胆红素及其代谢.doc

第四节胆红素代谢与黄疸 一、胆红素的来源、生成与运输 （一）胆红素的来源与生成 用14C标记的甘氨酸的示踪试验及其他实验研究的结果表明，胆红素的来源不外以下几种：大部分胆红素是由衰老红细胞破坏、降解而来，由衰老红细胞中血红蛋白的辅基血红素降解而产生的胆红素的量约占人体胆红素总量的75；小部分胆红素来自组织（特别是肝细胞）中非血红蛋白的血红素蛋白质（如细胞色素P450、细胞色素b5、过氧化氢酶等）的血红素辅基的分解；极小部分胆红素是由造血过程中，骨髓内作为造血原料的血红蛋白或血红素，在未成为成熟细胞成分之前有少量分解，即无效造血所产生的胆红素。 胆红素的生成过程包括：衰老的红细胞在单核吞噬细胞系统被破坏，首先除去珠蛋白而分离出血红素；血红素在单核吞噬细胞内微粒体的血红素加氧酶的作用下，将血红素卟啉环氧化断裂，释放出CO和铁，并形成胆绿素，血红素加氧酶存在于肝、脾、骨髓或巨噬细胞等单核吞噬细胞系统细胞中，在微粒体内属混合功能氧化酶，反应需要分子氧参加，并需要NADPH、NADPH-细胞色素P450还原酶共同存在；胆绿素在胆绿素还原酶催化下生成胆红素a，胆绿素还原酶存在于单核吞噬细胞系统细胞内的可溶性部分，以NADPH为辅酶。 在体内从血红素形成胆绿素，继而还原为胆红素，并进一步被结合、排泄，这样复杂的过程总共只需1-2min。胆红素生成过程如图10-1所示。 图10-1胆红素生成过程 （二）胆红素在血液中的运输 在单核吞噬细胞中生成的胆红素可进入血液循环，在血浆内主要以胆红素-白蛋白复合体的形式存在和运输。除白蛋白外，1-球蛋白也可与胆红素结合。一般说白蛋白与胆红素的结合是可逆的。当血浆胆红素浓度正常时，1分子白蛋白通常结合1分子胆红素，而当血浆胆红素增多时则可结合2分子胆红素。正常成人每100ml血浆中的白蛋白结合胆红素的能力约为20-25mg，所以正常情况下白蛋白结合胆红素的潜力很大。由于胆红素与白蛋白较紧密地结合成复合体，一方面改变了胆红素的脂溶性，另一方面又限制了它自由通过各种生物膜的能力，不致有大量游离胆红素进入组织细胞而产生毒性作用。据报道有一部分胆红素与白蛋白共价结合，可能是白蛋白分子中赖氨酸残基的-氨基与胆红素一个丙酸基的羧基形成酰胺键，在血中停滞时间长，称为-胆红素。-胆红素在肝细胞损伤及胆汁郁滞等高结合胆红素性黄疸时出现，与重氮试剂呈直接反应，可用离子交换柱层析法检测。目前认为-胆红素检测的临床意义是：-胆红素与急性黄疸性肝炎的恢复期密切相关，恢复期总胆红素下降，尤其结合胆红素明显降低，而-胆红素的相对百分比却显著增高，最后达总胆红素的80-90以上，这种表现可作为对急性黄疸性肝炎恢复期观察的可靠指征；严重肝功不全病人血清中-胆红素常小于总胆红素的35，死前可降至20以下，患者恢复后-胆红素占总胆红素的40-90。据此-胆红素可作为判断严重肝病预后的指征。 二、肝对胆红素的摄取、转化及排泄 当胆红素随血液运输到肝后，由于肝细胞具有极强的摄取胆红素的能力，故可迅速被肝细胞摄取。肝迅速地选择性地从血浆摄取胆红素的能力与下述机制有关。 