口服降糖药治疗.ppt

口服降糖药治疗,2型糖尿病的发生,胰岛素分泌缺陷胰岛素生物作用障碍,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000,Overdiabetes,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖尿病发生,NGT,胰岛素分泌模式,800,6am,时间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988,胰岛素分泌速率(pmol/min),2型糖尿病降糖治疗,单药治疗可控制FPG8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续,联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂磺脲类药物:格列吡嗪非磺脲类药物:瑞格列奈增加胰岛素敏感性双胍类药物:二甲双呱胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖,医学全在线med126,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍胰岛素增敏剂,二甲双胍胰岛素增敏剂,血浆葡萄糖（mmol/L）空腹4.4-6.17.07.0非空腹4.4-8.010.010.0糖化血红蛋白（%）7.5血压（mmHg）130/80-140/90体重指数（Kg/m）M1.11.1-0.94.5,2型糖尿病控制目标,良好一般不良,IDF/WPR2019,2型糖尿病的治疗目的,控制24小时血糖在合理范围内减少尿糖排出量控制餐后血糖使HbA1C控制在理想范围降糖的同时，有降脂改善微循环作用最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者,医学全在线med126,（1）安全、有效（2）副作用小（3）依从性佳（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）无严重低血糖使用口服药的注意要点（1）个体化（2）随机性（3）选择病人的合理性（4）告之病人口服降糖药是非根治性,对口服药的要求,磺脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈(36kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65kD）,格列本脲（140kD）,Kir6.2,ATP敏感钾通道亚基示意图,SUR磺脲受体钾通道调节亚基Kir6.X钾通道功能亚基NBF核苷酸结合褶，A、B，NBF上WalkerA、B、基序TMD穿膜区段，TMDI-N，TMDI-C，TMDII,ATP敏感钾通道组成模式图,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物的胰外作用,磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Mller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。,磺脲类药物的胰外作用,研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其PI/BG比值的排列顺序如下：格列美脲格列吡嗪格列齐特格列本脲表明格列美脲的胰外作用最强。,磺脲类药物药代动力学,第三代磺酰脲类药物（格列美脲）,所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，依从性好,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为低血糖-低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害可能的心血管不良反应-有争论UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,“通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低PhysicianGuidetoNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes;DiagnosisandTreatment(2ndedition):p39,ADA-CEP1984,1988,治疗的需求,瑞格列奈的化学结构,化学名称:(S)-2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基-胺基-2氧乙基苯甲酸,CH2,CH3,CH3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,格列本脲与瑞格列奈结构的比较,格列本脲GlibenclamideMeglitinide瑞格列奈Repaglinide,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff,Diabetes2019;47,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓度(mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c(%),二甲双胍瑞格列奈格列吡嗪,a糖苷酶抑制剂,曲格列酮,瑞格列奈有效控制HbA1c,PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA),瑞格列奈与二甲双胍联合应用,RMosesetal,2019,瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用,*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者Erikssonetal.2019Diabetes,(Suppl1)Landin-Olssonetal.2019Diabetes;(Suppl1),瑞格列奈(4mg餐前)(n=28),4mg瑞格列奈3餐前,联合(4mg瑞格列奈+8-28单位NPH胰岛素)(n=27),NPH胰岛素(8-28单位)+安慰剂(n=28),周,3,6,30,剂量调整期20天,剂量维持期,入选期*,0,实验设计,对于空腹血糖的效果,*,Visit12,9,11,13,15,17,筛查,基值,FPG(mmol/L),*,*,*,瑞格列奈,安慰剂+NPH胰岛素,瑞格列奈+NPH胰岛素,*p=0.011*p=0.001*p=0.001,轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用,92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物,0,*瑞格列奈vs.磺脲类:p0.03,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,瑞格列奈,格列苯脲,格列齐特,格列吡嗪,磺脲类联合用药,*,发生低血糖的比率(%),瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较,双胍类药物,种类苯乙双胍二甲双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖的转换,医学全在线med126,双胍类药物作用机制,胰岛素分泌减少,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌肉,胰腺,肝脏,AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994,双胍类药物的药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间为12小时半衰期为48小时从肾脏中清除,二甲双胍减少2型糖尿病肝糖过度产生,Hother-Nielson,1989,Riccio,1991,Nosadini,1987,Groop,1989,McIntyre,1991,Abasi,2019,Reaven,1992,Shepherd,1994,Christiansen,2019,Jackson,2019,DeFronzo,2019,Shepherd,1994,Johnson,1993,Inzucchi,2019,DeFronzo,1991,Stumvool,2019,基础肝糖降低的%,Cusi&DeFronzoDiabetesReviews2019,Fery,2019,Cusi,2019,50,30,20,10,0,10%,15%,20%,30%,二甲双胍增加2型糖尿病葡萄糖的利用,胰岛素刺激后整体葡萄糖摄取增加的百分比,Wu,1990,Shepherd1994,Hother-Nielsen,1989,Jepessen,1994,Iuzucchi,2019,DeFronzo,1991,Prager,1986,McIntyre,1991,Reaven,1992,Johnson,1993,Groop,2019,Riccio,1991,McIntyre,1991,Marena,1994,Nosadini,1987,15%,20%,25%,30%,40%,40,30,20,10,0,双胍类药物优点（二甲双胍）,降糖作用明显，存在剂量效应关系最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞具有调脂、抗凝作用,双胍类药物副作用,常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见,医学全在线med126,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类药物化学结构,匹格列酮,N,S,HCl,.,N,H3C,N,.,C4H4O4,N,S,S,CH3,N,N,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,CH3,CH3,H3C,HO,CH3,罗格列酮,曲格列酮,格列酮类的作用机制(1),高选择性激活PPAR(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor,过氧化物酶增殖体激活受体)PPAR为一组核转录因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR。其中PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。,Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.2019,格列酮类的作用机制,格列酮类的作用机制,-细胞,胰岛素分泌？,脂肪细胞,噻唑烷二酮类,肝脏,肝糖产生,葡萄糖摄取,肌肉,血浆FFA,胰岛素敏感性=葡萄糖转化脂肪合成,脂肪分解和FFA排出,脂肪细胞数目leptin和TNF-分泌(?),?,激活PPAR增强胰岛素作用及使血糖正常的过程,噻唑烷二酮类的作用机理(2),促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取,罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,denovo合成,胰岛素,罗格列酮显著延长GluT1,GluT4的mRNA半衰期而增加其表达,转位,葡萄糖,Youngetal.Diabetes.2019:44:1087-1092,TZD的代谢与排泄,RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.,两者均能被广泛的代谢,85%,23%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,曲格列酮罗格列酮,TZD的常用剂量,药物常用剂量罗格列酮4-8mg(1-2次/天)吡格列酮1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazonepackageinsert,处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用,罗格列酮/吡格列酮和曲格列酮在肝脏代谢方面的区别,罗格列酮吡格列酮,曲格列酮,药物总剂量（mg）罗格列酮:4-8200-600吡格列酮:15-45代谢结合方式苯二酚形式（抵抗维他命E的氧化作用？）肝CYP3A4诱导罗格列酮：无吡格列酮:18%1A,2B,3A4,4A,噻唑烷二酮类药物的副作用,头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少,医学全在线med126,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,-葡萄糖苷酶抑制剂,药代动力学达峰时间：11.5小时半衰期：2.7-9.6小时片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.