甲强龙在急诊中的应用.ppt

甲强龙在急诊中的应用,目录,糖皮质激素的作用机制甲强龙在ARDS病人中的应用甲强龙在急性脊髓损伤患者中的应用皮质激素在感染性休克中的应用,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用免疫抑制作用抑制脂质过氧化作用增强对应激的抵抗力血液和造血系统中枢神经系统骨骼肌其他,磷脂花生四烯酸,磷脂酶A2,脂氧化酶环氧化酶,白三烯前列腺素,NSAIDs,COXI,COXII,保护性PG,致炎症PG,抗炎作用的模式,甲强龙,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受体内皮素-1,脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶,GCS,GRE糖皮质激素反应分子,BarnesPJ.AmRevRespirDis1990.,糖皮质激素的抗炎作用机制,糖皮质激素的抗炎作用,多环节炎症抑制作用减少白细胞聚集，抑制炎症反应抑制组胺和各种炎性介质的释放减少毛细血管的通透性稳定溶酶体膜，抑制水解酶的释放松驰支气管平滑肌增强传统的支气管扩张剂的效果,糖皮质激素的免疫抑制作用,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理阻碍原始淋巴细胞的转化、破坏淋巴细胞抑制淋巴因子所引起的炎症反应,与某些实验动物（大鼠和小鼠）相比，皮质醇激素对人类的淋巴系统没有影响。对血细胞的迁移以及某些淋巴细胞株有一定的作用。它们最重要的作用是抗炎症效应。,然而，其他一些文献提到其对白细胞可能的直接效应:强的松龙免疫抑制效应的抗白血病特性,中性粒细胞单核细胞,淋巴细胞嗜碱性粒细胞,糖皮质激素的免疫抑制作用,脂质过氧化(作用于CNS细胞),脂质双分子层,膜蛋白,胆固醇,来自Hb的金属离子,氧自由基,细胞膜不可逆损伤,糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用,脂质双分子层,胆固醇,膜蛋白,氧自由基,插入细胞膜以及对抗自由基的保护作用,即刻作用是必须的!,糖皮质激素的抑制脂质过氧化作用,甲强龙,糖皮质激素增强对应激的抵抗力,增加血管对血管活性物质的反应性，升高血压增加肾上腺素受体的表达提高血糖水平，使机体有足够能量对抗应激,糖皮质激素对血液与造血系统的作用,降低外周血单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞数刺激骨髓造血功能，增加红细胞、血小板和多核白细胞数增加血红蛋白、纤维蛋白含量和缩短凝血时间,糖皮质激素的其他作用,中枢神经系统：提高兴奋性，出现欣快、失眠，可诱发精神失常骨骼肌：缺乏时产生肌萎缩过量则导致类固醇肌病其他：促进胃酸和胃蛋白酶分泌,糖皮质激素,急性脊髓损伤,脓毒血症休克,ARDS,糖皮质激素在急诊的应用,其他急诊疾病,甲强龙在其它急诊疾病中的应用,哮喘危象变态反应和过敏性休克急性肾上腺功能不全甲状腺机能减退粘液水肿性昏迷多发性硬化(MS)急性发作和并发急性视神经炎急性感染性多神经炎急性特发性面瘫急性血小板减少性紫癜急性婴儿喉气管支气管炎在肿瘤中的广泛应用：急性肿瘤压迫综合征，高钙血症和溶血性贫血,骨髓增生低下，感染综合症，等等,甲强龙在ARDS病人中的应用,ARDS,AcuteRespiratoryDistressSyndrome急性呼吸窘迫综合征同义词休克肺急性肺损伤(ALI)A不是成人的意思,ARDS的定义,心功能正常的病人出现,急性呼吸功能衰竭伴渗出性肺水肿低氧血症(血液中O2)病情进展导致纤维化常在下列情况下发生:直接导致肺部组织损伤肺炎(X线/药物/误吸/感染/烟雾/胸部损伤)肺外原因烧伤/休克/创伤/严重感染/脂肪栓塞/人工通气.,ARDS,ARDS的分期,炎症期多种细胞因子活化(TNF-,IL-1.)