位于血窦表面的肝细胞膜上可能有特异的载体蛋白系统，胆红素等有机阴离子与膜上载体结合后，即从膜的外表面转移至内表面，然后进入胞质。当白蛋白-胆红素复合物通过肝窦壁时，胆红素与白蛋白解离，只有胆红素被肝细胞所摄取。 肝细胞内有两种色素受体蛋白即Y蛋白和Z蛋白Y蛋白与胆红素亲和力较高，在肝细胞中含量较大，约占肝细胞浆蛋白的5，是肝细胞内主要的胆红素载体蛋白；Z蛋白是另一种胆红素载体蛋白，对长链脂肪酸具有很强的亲和力，可能是肝细胞内脂肪酸载体蛋白。Y蛋白与Z蛋白利用其对胆红素的高亲和力，从细胞膜上接受进入胞质的胆红素，并将它运至内质网。肝细胞对胆红素的转化在滑面内质网上进行。在葡萄糖醛酸基转移酶的催化下，胆红素被转化为葡萄糖醛酸胆红素，胆红素在肝细胞内经结合转化后，其理化性质发生了变化，从极性很低的脂溶性的未结合胆红素变为极性较强的水溶性结合物葡萄糖醛酸胆红素，从而不易透过生物膜。这样既起到解毒作用，又有利于胆红素从胆道排泄。在肝细胞内，胆红素通过其丙酸基与葡萄糖醛酸结合，主要生成双葡萄糖醛酸胆红素。 结合胆红素被排泄至毛细胆管的过程，有内质网、高尔基复合体、溶酶体等参与，毛细胆管膜上也存在一种以载体为中介的转运过程，这一过程必须对抗浓度梯度。当肝细胞损伤时，可由于结合型胆红素的排泄障碍而造成肝细胞淤滞性黄疸。由于肝细胞内有亲和力强的胆红素载体蛋白及葡萄糖醛酸基转移酶，因而不断地将胆红素摄取、结合、转化及排泄，保证了血浆中的胆红素不断地经肝细胞而被清除（图10-2）。 三、胆红素在肠管中的变化及其肠肝循环 结合胆红素（葡萄糖醛酸胆红素）随胆汁排泄至肠管后，在回肠末端至结肠部位，在肠管菌丛的作用下大部分被水解而脱下葡萄糖醛酸，然后逐步被还原成二氢胆红素、中胆红素、二氢中胆红素、中胆素原、粪胆原及少量d尿胆原，后三者与重氮试剂的呈色反应相同，统称为胆素原。正常人每天从粪便排出的胆素原为40-280mg，胆素原在肠管下段接触空气后分别被氧化成为尿胆素、粪胆素和d-尿胆素（三者统称为胆素），随粪便排出，成为粪便的主要色素。在小肠下段生成的胆素原约有10-20可被肠粘膜重吸收，再经肝门静脉入肝，重吸收入肝的胆素原大部分以原形再排入胆道，构成肠肝循环，小部（每日0.4-4.0mg）经体循环随尿排出。 图10-2胆色素代谢概况 四、黄疸的发生机制 黄疸是指高胆红素血症引起皮肤、巩膜和粘膜等组织黄染的现象。正常人血清胆红素小于1mg/dl（10mg/L），其中未结合胆红素占80。当胆红素超过正常范围，但又在2mg/dl以内，肉眼难于察觉，称为隐性黄疸。如胆红素超过2mg/dl（可高达7-8mg/dl）即为显性黄疸。 黄疸按原因可分为溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸；按发病机制可分为胆红素产生过多性、滞留性及反流性黄疸；按病变部位可分为肝前性、肝性和肝后性黄疸；按治疗观点又可分为内科性和外科性黄疸。较为合理的是按血中升高的胆红素的类型分为高未结合胆红素性黄疸及高结合胆红素性黄疸两大类，然后再按病因、发病机制等细分。 黄疸发生的机制如下： （一）胆红素形成过多 胆红素在体内形成过多，超过肝脏处理胆红素的能力时，大量未结合胆红素即在血中积聚而发生黄疸。