（应用化学专业论文）羟基（甲氧基）多溴联苯醚标样化合物的合成与表征.pdf

上海大学硕士学位论文 摘要 羟基( 甲氧基) 多溴联苯醚不仅是存在于生物体内的天然产物，也是多溴 联苯醚( p b d e s ) 在生物体中的代谢产物。p b d e s 属溴系阻燃剂，已被广泛应 用于塑料、电路板、电视机、建筑材料和纺织品中。近年来，有关p b d e s 对人 体的危害已成为全球关注的热点问题，且其代谢物的环境危害也渐渐受到重视。 因此，十分有必要对p b d e s 在生物体内的代谢产物进行研究。本文的目的是合 成高纯度的羟基( 甲氧基) 多溴联苯醚化合物，并对其结构进行分析表征，从 而为p b d e s 及其代谢物的环境污染与健康( 生物毒理性) 的研究提供标样。 根据目标产物的不同结构，本文设计了三种合成路线，并通过偶合、氧化、 溴化、甲基化、脱甲基化等一系列基本有机反应，共合成制备了4 0 种羟基( 甲 氧基) 多溴联苯醚标样化合物。经气相色谱质谱联用仪和核磁共振仪的测试分 析，结果表明实验合成制备的产物与设计的目标产物结构完全一致，且其纯度达 到标准，符合环境检测标样化合物的要求。 关键词：多溴联苯醚，代谢物，溴化，氧化，甲基化 v i 上海大学硕士学位论文 a b s t r a c t o h - p b d e sa n dm e o - p b d e sh a v en o to n l yb e e nd e t e c t e da sn a t u r a lp r o d u c t s ， b u ta r er e g a r d e da sm e t a b o l i t e sf o r m e df r o mp o l y b r o m i n a t e dd i p h e n y le t h e r s ( p b d e s ) w h i c ha l ef r e q u e n t l yu s e da sf a l m er e t a r d a n t si ns u c hf i l e d sa sp l a s t i c ，e l e c t r i ca n d e l e c t r o n i cg o o d s ，t e x t i l ea n ds oo n i ti s i m p o r t a n t t o p a ym o r ea t t e n t i o nt o t r a n s f o r m a t i o np r o d u c t ss u c ha sm c t a b o l i t e so fe n v i r o n m e n t a lp o l l u t a n t sa n dn o tj u s t f o c u so nt h ep a r e n tc o m p o u n d t h ea i mo ft h ep r e s e n ts t u d yw a st o s y n t h e s i z e a u t h e n t i co h - p b d e sa n dm e o - p b d e s ，w i t l lt h ei n t e n t i o no fm a k i n gt h e ma v a i l a b l e a sr e f e r e n c es t a n d a r d sf o ra n a l y t i c a l ，t o x i c o l o g i c a la n ds t a b i l i t ys t u d i e s ，a sw e l la s s t u d i e sr e g a r d i n gp h y s i c a l - c h e m i c a lp r o p e r t i e s t w e n t yo h p b d e sa n dt h e i rc o r r e s p o n d i n gm e o p b d e sc o n t a i n i n gt h r e et os i x b r o m i n ea t o m sh a v eb e e ns y n t h e s i z e da n dc h a r a c t e r i z e db yg c m sa n d1 h - n m r s p e c t r o s c o p yi nt h i sp a p e r a l lo h - - p b d e sa n dm e o - p b d e sp r e p a r e dv i aat r a i lo f r e a c t i o n si n c l u d