CEP注册eCTD格式递交的具体方法和收费程序--2016年.ppt

CEP注册eCTD格式递交的具体方法和收费程序,1,参考文件：GuidanceforelectronicandpapersubmissionsforCertificatesofSuitability(CEP)applications,PA/PH/CEP(09)108,2R,June2013)ElectronicSubmissionsforCEPapplicationsRoadmap2016-2020PA/PH/CEP(15)35，1RElectronicCommonTechnicalDocumentSpecification(ICHM2EWG)Cepfeesandinspectioncosts29022016UseofCESPtosubmitelectronicdocumentstoEDQMPA/PH/CEP(13)67，2RGuidanceforsubmissionofelectronicapplicationsforCertificatesofSuitability(CEPs)PA/PH/CEP(09)108,1RHarmonisedTechnicalGuidanceforeCTDSubmissionsintheEU,2,扫盲篇,名称：ThecertificateofSuitabilitytotheMonographsofEuropeanPharmacopia(欧洲药典适用性证书），简称COS或CEP证书CEP证书的作用：证明生产厂家所申报的产品符合欧洲药典的标准要求，生产符合EGMP和ICHQ7的要求适用范围：仅限于欧洲药典收载的物质（原料药和辅料），但不适用于直接基因产物（蛋白质），源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等申请人：原料药生产商或正式授权的生产商代表，不受其地理位置的限制。（申请CEP认证技术文件必须附加两封承诺信：1.承诺产品按照GMP规范进行生产2.承诺同意欧洲的相关审查机构进行现场检查）文件组成：仅由一个部分组成，不分公开和保密部分，并不强制要求提供药物稳定性研究资料等,3,扫盲篇,评审方式：由EDQM的专家委员会集中评审，评审结果将决定是否颁发CEP证书。审评时间：9个月左右申请结果：成功后EDQM直接颁发CEP证书给原料药厂家，该证书的复印件可提供给中间商或终端用户。认可范围：CEP证书不仅被所有欧盟成员国承认，而且被其他签订了双边协定的国家认可（澳大利亚、加拿大等）。证书有效期：5年，在期满前6个月应进行更新更新需注意以下几点：1、当发生可能影响产品质量、安全性或有效性的明显改变时，必须向欧洲认证的官方机构报告，以便重新评估或该网站COS证书2、如果没有发生任何可能影响产品质量、安全性或有效性的变化，每五年也要更新一次与COS证书相关的认证文件3、无论是否会影响产品质量，申请人对于任何行政管理方面的改变也需要进行报告。,4,新闻篇,2016年3月EDQM的官方网站发布了未来四年的发展蓝图目标如下：,5,新闻篇,时间截点：,注释：CESP：CommonEuropeanSubmissionPlatform欧洲通用提交平台TSE：transmissiblespongiformencephalopathies可传播性海绵体脑炎,6,新闻篇,2016年3月29日EDQM的官方网站新闻：EDQM对指南“通过CESP向EDQM提交电子文件”进行了修订。CESP2.0将适用于文件的提交。CESP1.0将在2016年4月1日开始停止使用。对于CEP申请的电子提交，提交的主要方式就是通过“欧洲共同提交平台”（CESP）。用户在向EDQM提交文件前首先应进行注册（https:/cespportal.hma.eu）。美国：2017年5月，ANDA、NDA、BLA、某些NDI和所有类型的DMF必须以eCTD格式提交FDA,7,法规篇,根据PA/PHCEP（09),108,2RCEP电子递交和纸质递交指南（2013年8月）1、当时三种可接受的电子申报格式：eCTD、NeeS和带书签的模块3单个PDF文件。解读：1.单独PDF:申请人将注册文件制作成单一的PDF并提交给官方，这种形式对电子文件没有统一的标准，只是简单地将纸质文件转化为电子文件;2.NeeS:NeeS的全称是“非eCTD的电子提交”，是PDF到eCTD的过渡形式，不同于单一的PDF形式，NeeS将注册文件按目录拆分为多个PDF并放入指定的文件夹中，并且官方对NeeS也建立了相应的指南和标准；3.eCTD:eCTD是以XML为骨架结构的PDF文件包，在NeeS的基础上加入了XML计算机语言，通过XML将大量的PDF文件有机结合在一起，并通过定义PDF文件的属性实现注册文件的生命周期管理。