未结合型胆红素形成过多的原因包括溶血性与非溶血性两大类。临床上任何原因引起大量溶血时，红细胞破坏释放的大量血红蛋白即成为胆红素的来源。非溶血性的胆红素形成过多则多见于无效造血而产生过多胆红素。 （二）肝细胞处理胆红素的能力下降 这包括：肝细胞对胆红素的摄取障碍；肝细胞对胆红素的结合障碍（肝细胞中葡萄糖醛酸基转移酶活性降低）；肝细胞对胆红素的排泄障碍（肝内胆汁淤滞、乙醇性肝炎等）。 （三）胆红素在肝外的排泄障碍，逆流入血而引起黄疸 新生儿生理性黄疸的成因有下述几方面：新生儿肝细胞内葡萄糖醛酸基转移酶活性不高；胆红素在新生儿体内产生较多；新生儿肝细胞内缺乏Y蛋白，故摄取胆红素的能力 也比成人差，这些都可能促使新生儿生理性黄疸的发生。 10-9 分类 高胆红素血症发生机制 临床原因 高未结合胆红素血症 肝前性 胆红形成过多 溶血性 先天性红细胞膜、酶或血红蛋白的遗传性缺陷等 获得性、物理因素：严重烫伤等化学因素：氨基法、硝基苯等 生物因素：败血症、疟疾蛇毒等 免疫因素：血型不合输血等 其他因素：脾功能亢进等 非溶血性 造血系统功能紊乱，如恶性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血、铅中毒等引起的无效造血 肝性 肝细胞处理胆红素能力下降 胆红素的摄取障碍 新生儿生理性黄疸 药物（如黄绵马酸）性黄疸 体质性黄疸（轻型慢性间歇性幼年性黄疸） 胆红素结合障碍 酶的缺乏 酶的不足 酶的抑制 体质性黄疸（重型慢性间歇性幼年性黄疸） 新生儿生理性黄疸 哺乳性黄疸，药物（新生霉素）引起的黄疸 高结合胆红素血症 肝细胞对胆红素排泄障碍 肝细胞混合性机制 肝内淤滞性黄疸（如胆汁淤滞性肝炎、妊娠复发性黄疸、药物引起的胆汁淤滞）体质性黄疸（慢性家族性非溶血性黄疸、慢性特发性黄疸）感染、化学试剂、毒物、营养不良、代谢障碍、肿瘤等所致的肝病变 肝后性 排泄肝障碍外 胆道梗阻 结石、肿瘤、狭窄、炎症、寄生虫等所致的胆道 高未结合胆红素血症及高结合胆红素血症的常见疾病见表10-10，10-11。 表10-10高未结合胆红素血症的疾病 一胆红素生成增加 溶血性黄疸 新生儿溶血性黄疸（血型不合妊娠） 遗传性异常血红蛋白病：镰状细胞贫血、珠蛋白生成障碍性贫血 红细胞膜异常症：遗传性球形红细胞症、遗传性椭圆形红细胞症 先天性红细胞酶异常症：丙酮酸激酶缺损症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺损症 早期胆红素的增加 原发性早期高胆红素血症 先天性骨髓性卟啉症 二肝内胆红素处理功能异常 结合酶活性低 新生儿高胆红素血症 肝未成熟迁延性新生儿黄疸 Grigler-Najjar综合征（肝葡萄糖醛酸基转移酶缺陷） 结合障碍 哺乳性黄疸：母乳中孕烷3，20-二醇对葡萄糖醛酸基转移酶的抑制所引起 Lucey-Driscoll综合征：孕烷二醇等对葡萄糖醛酸基转移酶的抑制所引起 肝的摄取机制及向肝细胞内转运障碍 Gilbert综合征：先天性或家族性葡萄糖醛酸基转移酶活性低下，肝细胞膜的异常或肝细胞内色素结合蛋白的异常，引起胆红素在肝细胞内转运的障碍 