mg/d地屈孕酮10mgBid不典型子宫内膜增生:连续用药MPA20mg40mg/d,连用3个月乙酸孕酮500mg/w，连用3个月氯地孕酮24mg/d，连用3个月醋酸甲地孕酮分散片，160mg/d,连用3个月,34,6.子宫内膜息肉,达芙通后半周期法月经周期中期后用药，10mgBid14天，3个月全周期法月经周期5-25天10mg，Bid，3个月MPA：10mg，qd，三个月复查,35,7.先兆流产和习惯性流产,机理调节内膜容受性纠正黄体功能不足，降低妊娠早期的流产率协助放松子宫平滑肌，降低子宫的敏感性，有利于妊娠的维持达芙通：调节母体的免疫功能来发挥孕早期抗流产效应,1.FanchinR,RighiniC,OlivennesFetal.HumReprod1998;13(7):1968-1974.2.HidalgoA,SuzanoRC,RevueltaMPetal.GenPharmacol1996;27(5):879-885.,36,血清孕激素水平与子宫内膜容受性保持一致,血清孕激素峰值出现在月经周期第2024天（或排卵后的610天），与种植窗完全吻合。,37,早孕丢失发生在黄体中晚期,通常在月经周期第2024天（或排卵后的610天），此时子宫内膜表现出最大的胚胎种植容受性。,38,排斥,还是保护?,滋养层,发育中的胚胎,母体血供,早孕胚胎,39,母体的胚胎保护性免疫调节,Th1,Th2,蜕膜NK活性,不对称ABs,保护性免疫调节,PVprogesteroneBecauseofOHSSriskswithHCG,IMprogesteroneseemstobethedrugofchoice,黄体期和孕早期黄体支持,55,用药方法,受精卵移植后开始使用达芙通10mg，Tid黄体酮注射液3050mg，qd，im黄体酮胶丸：200mg,tid,po,56,11.达芙通用于激素补充治疗,芬吗通1/10,17E21mg,地屈孕酮10mg,14,28,17E22mg,地屈孕酮10mg,14,28,芬吗通2/10,地屈孕酮5mg,1,28,57,StevensonJetal.Climacteric2005;8:352-359,芬吗通1/10、芬吗通2/10和血脂代谢,研究设计:双盲，安慰剂对照，前瞻性，随机化研究对象:绝经后妇女,N=579治疗:安慰剂；1mg雌二醇联合5或10mg地屈孕酮2mg雌二醇联合10或20mg地屈孕酮治疗时间:4周为一个周期，共26个周期,58,StevensonJetal.Climacteric2005;8:352-359,芬吗通1/10、芬吗通2/10和血脂代谢,安慰剂(N=54)1/5mg(N=62)1/10mg(N=74)2/10mg(N=60)2/20mg(N=67),HDL胆固醇增加%,第13个周期,第26个周期,0,5,10,15,20,25,*,*,*,*,*,*,*,*与安慰剂组相比，p1细胞凋亡,FrankeHR,VermesI.,Maturitas2003;46S1:S55-S58.,60,IMS最新指南(2007年2月)：不同孕激素对乳腺癌的影响不同,“与合成孕激素相比，微粒化孕酮或地屈孕酮与雌激素（口服或皮下给药）联合用药治疗4年（甚至长达8年）后不增加甚至降低乳腺癌的风险”,Climacteric2007,10:181-94,61,小结：达芙通有良好的耐受性,不引起嗜睡不给肝脏带来额外的负担