使用eCTD格式文件，可以提高审评效率，便于文件生命周期的管理，为企业节约成本。注：关于解读内容参见ICHeCTDSpecificationV3.2.2,8,法规篇,2003年，ICHMulti-disciplinaryGroup2(M2)在CTD的基础上制定了eCTD的标准，eCTD可以说是电子化的CTD注册申报方式，是一个接口，用于行业与监管机构间信息的传输,以便于文件的创建、审查、生命周期管理和电子提交。相对于传统的纸质递交，eCTD电子递交更便捷、更环保。可扩展标记语言XML（eXtensibleMarkupLanguage）是一种简单灵活的文本格式的可扩展标记语言，起源于SGML(StandardGeneralizedMarkupLanguage)，XML提供了一种标准化、灵活、强大的方法，用于在许多不同平台（Windows,MacOS,Linux）和应用程序之间交换数据，XML使用Unicode字符集，支持世界上几乎所有语言，因此，自1998年诞生以来，XML已经成为Web信息传递的首选方式。,9,2、所以文件均应为PDF格式，并且文件夹和文件命名应采用ICHM2eCTD指南，和欧洲模块1标准。（其他类型的文件格式将不被接受，eCTD申报公布所需的文件格式除外。）3、eCTD的申报首先：创建信封（根据欧盟模块1标准）,法规篇,10,法规篇,4、在首次eCTD递交时，初始序号为0000解读：序列号(SequenceNumber):对于同一个申请号下的同一产品，出于补充、变更等需要，药品申请者需要多次递交注册资料，递交一次注册资料，称为一个Submission。每个Submission都对应一个唯一的序列号（由四位阿拉伯数字组成）。大多数情况下，0000序列号递交的是起始注册资料(InitialSubmission)，之后对InitialSubmission的补充或变更的Submission序列号依次后推：0001，0002，0003等。药监部门在审评资料时，可以看到所有序列号下的文件(CumulativeView)，也可以只看所选序列号下的文件(CurrentView)。序列号的存在为注册申报文件的生命周期管理提供了条件。,11,法规篇,5、eCTD格式文件的内容和结构：根据ICH官方文档对eCTD的描述，eCTD在本质上是药品注册申请者（Industry）把电子化的药品注册信息（Massage）传递给药品监管机构（Agency）的规范。,那么从IT技术角度上说，eCTD是基于XML语言技术的信息规范。一个以eCTD数据结构递交的注册申请资料主要包括：1）Modules1-5文件及文件夹Module1(M1)是各个地区行政方面的文件；Module2(M2)是药品质量、非临床研究以及临床研究方面的总结和概述；Module3(M3)是药品质量方面的文件；Module4(M4)是非临床实验文件；Module5(M5)是药品临床试验方面的文件。,12,法规篇,附件3：新申请（序列号0000）,EDQM申请表包括签字申明,相关专家简历,CEP复印件，毒理报告等,质量总结：采用EDQM模板,尽量把相关分析方法和验证分开（即：有关物质、残留溶剂、晶型等,13,法规篇,附件3：缺陷信的回复（序列号0001）,需多包含一份文件：其中列明回复的问题和相应的支持数据,应使用相关的操作属性只提供更新的部分（“新建”，“替换”，.），应与初始申报时选择的章节分类保持一致,14,法规篇,附件3：通知、修订、更新申请（序列号NNNN）,明确列出变更细节，一份完整的对比表，列明模块3中已批准的内容和变更后的内容,EDQM申请表：修订、更新包括相关申明,应使用相关的操作属性只提供更新的部分（“新建”，“替换”，.），应与初始申报时选择的章节分类保持一致,15,2）索引XML文件（index.xml）：是当前注册申请资料的目录，链接到每个文件，同时提供每个文件生命周期以及MD5加密信息3）index-md5.txt：索引XML文件的MD5机密信息,法规篇,16,4）区域性XML文件（regionalXML）包含在模块1中,5）util文件夹：包含DTD(DocumentTypeDefinition)和Stylesheet的信息，分别置于dtd和style文件夹。,法规篇,Dtd用于规范XML的结构eCTDDTD(DocumentTypeDefinition文档类型定义）DTD在ICH的eCTD官网可以下载，各国的DTD不尽相同。