i n gc o u p l i n g ，o x i d a t i o n ，b r o m i n a t i o n ，m c t h y l a t i o na n dd e m e t h y l a t i o n h a v e2 , 4 一d i b r o m os u b s t i t u t i o np a t t e r n s ( r e l a t i v et ot h ed i p h e n y le t h e rb o n d ) i nt h e n o n - h y d r o x y n o n - m e t h o x yc o n t a i n i n gr i n g k e y w o r d s ：p o l y b r o m i n a t e dd i p h e n y ! e t h e r s ；m e t a b o l i t e s ；b r o m i n a t i o n ；o x i d a t i o n ； m e t h y l a t i o n v i i 上海大学硕士学位论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发表 或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名：么盟日期：蛐 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学 校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可 以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) n 1 日期： 上海大学硕士学位论文 第一章绪论 阻燃剂是一种化学合成物，被广泛地运用于塑料、纺织物以及建材中。利用 它对高分子聚合物的燃烧的阻断作用，来达到人们降低火灾风险的目的。多年来， 无论有机的或是无机的阻燃剂的应用都已达到了很高的防火安全效用，但是溴系 阻燃剂却始终被认为是最廉价的。阻燃剂可分为两类，一类属反应型，它是通过 共价键与高分子聚合物结合而作用于高分子材料；另一类属添加型，它则是通过 分散于高分子聚合物中而作用于高分子材料的【。添加型阻燃剂通常都具有挥发 性，因此随时间的流逝其阻燃效率会下降，而且容易分散进入到环境中去。溴系 阻燃剂属于添加型阻燃剂，虽然它的阻燃效率高，但是不具有持久性。目前，应 用最广泛的溴系阻燃剂主要是：多溴联苯醚( p b d e s ) 、四溴双酚a ( t b b p a ) 、 四溴邻苯二甲酸酐、二溴2 ，2 二甲基丙二醇和溴化苯乙烯【2 1 。本文主要涉及 p b d e s 及其代谢物的研究。 随着当今世界经济的高速发展，人们对既廉价且高效的阻燃剂的需求也与日 剧增。p b d e s 作为廉价且高效的溴系阻燃剂，主要有三种类型的工业产品，分 别是五溴联苯醚( p e n t a - b d e s ) 、八溴联苯醚( o e t a - b d e s ) 和十溴联苯醚 ( d e c a - b d e s ) 。据统计，2 0 0 1 年世界对p b d e s 的需求量为6 7 ，4 0 0 吨，其中十 溴、八溴和五溴的产量分别为5 6 ，0 0 0 、3 7 0 0 、7 5 0 0 吨，年增长率为3 【3 j 。目前， 我国溴系阻燃剂的总生产能力为1 0 ，0 0 0 吨年，产量最大的有十溴联苯醚、八溴 联苯醚和四溴双酚a ，到2 0 0 1 年为止，我国十溴联苯醚的销售量已达1 3 ，5 0 0 吨， 对溴系阻燃剂的年需求增长率预计为8 o 以上。 然而，随着p b d e s 的大量使用及其本身的化学稳定性和生物富集性，人们 在许多环境介质和生物体内发现了越来越大的p b d e s 积聚量，p b d e s 已经被归 入持久性有机污染物( p o p s ) 的范畴。1 9 8 1 年，瑞士学者在狗鱼、鳗鱼、海洋 鳟鱼体内发现了p b d e s 的存在，这是人类第一次发现p b d e s 存在于环境中【4 l 。 1 9 8 6 年，欧洲一些国家发现p b d e s 本身，特别是以其阻燃的高聚物的燃烧及热 裂产物中含有有毒、致癌、致畸的多溴二苯并二嗯嘤( p b d d s ) 和多溴代二苯并 呋哺( p b d f s ) 【5 1 。 自2 0 世纪7 0 年代生产和使用p b d e s 至今，p b d e s 已经成为全球性环境污 上海大学硕士学位论文 染问题【伽。