细胞信号转导异常与疾病中山医学院病理生理.ppt

第七章细胞信号转导异常与疾病,细胞信号转导异常与疾病cellsignaltransductionanddisease,第一节细胞信号转导系统概述,细胞通讯（cellcommunication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞通讯主要有三种方式：细胞间隙连接膜表面分子接触通讯化学通讯,细胞间隙连接,膜表面分子接触通讯,化学通讯,信号转导（signaltransduction）：指受体或能接受信号的其他成分（离子通道和细胞粘附分子）与信号作用，影响细胞内信使的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。不同信号转导通路之间存在交互通话(crosstalk),一、细胞信号转导的基本过程和机制,信号的接受和转导细胞信号：物理信号（光、热、电流）化学信号（内分泌激素、气味分子、细胞代谢产物、药物毒物）。受体：核受体膜受体,控制信号转导蛋白活性的方式：1.通过配体调节2.通过G蛋白调节,G蛋白分子开关,3.通过可逆磷酸化调节,信号对靶蛋白的调节,可逆性的磷酸化调节,膜受体介导的信号转导通路举例,以GPCR介导的信号转导通路为例,Gs激活ACGi抑制ACGq激活PLCG12激活小G蛋白RhoGEF而激活小G蛋白,调节靶蛋白的基因表达,G蛋白活性的调节,靶蛋白磷酸化,磷酸化CREB,靶基因转录,CRE,腺苷酸环化酶信号转导通路,+,-,通过Gq蛋白，激活PLC,靶基因转录,靶蛋白磷酸化,4.G蛋白-其他磷脂酶途径5.激活MAPK家族成员的信号通路6.PI-3K-PKB通路,7.离子通道途径,二、细胞信号转导系统的调节,主要介绍受体调节1.受体数量的调节向下调节：受体数量减少向上调节：受体数量增多机制：受体合成速度和/或分解速度变化膜受体介导的内吞与受体的再循环受体的位移或活性部位的暴露配体与受体之间还存在异源性调节,2.受体亲和力调节受体磷酸化与脱磷酸化,脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，对特定配体的反应性减弱。高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，对特定配体的反应性增强。,第二节信号转导异常的原因和机制,生物学因素通过Toll样受体介导在病原体感染和炎症反应中起重要作用干扰细胞内信号转导通路如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病,一、信号转导异常的原因,果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白TLR4(1998)，哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白,跨膜受体胞外部分：富含亮氨酸重复序列胞内部分：与IL-1受体相似,TLR(Toll-likeReceptor),Gs201Arg核糖化,霍乱(Cholera),生物因素干扰细胞内信号转导通路举例,理化因素,体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点机械刺激电离辐射,遗传因素,染色体异常信号转导蛋白基因突变,信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变失活性突变如TSHR的失活性突变TSH抵抗征功能获得性突变如TSHR的失活性突变甲亢,免疫学因素,受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。重症肌无力自身免疫性甲状腺病抗受体抗体的产生机制尚不清楚,受体抗体,重症肌无力,发病机制,表现(manifestations),受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。,刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病,自身免疫性甲状腺病,TSH,Effectsiteofanti-TSHantibodyonTSHreceptor,弥漫性甲状腺肿(Gravesdisease),刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,表现(manifestations),桥本病(Hashimotosthyroditis),阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿,黏液性水肿(myxedema),二、信号转导异常的发生环节,配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。尿崩症,中枢性尿崩症：ADH分泌减少,肾性尿崩症：肾小管对ADH反应性降低,家族性肾性尿崩症,因遗传性ADH受体(V2型)及受体后信号转导异常引起的多尿。,家族性肾性尿崩Familialnephrogenicdiabetesinsipidus,ADH的信号转导(signaltransductionofADH),ADHV2受体激活GsAC活性cAMPPKA激活水通道蛋白移向胞膜水重吸收,AQP2,编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常,(2)发病机制(mechanism),(3)表现(manifestations),性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低,第三节细胞信号转导异常与疾病,一、受体、信号转导障碍与疾病受体数量减少受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷,特定信号转导过程减弱或中断,激素抵抗征,雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征,原因和机制：AR减少和失活性突变,AIS可分为：,男性假两性畸形特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩,胰岛素抵抗性糖尿病,(Non-Insulindependentdiabetesmellitus,NIDDM),非胰岛素依赖型糖尿病,糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。,I型糖尿病由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。,II型糖尿病由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低。,胰岛素作用信号转导(signaltransductionofinsulin),胰岛素受体TPK磷酸化在IRS-1及IRS-2参与下与Grb2和PI3K结合启动下游信号转导,Insulinpathway,(1)胰岛素受体异常,受体数量减少受体与胰岛素的亲和力降受体TPK活性降低,机制(mechanism),(insulinreceptordisorder),(disordersofpostreceptorsignaltransduction),IRS-1/2下调编码PI3K的基因突变,(2)受体后信号转导异常,二、受体、信号转导过度激活与疾病,某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体,信号转导通路过度激活,如肢端肥大症和巨人症,生长激素(GH)分泌的调节,GH释放激素,(regulationofgrowthhormonesecretion),编码Gs的基因(GNAS1)突变,机制(mechanism),3040垂体腺瘤,肢端肥大身材高大,表现(manifestations),三、多个环节的信号转导异常与疾病,表达生长因子样物质表达生长因子受体类表达蛋白激酶类表达信息传递分子类表达核内蛋白类,肿瘤(Tumour),抑制细胞增殖的信号转导过弱,生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15、P21,Smad6,7,细胞膜,胞浆,核膜,GS,（TGF-）2,TGF-途径,（）,高血压左心肌肥厚,促增殖信号增多：牵张刺激激素信号：NE、AngII、ET-1局部体液因子：TGF，FGF参与的信号途径：细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高PK