Stylesheet是对eCTD信息规范的说明，便于eCTD的使用、保存以及帮助技术人员了解,17,法规篇,6、在向EDQM递交eCTD之前，应采用适当的检查/验证工具进行技术验证，如果在EDQM接收验证是，发现失败/错误，申报会被阻止或拒收。7、为了保证CEP申报的生命周期管理，需要保证所有批准文件都是现行的，保持适当的分层标准。解读：文件的生命周期管理(LifecycleManagement)是eCTD相对于传统电子递交（如NeeS,MergedPDF,eSub）最大的优势之一，在eCTD中，文件的生命周期有四种：New,Append,Replace,Delete:New指文件为第一次递交，和之前Sequence的同类文件没有关系；Append指本文件是对之前Sequence同类文件的附加和补充；Replace指本文件替代之前Sequence中的同类文件（如新版本的临床研究方案替代老版本）;Delete是指没有递交新文件，并删除其他Sequence文件，被删除的文件将和资料的审评(Review)没有关系。,18,法规篇,8、安全性提交的文件不应有任何形式的密码保护、加密或其他安全设置，这类文件在EDQM验证阶段将被拒收。在将文件提交EDQM前，申请人应检查文件确保无病毒。解读：目前，eCTD是通过MD5加密技术来解决此问题的，MD5即Message-DigestAlgorithm5（信息-摘要算法5），是计算机广泛使用的哈希算法之一，用于确保信息传输完整一致。MD5可以为任何文件（不管其大小、格式、数量）产生一个同样独一无二的“数字指纹”（MD5值，又称Checksum），如果任何人对文件做了任何改动，其MD5值也就是对应的“数字指纹”都会发生变化。对于eCTDSubmission来说，MD5为其中每个文件生成一个唯一的MD5值，一旦文件有任何修改，校验码（Checksum）也随之改变：,19,法规篇,药监部门收到eCTD递交之后，首先通过专门的软件进行认(Validation)，发现任何MD5值验证失败的情况，就会把eCTDSubmission退回给申请者目前最主流的eCTD验证软件为：LORENZ公司的LORENZValidator(250欧元）其企业版功能异常强大，不但支持美国、欧盟和日本等传统ICH成员国eCTDSubmission的验证，还支持加拿大、瑞士和泰国的eCTD验证；不但支持eCTDSubmission的验证，也支持NeeS(Non-eCTDelectronicSubmission)的验证；不但能对MD5值进行验证，还能对DTD和Stylesheet文件、文件（夹）命名规范、是否有加密的PDF文件、文件生命周期、PDF文件书签和超链接的有效性进行验证，通过LORENZeValidator验证的Submission，基本上可以很放心地递交给药监部门了。,20,法规篇,目前跨国公司（如Pfizer、Merck、AZ）都是购买专业的软件来进行eCTD格式转换。目前主流的软件有：CSC公司的eCTDXPress（10万欧元）PAREXEL公司的LIQUENT也有部分国内开发的软件，相对便宜（40万人民币，每年需要数万维护费）软件包主要包括：1、编写模板和风格指南2、管理文件（MSWord或PDF）编辑工具3、标准化的数据编写工具（SAAS、CDISC）4、产品标签生成工具（SPL/PLR）5、电子递交组件、XML和验证工具6、eCTD查看器,21,递交篇,eCTD格式文件如何提交呢？,递交平台：CESP首先需要在CESP网页上注册账号网页链接：http:/cesp.hma.eu/home,22,递交篇,步骤A：创建deliveryfile,23,1人用药品2化妆品3GxP4科研机构5医疗设备6EDQM7兽药,递交篇,RegulatoryActivity（监管活动）1、新CEP申请2、通知/变更/更新3、附加信息要求的回复4、EDQM检查5、其他（如非EDQM要求的信息递交）Comments至少要包含以下信息：1、CEP文件编号2、原料药名称3、与递交相关的支持性评论,需注意：推荐使用压缩文件进行递交。压缩文件的名称不得包含任何特殊字符，且文件名称/长度不得超过240字符。,Zipfile类型：MicrosoftcompressedfoldersWinzipwinRaR7-ZipZippedwithothersoftware,24,递交篇,点击“next”则出现：,确保选定“EDQM”，然后点击“submit”,25,递交篇,则出现如下页面：,注：deliveryfile是用于递交的唯一文件，不得重复使用。所以