另外，除了p b d e s 原型本身对环境与人体健康有危害外，p b d e s 的代谢物，主要是羟基( 甲氧基) 多溴联苯醚( o h m e ) p b d e s ) ，也同样具有 很强的污染作用f 8 卅。因此，目前国际上对p b d e s 环境的研究已不再局限于单单 对其原型的研究，而是更加注重对其代谢物以及它们之间相互转化的研究。 1 1p b d e s 的研究进展 1 1 1p b d e s 的理化性质和应用 p b d e s 的化学通式为c 1 2 h ( o - 9 ) b r ( 1 1 0 ) o ，根据溴原子数量不同，分为1 0 个同系组，共计有2 0 9 种同系物。p b d e s 的结构与多氯联苯( p c b s ) t o 】和甲状 腺素类似( 图1 1 ) ，因此p b d e s 具有与它他们相类似的特性。 甲状腺素( 1 4 ) o q 9 叹。曰 c 1 1 - 1 0 p c b s b r l 1 0 p b d e s 图1 1p b d e s 、p c b s 、t 4 的结构 p b d e s 有很强的亲脂性，因此容易在生物体内积聚，它在水中则溶解度小。 室温下p b d e s 的蒸汽压很低。d e c a - b d e s 仅为2 7 x 1 0 4 - - 3 3 x 1 0 一p a ，而p e n t a - 和o c t a b d e s 的蒸汽压更低。但是通电加热后，p b d e s 会从高聚物中挥发出来， 扩散到周围的空气中，这也可能是其在环境中存在的主要原因之一【l l 】。其沸点为 3 1 0 - 4 2 5 ，高温时p b d e s 会释放溴原子。此外，p b d e s 在一定条件下如燃烧， 还可能形成多溴二苯并二嗯嘤( p b d d s ) 和多溴代二苯并呋喃( p b d f s ) 和低溴代 联苯酣1 2 】。一般情况下，p b d e s 的化学稳定性高，很难通过物理、化学或生物 方法进行降解。 p b d e s 用于阻燃剂，其优点在于它们的分解温度大多在2 0 0 到3 0 0 左右， 与各种高聚物的分解温度相匹配，因此能在最佳时刻于气相及凝聚相同时起到阻 燃作用。p b d e s 高温分解产生溴原子，而溴原子是强还原剂可以捕获o h 和o 等燃烧反应的核心游离基，从而达到阻燃灭火的目的【l3 1 。另外，p b d e s 分解出 密度大的不燃烧气体h b r ，可以覆盖在材料的表面，从而隔绝或稀释了空气，起 2 上海大学硕士学位论文 到阻隔表面可燃气体的作用。因此，p b d e s 被大量生产并用于聚合物中作阻燃 剂，包括电器制造( 电视机、计算机线路板和外壳) 、建筑材料、泡沫塑料、室 内装潢、家具、办公用具、汽车内层、装饰织物、纤维掣”】。 由于溴系阻燃剂的良好性能以及寻找代用品比较困难，故迄今为止只有少数 国家明文禁止或限用溴系阻燃剂。目前，国内外最新开发的有机阻燃剂仍大多以 溴化物为主，用量一直很大。在这种情况下，溴系阻燃剂在世界范围内，尤其是 发展中国家，不仅会使用相当长时间，而且还将保持相当高的增长速度。 1 1 2p b d e s 的环境行为 目前使用的p b d e s 以高溴代物为主，但是在环境中大量被检测到并且更具 有危害性的却是低溴代物。虽然p b d e s 对酸、光和热都具有一定的化学稳定性 而能够长期地存在于环境中，但是由于c b r 键要比c c l 键弱得多，使得p b d e s 要比p c b s 更易在环境中降解。关于p b d e s 的降解机理研究主要有四个方面： 光化降解、生物降解、微生物降解以及非生物降解【l6 】。 早期研究表明：在紫外灯照射下，溶于甲苯中的d e e a - b d e s 和吸附在硅胶 中的d e c a b d e s 都能快速的发生一系列的脱溴反应，最终生成四溴联苯醚【1 7 】。 除此之外，t o m y t l 8 】等人，在2 0 0 4 年报道过d e e a - b d e s 在幼小鲑鱼中的生物转 化。p b d e s 在生物体内发生的降解一般是高溴代的联苯醚降解为低溴代的联苯 醚。1 9 9 9 年，a s p l u n d 19 】用g c m s 方法分析了瑞典河中的鲑鱼肌肉组织和蛋， 结果在肌肉和蛋的中性组分中发现了m e o p b d e s 。o l s s o n 2 0 】在2 0 0 0 年检测到 了老鸡中高浓度的2 m e o p b d e s 。在p b d e s 的非生物降解研究中，k e u r n t 2 l 】在 2 0 0 5 年对包括d e c a - b d e s 在内的6 种p b d e s 在铁粉存在的条件下反应进行了研 究，结果表明这些p b d e s 都发生了降解反应，而且随着时间的推移，低溴的降 解产物呈现增加的趋势。 