纤维增生期肺细胞,纤维原细胞增生(IL-6和/或IL-8诱导下)最后为纤维化期胶原纤维大量积聚预后死亡率可高达70%.,是一种病情发展迅速的综合征,上世纪70年代ARDS治疗策略,基于糖皮质激素具有多种抗炎特性的认识:,-抑制TNF-以及IL-1的产生,-膜稳定作用,-灭活补体级联反应,由上述特性推测，危重病人(感染性休克-ARDS)使用糖皮质激素可能获益。,激素作用原理：增加心搏出量，减少周围血管阻力，保护细胞膜的完整性，阻止肺栓塞。,上世纪80年代ARDS治疗策略,临床研究:静脉使用甲强龙预防或治疗早期ARDS病人。给药方法:短期(48h)大剂量静脉给予甲强龙(30mg/kg，每6小时一次)。结果:甲强龙未能改善肺功能，且增加了病人的感染率。结论:本研究不支持对ARDS早期病人使用甲强龙。,Weigeltetal-Arch.Surg.1985早期使用皮质激素治疗呼吸衰竭,上世纪90年代ARDS治疗策略,新目标:通过长期给予适当剂量的甲强龙以抑制确诊ARDS病人的晚期自身免疫反应(治疗的第1天发生ARDS后的第7天).给药方法:负荷剂量:2mg/kg冲击式静注给药第114天:2mg/kg/天(0.5mg/kg,每6小时一次)第1521天:1mg/kg/天(0.25mg/kg,每6小时一次)第2228天:0.5mg/kg/天(0.125mg/kg,6小时一次)第2930天:0.25mg/kg口服/天一次第3132天:0.125mg/kg口服/天一次结果:肺损伤指数(LIS)多脏器功能不全(MODS)评分，病死率以及院内感染发生率均下降。,Medurietal-Jama1998长期使用甲强龙治疗难治性ARDS病人疗效研究前瞻性，随即，双盲，安慰剂对照临床研究,甲强龙长疗程对ARDS的疗效(Meduri),背景-目前尚无能显著改善急性呼吸窘迫综合征(ARDS)病程的有效药物治疗方案，ARDS的病死率仍在50%以上。目的-确定长疗程甲泼尼龙(甲强龙)治疗对难治性ARDS患者肺功能及病死率的影响。设计-随机、双盲、安慰剂对照试验。地点-4个医学中心的内科加强监护病房(MICU)。参加者-24例重症ARDS患者，呼吸衰竭第7天时肺损伤评分(LIS)无改善者。,药物干预：16例患者接受甲泼尼龙(甲强龙)治疗，8例接受安慰剂。甲泼尼龙(甲强龙)的起始剂量为每天2mg/kg，连续用药32天。4例患者治疗10天，LIS评分改善不及1分，被单盲转至另一组治疗。主要预后指标：主要肺功能改善率及病死率，次要预后指标为多器官功能障碍综合征(MODS)及院内感染的改善。,甲强龙长疗程治疗对ARDS的疗效,结果,结果:第10天时，甲强龙治疗组：与第5天相比，肺损伤指数显著下降(p0.001)。与第5天相比，氧合指数（PaO2/FIO2）明显改善(p0.01)。与第7天相比，多脏器功能不全评分MODS显著下降(p0.001)。所有使用甲强龙治疗的病人没有一例换用安慰剂进行治疗。,结果:第10天时，安慰剂组:在治疗的前10天中，各指标均未有明显改善(LIS-PaO2/FIO2-MODS).2例病人病情无改善并死亡，1例病情改善并存活，1病人病情有改善，后脱离本研究，最终死亡。4例病人换用了甲强龙进行治疗（其中2例病人LIS指数得以改善）。后换用甲强龙的病例死亡率明显高于研究开始即使用甲强龙的病例。,院内感染:整个住院和机械通气治疗期间，甲强龙治疗组的院内感染率没有明显升高。,甲强龙显著改善肺功能及MODS评分,甲泼尼龙(甲强龙)安慰剂,43210,135710,LIS,3002001000,135710,PaO2:FiO2,试验天数,试验天数,*,*,3210,135710,MODS评分,试验天数,*,*,P0.01P0.20g/L外(P=0.03)，其余各项两组无统计学差异,*,甲强龙长疗程治疗对ARDS的疗效,长疗程甲泼尼龙(甲强龙)可改善ARDS患者的肺损伤和MODS评分并降低病死率。