先天性甲状腺功能低下症：肝排泄胆红素功能降低，新生儿黄疸症状长期持续 胃肠道狭窄或闭锁 表10-11高结合胆红素血症的疾病 一肝细胞损伤 乳儿肝炎 急性肝炎 病毒性肝炎：血清性肝炎、传染性肝炎、水疱疹性肝炎、先天性风疹 症候群、卵黄囊-B病毒肝炎、腺病毒感染、巨细胞病毒肝炎等 细菌感染并发的肝炎、败血症、肺炎、肾盂肾炎 先天性梅毒 弓形体病 慢性肝炎 肝硬化 二由肝细胞向毛细胆管排泄的异常 Dubin-Johnson综合征 Rotor综合征 三肝内胆汁淤滞 先天性肝内胆管闭锁症 总胆管性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 Byler病引起的先天性肝内胆管闭锁 四肝外胆汁淤滞 肝外胆道闭锁症 总胆管扩张症 五由先天性代谢异常所引起的非溶血性黄疸 半乳糖血症 酪氨酸血症 1-抗胰蛋白酶缺乏症 果糖血症 五、黄疸的鉴别试验 高结合胆红素性黄疸与高未结合胆红素性黄疸的鉴别依靠结合胆红素与未结合胆红素的分别定量。高结合胆红素性黄疸血中结合胆红素增高，高未结合胆红素性黄疸时则血中未结合胆红素增高；高结合胆红素性黄疸时尿中胆红素阳性，胆素原视病因而异，可以增加（肝炎）、减少或消失（梗阻）；高未结合胆红素性黄疸时，尿中胆红素阴性，尿中胆素原增加。 梗阻与非梗阻性（肝细胞性）高结合胆红素性黄疸的鉴别可联合应用反映胆道梗阻（ALP、LAP、-GT、血清总胆固醇、总胆汁酸）及肝细胞损伤（ALT、AST、LDH活性、血清总蛋白及白蛋白定量等）的检验指标来加以鉴别。肝内淤滞与肝外梗阻性黄疸的鉴别可应用病史、肝功能试验、泼尼松治疗试验、苯巴比妥治疗试验等进行鉴别。对于原发性胆汁性肝硬化，其发病可能与免疫机制有关，胆管的抗原与来自肝门静脉的抗体反应，并与补体结合在胆道被吸附，在胆道壁形成免疫复合物。原发性胆汁性肝硬化血中ALP活性增高，-GT及5-核苷酸酶活性增高，IgM增高，抗线粒体抗体阳性。关于肝内性胆汁淤滞与肝外梗阻性黄疸的鉴别见表10-12。 溶血性、肝细胞性及梗阻性黄量的鉴别（见表10-13）。 表10-12肝内胆汁淤滞与肝外梗阻性黄疸的鉴别 肝内胆汁淤滞肝外梗阻性黄疸 症状肝炎样发病常有发热，疼痛 血沉正常加快 白细胞数正常正常或增加 血中胆红素不定一般较高 血清ALP（KA单位）多在30单位以下30单位以上高值 血清胆固醇不定一般较高 尿中（靛甙）尿蓝母阴性阳性 药物引起常有无 对肾上皮质激素的反应常有无 胆道造影肝外胆管阻塞（）（） 肝外胆管扩大（）（） 肝内胆管多球状（）（） 肝活检小叶中心胆汁沉积早期出现早期出现 毛细胆管胆汁沉积（）晚期出现晚期出现 胆汁栓，胆汁湖（）晚期出现 肝门静脉区浮肿不显著显著 肝门静脉区粒细胞浸润无显著 嗜酸细胞浸润常有不明显 胆管扩大（）早期出现 肝细胞灶状坏死早期可有发现晚期出现 表10-13溶血性黄疸、肝细胞性黄疸及梗阻性黄疸的鉴别 溶血性黄疸肝细胞性黄疸梗阻性黄疸 胆血浆总胆红素多在5mg/dl1-70mg/dl不全梗阻10-15mg/dl 红浓度以内完全梗阻20-30mg/dl 素未结合胆红素高度增加增加增加 代结合