总之，高溴代联苯醚由于具有低挥发性、低水溶性而极易吸附于泥土和颗粒 上，所以在环境中比较稳定。高溴代联苯醚大部分都沉积在距污染源较近河流的 底泥和空气中的悬浮颗粒中，而在海洋生物体或人体中也就很少检测到高溴代联 苯醚的存在。而低溴代联苯醚因为具有比高溴代联苯醚高的挥发性、水溶性和生 物富集性，所以底泥、水生生物、水和空气中都有低溴代联苯醚的存在。 上海大学硕士学位论文 1 1 3p b d e $ 的环境危害与污染来源 p b d e s 是一种添加型阻燃剂，因此容易散逸到环境中，在它的生产、使用 和废物处置等过程都会不同程度地释放到环境中。它在环境中可沿食物链逐级放 大并可以在环境中远距离迁移，也可通过“蚱蜢跳效应”广域迁移，导致全球性的 污染【2 2 埘】。自1 9 7 8 年以来，瑞典、日本、荷兰、美国等国家一些机构和学者对 p b d e s 在地球环境中的存在现状、p b d e s 的毒理研究做了大量的调查和研究工 作，部分成果列于表1 1 【2 5 3 0 1 。 表1 1 世界多国对p b d e s 环境存在现状的调查和研究结果 从表中可以看出，p b d e s 在全球已经普遍存在，不但空气、海水、淡水、 沉积物存在着一定量的p b d e s ，常见的生物以及人体上p b d e s 含量都已经不可 忽视，且有逐年增加的趋势。 p b d e s 最明显的释放源是生产p b d e s 和使用p b d e s 作阻燃剂的工厂，如阻 燃聚合产品生产厂、塑料制品厂等。s c l l s t r 6 m 等【3 1 】检测瑞典纺织品生产工厂附 近河流的底泥中p b d e s 的含量，发现河流下游污泥中p b d e s 浓度明显比上游污 泥中的高。h a l e 等( 3 2 j 报道在北美添加p c n t a - b d e s 的聚亚胺酯泡沫是一个重要的 污染源。 p b d e s 其它的污染源有城市和医院的垃圾焚烧、电器的循环利用、垃圾填埋 以及意外的火灾。含p b d e s 的电器如电脑和电视机在使用过程中因温度上升而有 p b d e s 的释出。y o n c d a 掣3 3 】报道电视机内粉 a 冲p b d e s 含l j 拯l j m g g 的水平。 这表明，p b d e s 可以从溴代阻燃剂的产品中释放到室内空气中。另外，进入大气 4 上海大学硕士学位论文 中的p b d e s 会通过大气干湿沉降作用向水体和土壤中转移。 人类主要是通过饮食摄入p b d e s ，p b d e s 在食物链中被生物富集放大后进 入人体。在瑞典，人们对p b d e s 和p c b s 有着类似的摄入方式【娴5 1 。瑞典人血 液中p b d e s 含量与食用波罗的海里的鱼密切相关。另据报道在菠菜、土豆、胡 萝卜、猪肉、牛肉和鸡肉中p b d e s 也有明显检出【3 6 1 。由此看来，我们在日常饮 食中难免会摄入p b d e s 。母乳是婴儿摄入p b d e s 的主要来源。许多报道都证实 了母乳中含有p b d e s t 3 7 1 。一些研列3 8 3 9 】还指出，在受到p b d e s 污染的居室环境 中，p b d e s 还可以通过呼吸系统和皮肤接触进入人体内。 1 1 4p b d e s 对人类健康的危害 大量实验研究表明，p b d e s 不同同系物的毒性差别很大。高溴代联苯醚的 毒性低于低溴代联苯醚的毒性，但是高溴代的联苯醚可能会降解为低溴代的联苯 醚或其他的溴代有机物，这可能会使毒性增大。商业产品中，工业p e n t a - b d e s 的毒性最大。p e n t a - b d e s 浓度在0 6 - , 1 0 m g k g 就表现出毒性，可以损害老鼠的神 经系统。而d e e a - b d e s 的致毒浓度为8 0 m g k g ，才对成熟动物的甲状腺、肝和肾 引起形态的改变【4 0 4 1 1 。 低剂量p b d e s 对生物的危害主要表现在三个方面：干扰甲状腺激素的平衡、 神经毒性( 影响个体尤其是幼小个体的大脑发育和成长) 、致癌。许多文献报道 了人体组织中含有p b d e s ，这些p b d e s 的含量是否达到对人类造成危害的水平 还不是很清楚。目前，p b d e s 在人体内的毒理动力学研究很少，p b d e s 对人体 的危险评价是建立在动物模型基础上的。 p b d e s 干扰甲状腺机制可能有两种不同的方式：对不同肝酶的诱导作用和 模拟甲状腺激素改变甲状腺系统。m e e t s 等 4 2 】人发现，p b d e s 在肝酶的存在下能 在试管中发生代谢反应，生成的代谢物与甲状腺激素的载体蛋白产生竞争作用。 正常浓度的甲状腺素能够促进大脑的正常发育过程，这种促进作用在刚出生 不久的婴儿体内尤为明显【4 3 1 。