,给药方法:负荷剂量:2mg/kg冲击式静注给药第114天:2mg/kg/天(0.5mg/kg,每6小时一次)第1521天:1mg/kg/天(0.25mg/kg,每6小时一次)第2228天:0.5mg/kg/天(0.125mg/kg,6小时一次)第2930天:0.25mg/kg口服/天一次第3132天:0.125mg/kg口服/天一次,应在纤维化的终末期前开始进行甲强龙治疗,长疗程甲强龙可抑制难治性ARDS病人全身炎症反应,病人存在控制炎症反应的内源性糖皮质激素不足ARDS病人存在全身炎症诱导的周围组织对糖皮质激素抵抗糖皮质激素和细胞糖皮质激素受体间藕连能力下降以上证据表明这类病人存在内源性糖皮质激素分泌不足，炎症又导致免疫细胞对糖皮质激素存在抵抗。Meduri2002-Am.J.Respir.Crit.CareMed.165(7):983-991,核因子-B(NF-B)和糖皮质激素受体-(GR-)对炎症反应的调节作用恰恰相反。,NF-B具有促进炎症发生的作用,GR-有助于抑制炎症反应,炎症前/抗炎症级联反应,刺激因子:TNF-,p65,p50,IB,p65,p50,IB,mRNA,TNF-IL1-IL6,炎症前级联:NF-B,炎症,平衡,图例=刺激因子=蛋白酶降解IB=激活NFB=转导=产生mRNA=产生细胞因子,失活的NFB,激活的NFB,p65,p50,mRNA,GR-,+GC,NFB失活,IB,IL10,抗炎症级联GR-,平衡,糖皮质激素或氢化可的松,图例=皮质激素=活化糖皮质激素受体-=使(GR-NFB)复合物失活=转导=产生mRNA=产生IB和IL10=通过IB使NFB失活=IL10封闭作用，使IB降解,IB,炎症得到控制,2002年出版的Meduris研究是对1998年出版的24例病人临床研究中的17病人进行的体外研究,Medurietal:Jama1998长期使用甲强龙治疗难治性ARDS病人疗效研究,1998临床情况16例使用甲强龙-8例使用安慰剂2/165/8,2002理论解释11例使用甲强龙-6例使用安慰剂,-主要观察指标-肺损伤指数(LIS)-死亡率-次要观察指标:-MODS评分-院内感染情况,-血浆TNF-,IL1,IL6,IL10,皮质醇,ACTH-NF-BandI-B,等,尽早、足量使用甲强龙可预防急性成人呼吸窘迫综合症的发生,92位严重创伤病人均接收标准急救治疗，其中47人还接收甲强龙治疗（30mg/kgIV,4小时后重复一次）。,C.J.VANDERMERWE:A.F.LOUW:D.WELTHAGEN,H.S.SCHOEMAN.Adultrespiratorydistresssyndromeincasesofseveretrauma-theprophylacticvalueofmethylprednisolonesodiumsuccinate.SAftMedJ1985,67:279-284,甲强龙的一个突出和重要的作用是增加心博出量和减少周围血管阻力，使心肺功能迅速得到调整。,成人呼吸窘迫综合症的发生率%,30,20,10,使用组,未用组,6.4%,24.5%,P0.05,甲强龙在急性脊髓损伤（ASCI）病人中的应用,中国的创伤及ASCI,创伤增多：交通意外，暴力事件急诊医生与骨科专家共同面对日益增加的ASCI无法获取政府或专业学会来源的统计数字因地理、交通等状况导致地域间、医院间病例数差异很大,LateralCervicalSpineRadiograph(IncompleteVisualization),急诊医师与ASCI,几乎首先接触每一例ASCI患者：从现场急救车急诊科(EMS)治疗目的：生命支持，缓解痛苦，功能保护，远期后果急诊医师的临床实践与患者的生命和生存状态、质量休戚相关,EmergencyMedicalServices(EMS),可能预防的神经学损害,初始未能识别，没有特别查体或被其他损害掩盖SCI的继发效应发生，包括水肿和或缺血不适当的氧合和或低血压加重初始SCI不适当的脊椎制动加重初始SCI,SelekiBR,etalAustralianandNewZealandJofSurgery56:567-76ToscanoJParaplegia26:143-50,急性脊髓损伤继发损伤,动物实验：脊髓损伤3-4小时后会出现中央出血坏死，很快发展成在损伤部位出血然后具高脂含量的神经细胞膜自我破坏脂质过氧化过程,*DatafromPNUfile,继发脊髓损害,医生经常认为大部分脊髓损害发生在损害当时，但它的确可以继发于初始损伤与急诊医师最为相关的工作是最大限度地预防和减轻继发损害,YoungWJofEmergencyMedicine11:13-22,继发脊髓损害,不适当的操作手法小心的操作手法可以预防脊髓损害的加重非常重要的假定：认为有脊髓损伤因而时刻保护它，直到该诊断被排除低氧血症和低血压对损伤的急性反应水肿、出血、损伤神经元释放代谢性活性物质,YoungWJofEmergencyMedicine11:13-22,脊髓损作的病理生理变化,急性CNS损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显缺血和组织结构改变1不使用任何药物伤后12-14小时仍然能够逆转这些已经发生的变化，改善预后2,1.BraughlerJM等,JNeurosurg.1985;62;8062.高立达、陈东国外医学神经病学神经外科学分册1994;21(2);P88-91,甲泼尼龙的作用机理,提高神经元中酶的活性抑制脂质水解作用稳定细胞膜抑制钙离子介导的神经元丝的水解减缓细胞衰亡促进神经原兴奋和突触的传递脊髓微血管渗透性的保护,细胞膜脂质双分子层断裂,产生自由基,脂质过氧化,甲强龙可以保护细胞不受进一步破坏,甲泼尼龙的作用机理,动物实验发现（当有氧环境转为无氧环境时）过氧化物和氢氧根的产生能促进脂质过氧化。研究发现在不同实验中大剂量的甲强龙都具有抗氧化、抑制脂质过氧化的作用。,以上发现刺激了人们开始NASCIS研究(NationalAcuteSpinalCordInjuryStudy),甲强龙：为什么？,甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究,NASCISIJAMA1984;251:45-52NASCISIIThenewEnglandJournalofMedicine1990;332(20)1405-11NASCISIIIJAMA1997;277(20);1597-1603NASCIS：全美急性脊髓损伤研究组,甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究,NASCISI:100mg和1000mg两组间疗效无差异,NASCISII:伤后12h内，30mg/kg于15分钟内静注；随后5.4mg/kg/h静脉维持23小时。结论：脊髓损伤后8h内大剂量甲强龙治疗对提高神经系统恢复率有显著统计学差异,NASCISIII,499例病人随机试验(adm.time25%,脓毒血症性休克,脓毒血症性休克,严重脓血症,M.O.F.,脓血症严重脓血症脓毒血症性休克,背景(1),甲基强的松龙(Solu-Medrol)以往治疗感染性休克，先以30mg/kg体重静脉注射，继以5mg/kg/h输注9小时。问题:大剂量的甲基强的松龙并没有降低病死率，因此不主张将其作为辅助用药。,1995年,对1966到1993年间进行的所有随机对照研究资料进行了荟萃分析结果:使用大剂量甲强龙的方案被废弃。,Lefering288:862-871,脓血症病人进行研究的情况,低剂量氢化可的松(100mg/8hrsfor5days)氢化可的松:22pt