p b d e s 却能够通过降低甲状腺素在血液中的含量 而破坏甲状腺素的平衡状态，减少大脑可以利用的甲状腺素含量，进而导致神经 系统发育异常。一些报道指出，孕妇吃了受污染的鱼，怀孕周期会比正常短些， 婴儿出生时体重偏低，并且影响大脑发育以及荷尔蒙平衡，运动神经系统发育不 5 上海大学硕士学位论文 成熟，初生婴儿食用母乳时也可能会产生同样后果f 4 4 j 。 p b d e s 致癌作用的文献报道较少，只有在1 9 8 6 年国际毒理机构证实了 d e e a - b d e s 的致癌性，并且在雄性、雌性田鼠上面观察到了d e c a = b d e s 的致癌 作用f 4 5 1 。但是d e c a - b d e s 要比p e n t a - b d e s 更难被生物体吸收，并且比后者更容 易被排泄掉。所以，现在对p b d e s 毒理研究重点主要集中在低溴代物上。 1 1 5p b d e s 在国内的研究进展 近年来，p b d e s 的研究在我国也逐渐成为热点。王亚伟掣4 6 】利用高分辨气 相色谱一高分辨质谱技术建立了污泥中p b d e s 的测定方法。杨永亮等【4 7 】对青岛 近岸沉积物中p b d e s 含量的调查并对分布特征及污染来源进行初步探讨。陈社 军【4 8 】等研究珠江三角洲及南海北部海域表层沉积物中p b d e s 的分布特征，证明 了东江和珠江是p b d e s 的高污染区。目前我国环境中p b d e s 的分布还没有形成 一个完整的结论，大气、生物体内p b d e s 浓度水平的研究才刚起步。 1 2o h m e o p b d e s 的研究进展 目前，国际上对p b d e s 的研究绝大部分集中在原型化合物上，有限的研究 结果表明，p b d e s 的代谢物主要是羟基多溴联苯醚( o h p b d e s ) 和甲氧基多溴 联苯醚( m e o p b d e s ) 4 9 1 。一方面，p b d e s 在生物体内( 例如：老鼠，鱼) 经 过代谢脱卤、氧化成o h p b d e s ，然后o h p b d e s 再衍生成m e o p b d e s 5 0 。另 一方面，自然界生物体中本身就存在o h m e o p b d e s ，像o h p b d e s 曾在鱼和 人类体内被检测到，而m e o p b d e s 则被发现于海洋生物、乌龟、鸟和哺乳动物 中【5 1 巧2 1 。 o h m e ) p b d e s 的化学结构与其原型相比，更接近甲状腺荷尔蒙t 3 ( 3 ，3 ，5 三碘甲状腺原氨酸) 和t 4 ( 3 ，3 ，5 ，5 四碘甲状腺原氨酸) ，因此，更能与甲状腺 荷尔蒙输送蛋白亲和，从而破坏甲状腺荷尔蒙的平衡【5 3 1 。另外，p b d e s 对生物 体的肝组织、神经及免疫系统的破坏也主要可能是通过其在生物体内的代谢物来 实现，并且o h m e ) p b d e s 能与哺乳动物细胞基因形成加合物，诱导基因突变， 具备潜在的致癌性。总之，我们对p b d e s 的研究不仅要关注它的原型，更要扩 展到它的代谢物以及它们之间在生物体内的相互转化的问题上了。 6 上海大学硕士学位论文 1 3 研究目的及意义 p b d e s 根据溴原子数量和所在的位置不同，共有2 0 9 种同系物，再加上 p b d e s 代谢物中的o h 和m e o 既可以被引入到联苯醚健的邻位置，也可以被引 入到对位和间位上，因此，2 0 9 种p b d e s 化合物将具有上千个代谢产物，尽快 开展这些代谢物的环境研究，将有利于更加全面的了解p b d e s 的环境行为及归 宿，从而作出客观、可靠的环境风险评价。 另一方面，尽管国际上开展p b d e s 代谢物的研究已有近1 0 年，但目前代谢 物的研究成果报道极少，有限的报道也主要集中在对生物体中少数几个低溴数 p b d e s 的代谢物检测，如b d e 4 7 ，b d e 6 8 ，b d e 9 9 等f 5 4 】。虽然在仪器分析过 程中可以检测到许多代谢物成分，但缺乏有效的手段进行研究、分析。这主要是 因为现阶段代谢物标样极为欠缺，而市场上仅有的商业化的标样又及其昂贵。因 此，加快推动p b d e s 代谢物的合成研究，将有助于加快现今p b d e s 的环境监测 和毒理研究速度。 目前在国内尚未见p b d e s 代谢物研究的正式报道，开展代谢物的研究将会 更进一步地推进p b d e s 的整体研究。因而开展p b d e s 代谢物标准样品的有机合 成是一项基础而又紧迫性的前沿工作，具有十分明显的科学背景。一方面合成环 境中已检测有的代谢物，推动我国在p b d e s 代谢物的环境监测及毒理方面的研 究工作；另一方面，通过合成一些目前尚未报道的新代谢物，为p b d e s 代谢物 的国际研究提供科学信息。 本文根据目标产物的分子结构，通过几种不同的合成路线，一共合成了4 4 个p b d e s 代谢物标样。目前，环境中最早被报导的和检测到最多的是2 ，2 ，4 ，4 四溴联苯醚( b d e 4 7 ) 的代谢物，因此我们所合成的o h m e o p b d e s 都具有 2 ，4 二溴苯氧基结构。通过柱分离手段，对产物组分进行纯化精制，采用柱层析、 色谱、质谱、核磁共振等测试方法对其分子结构进行了系统的分析与表征。另外， 同时本文还对反应的影响因素作了相应的探索和研究，为相关以及未知的 o h m e o p b d e s 的有机合成提供了一定的指导方向，同时也为p b d e s 的系统检 测与生理毒性研究提供了必要的研究基础。 7 上海大学硕士学位论文 第二章实验仪器及分析方法 2 1 试剂及仪器 2 1 1 主要试剂与药品 表2 1 主要试剂与药品 8 上海大学硕士学位论文 2 1 2 主要仪器与设备 表2 2 主要仪器与设备 2 1 3 气相色谱质谱( g c m s ) 和氢谱核磁共振( 1 h n m r ) 测试条件 1 气相色谱条件 气相色谱柱：h p 5 ( 3 0 m x 0 2 5 m mi d a n d0 2 5 l j a n 膜厚) 。 柱温升温程序：初始温度1 1 0 ，保持l m i m 以8 c r a i n 的速度升至1 8 0 ， 保持l m i n ；然后以4 m i n 的速度升至2 4 0 ，保持1 0 m i r a 再以4 c m i n 的速 度升至2 8 0 ，保持5 m i r a 后运行温度3 0 0 ，保持5 m i n 。 9 上海大学硕士学位论文 载气：氦气( h e ) ；载气流速：i m l m i n ；进样口压力：6 3 0 7 2 k p a ；无分流 进样，进样量为1 山。 2 质谱条件 电离方式：电子轰击电离( e i ) ；电子流能量：7 0 e v ；分辨率：1 0 0 0 0 ；源 温度：1 5 0 ；采集方式：电压选择离子检测模式( v s 瓜) 。 3 氢谱核磁共振条件 1 h - n m r 的质子的共振频率为5 0 0 m h z ；样品均溶于c d c l 3 ( 作为测试溶剂) ； 以四甲基硅烷( t m s ，6 h = 0 0 0 p p m ) 为内标。 2 2 合成路线设计 由于环境中检测到的p b d e s 代谢物以羟基( 或甲氧基) 低溴原子数的联苯 醚为主，故本文中合成路线的设计主要以羟基( 或甲氧基) 低溴原子取代联的苯 醚化合物为目标分子，以设计最优化的合成路线，并从实验上打通该路线。在合 成不同p b d e s 代谢物衍生物目标分子时，虽然经历的反应路线一样，但由于目 标分子中取代基种类、数目及位置的不同，因此所选的不同初始反应物会对同一 反应产生不同影响而使反应所需的条件不一样。鉴于目前检测环境中含量最大的 p b d e s 代谢物分子为单羟基或单甲氧基2 ，2 ，4 ，4 四溴联苯醚，所以本文中所有 的目标分子都具有2 ，4 二溴苯氧基结构，且羟基或甲氧基都在非2 ，4 - 二溴苯氧基 结构的环上。另外，它们的位置可以在邻位，也可以在间位或对位。所有的合成 路线概括起来主要由u l l m a n n 反应、b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应、溴代反应、 w i l l i a m s o n 烃基化、甲基化和脱甲基化反应组成。本文将通过o h m e o 在苯环 上所处的位置( 相对于2 , 4 二溴苯氧基) ，按邻、间、对的顺序来介绍合成路线 和实验方法，同时分别对所得到的产物作结构的表征和分析。 1 0 上海大学硕士学位论文 第三章多溴联苯醚代谢物的合成 3 1 邻- 羟基( 甲氧基) 多溴联苯醚( o r t h o - o h m e o - p b d e s ) 的制备 3 1 1 合成路线c 5 1 偶合反应( w i r e a m $ 伽反应与u l l m a n n 反应) f s “3 + i ：! ! 竺竺尘竺 k i + b r r 1 c h o k 2 c 0 3 ，d m a c 1 8 - c r o w n - 6 f 5hb f 6b r 鼢 n a 2 c 0 3 - - - - - - - - - - - d m a c b r o 2 o c h o r l r 2 2 一 m s - l hh m s 2 hb r m s - 3 b rb r 首先，我们采用两种偶合方法来得到邻位醛基的多溴联苯醚中间体和低级的 邻甲氧基多溴联苯醚。第一种偶合方法也叫w i l l i a m s o n 反应( 见图中反应式1 ) ， 由o - 烃化试剂碘鲶盐与溴代水杨醛或溴代邻羟基苯甲醚在非质子极性溶剂 ( d m a c ) 和加热条件下进行。后一种偶合方法也称之为u l l m a n n 反应，由芳卤与 溴代苯酚在d m a c 介质中进行反应。 二：! ! i 洲太丫 、 上海大学硕士学位论文 b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应 1 ) t f p a ，k h 2 p 0 4 2 7 2 ) m e o h h c i b a c y c r - v i l l i g c r 氧化反应是以三氟过氧乙酸( t f p a ) 作为氧化剂，把苯甲醛 类化合物氧化成酯类化合物。然后再经过酸催化水解反应，得到我们所需要的邻 位羟基的目标分子框架。 3 脱甲基化反应 r l r 2 m s lh h m s 2h 研 m s 一3b rb r 由上述w i l l i a m s o n 反应得到的低级的邻甲氧基多溴联苯醚化合物，通过三 溴化硼作为脱甲基化试剂在二氯甲烷溶剂中反应得到低溴代的羟基类目标分子。 为了缩短反应时间和提高反应产率，此反应需要在加热回流的条件下进行。 4 溴化反应5 5 】 m s - i ，2 ，4 ，5 1 ) t - b u n h 2 ，t o l u e n e 2 ) b r 2 ，c h 2 c 1 2 b t m a - b r 3 r lr 2 m s 缶hh m s - 7h m s8 h m s - 9 & r 1r 2 m s 1 0hh m s - l lh 通过改变溴化反应条件，可控制溴在含羟基的苯环上的位置与和数量。若溴 代只在羟基邻位上，反应需要控制在7 0 至3 0 ，从而保证不发生对位取代，所 使用的溴代叔丁基胺溴化剂需要在低温下当场制备。若需羟基邻、对均发生溴代 反应，则采用三溴化苄基三甲基铵( b t m a b r 3 ) 作为溴化剂。此溴化剂具有良 好的选择性和定量性，并且反应条件温和。通过上述溴化处理，即可制备得到高 溴代的羟基联苯醚。( 见上式中m s 6 - 11 ) 1 2 一h 所 西辩 一m m 上海大学硕士学位论文 5 甲基化反应( w i l l i a m s o n 甲基化反应) m e l ，( b u ) 4 n o h m s - 4 - 1 1 - - - - - _ n a o h ，h 2 0 c h 2 c 1 2 b r r lr 2r 3 一 m s _ 4 hhh h m s 6 hhb rh m s - 6 hhh 研 m s - 7 hh 所研 m 汹研hh 研 m & 9 - 酐h 研 m s 1 0 h 研h m s - l l h 将上面得到的羟基多溴联苯醚( m s 年1 1 ) 与m c i 在碱性条件下反应，即可 制备获得相应的甲氧基多溴联苯醚( m s - 4 1 1 ) 。由于酚钠易溶于水，而m e i 易溶于有机试剂，反应为两相反应，因此采用季铵盐作为相转移催化剂，可明显 提高反应的效率与收率。 3 1 2 实验方法 一2 2 ，4 ，4 - 四溴联苯醚碘化碘盐( 兰) 的制备 在反应瓶中放入研磨好的碘粉( 5 4 9 ，2 1 m m 0 1 ) ，然后慢慢滴加浓硫酸 ( 1 3 m 1 ) 与5 0 的发烟硫酸( 8 4 5 m i ) 所组成的混合酸。随后在3 0 分钟多些的 时间内，缓慢滴加如下混合酸：浓硫酸( 1 7 m 1 ) 、5 0 发烟硫酸( 1 0 4 m 1 ) 和1 0 0 发烟硝酸( 3 o m l ) 。加完后，在7 5 下搅拌反应2 小时( 此时有黄色的硫酸碘沉 淀物析出) 。反应混合物冷却至1 0 1 5 后，加入浓硫酸( 2 0 m 1 ) 稀释，然后在 超过3 0 分钟内滴加1 ，3 - 二溴苯( 2 5 9 ，1 0 6 m m 0 1 ) 。4 0 ( 3 下搅拌反应1 2 小时。反 应混合物用冰水浴冷却，分批加入水( 1 0 0 m 1 ) ，同时通入氮气除去氮氧化物，再 在8 下静置1 5 小时。除去上层清夜，将沉淀物溶于甲醇( 3 0 0 m 1 ) ，再慢慢加 入碘化钾( 1 5 9 ) 和水( 1 5 m ) 的混合液，直至沉淀全部析出。经抽滤得到的固 体沉淀物，分别用甲醇、甲苯和水进行洗涤，干燥后得到产物( 三) 。产物重量： 2 4 9 ：产率：8 0 ；熔点：1 1 5 - 1 2 0 。c 。 二w i l l i a m s o n 反应( 碘化碘盐工和羟基苯甲醛及溴代2 - 甲基苯酚偶合) 羟基苯甲醛或溴代的2 甲氧基苯酚( 2 5 r e t 0 0 1 ) 、1 8 一冠6 ( o 1 3 9 ，0 5 m m 0 1 ) 、 1 3 上海大学硕士学位论文 碳酸钾( 0 6 9 克，5 0 m m 0 1 ) 和溶剂d m a c 置于反应瓶中。再加入2 ，2 ，4 ，4 - 四溴 联苯碘化碘盐( 量) ( 2 2 9 ，3 0 m m 0 1 ) 。反应混合物于8 0 。c 搅拌反应1 5 小时。反 应结束后冷至室温，加入二氯甲烷( 3 0 m 1 ) 和水( 3 0 m 1 ) 。分离出有机层，水层 再加入二氯甲烷( 3 0 m 1 ) 进行萃取。合并有机相，分别用亚硫酸氢钠( 5 ，5 0 m 1 ) ， 氢氧化钠( i m ，5 0 m l x3 ) 和去离子水( 5 0 m l x3 ) 洗涤。有机相经无水硫酸钠干 燥后，用旋转蒸发仪除去溶剂。粗产物经柱层析分离后得到纯样品。通过上述 w i l l i a m s o n 反应可制备得到的具体产物： 1 ) 5 - 溴一2 一( 2 ，4 一二溴苯氧基) 苯甲醛( 釜) ：淋洗剂为二氯甲烷正己烷= 1 ：l ； 产物重量：0 6 0 9 ；产率：5 5 ；熔点：1 2 7 1 2 8 c 2 ) 3 溴2 ( 2 ，4 二溴苯氧基) 苯甲醚( m s 1 ，) ：淋洗剂为二氯甲烷正己烷- 2 ：1 ； 产物重量：0 5 5 9 ；产率：5 0 ；油状物。 3 ) 3 ，5 二溴2 ( 2 ，4 二溴苯氧基) 苯甲醚( m s - 2 ，) ：淋洗剂为二氯甲烷正己烷 = 1 ：3 ；产物重量：0 6 3 9 ：产率：4 9 ；熔点：1 1 2 1 1 3 。 4 ) 3 ，4 ，5 三溴2 ( 2 ，4 二溴苯氧基) 苯甲醚( m s - 3 ) ：淋洗剂为二氯甲烷正己烷 = 1 ：3 ；产物重量：0 9 0 9 ；产率：6 0 ；熔点：1 5 4 - - 1 5 5 5 。 三u l l m a n n 反应( 2 ，4 二溴苯酚和氟代苯甲醛的偶合) 2 , 4 二溴苯酚( 5 o m m o l ，l e q u i v ) 和氟代苯甲醛溶于d m a c ( 1 0 m 1 ) 置于 反应瓶中。加入碳酸钠( 1 c q u i v ) ，搅拌并回流反应( 1 5 0 ) 1 5 2 小时。反应 结束后，冷却至室温，加入二氯甲烷( 3 0 m 1 ) 和水( 5 0 m 1 ) 萃取分离出有机相。 然后用依次用氢氧化钠( i m ，3 0 m l x3 ) 和水( 3 0 m l x3 ) 洗涤。有机相经无水硫 酸钠干燥后，用旋转蒸发仪除去溶剂。粗产物经柱层析分离后得到纯样品。 1 ) 2 一( 2 ，4 - 二溴苯氧基) 苯甲醛( z ) 的精制：柱层析展开剂：二氯甲烷正己烷 = 3 ：2 ；产物重量：i 1 6 9 ；产率：6 5 ；熔点：7 1 7 2 。c 。 2 ) 5 溴- 2 - ( 2 ，4 一二溴苯氧基) 苯甲醛( 2 ) 的精制：柱层析展开剂：二氯甲烷 乙酸乙酯= 7 ：1 ；产物重量：1 8 5 9 ；产率：8 5 ；熔点：1 2 7 1 2 8 。 四b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应 三氟过氧乙酸( t f p a ) 的制备：过氧化氢( 3 0 ，1 5 e q u i v ) 溶于二氯甲烷 ( 2 m 1 ) 置于反应瓶，o c 下慢慢滴加三氟乙酸酐( 7 5 e q u i v ) 并搅拌反应1 小时。 1 4 上海大学硕士学位论文 苯甲醛化合物( 互z ，l e q u i v ) 溶于二氯甲烷( 2 0 - 3 0 m 1 ) ，加入磷酸二氢钾 ( 2 0 e q u i v ) 。反应混合物用冰水浴控制在o 左右，慢慢滴加t f p a 超过3 0 分 钟，滴完再反应1 小时。然后，0 。c 下加入饱和盐水( 1 5 2 5 m 1 ) 和硫酸氢钠溶液 ( 2 0 ，5 1 5 m i ) 稀释。分离有机相，水相用等体积的二氯甲烷萃取一次。合并 有机相，依次用饱和碳酸氢钠和水洗涤一次，用旋转蒸发仪除去溶剂。酯类粗产 品再溶于甲醇( 2 0 3 0 m 1 ) ，加入2 3 滴浓盐酸，室温下搅拌反应1 5 小时。再用 旋转蒸发仪除去溶剂，粗产物经柱层析分离后得到纯样品。 1 ) 2 ( 2 ，4 二溴苯氧基) 苯酚( m s - 4 ) 的精制：柱层析展开剂：二氯甲烷正己烷 = 3 ：2 ；产物重量：0 9 8 9 ：产率：9 5 ；油状物。 2 ) 5 溴2 ( 2 ，4 二溴苯氧基) 苯酚( m s 5 ) 的精制：柱层析展开剂：二氯甲烷 正己烷_ 2 ：3 ；产物重量：1 5 9 9 ；产率：9 5 ；熔点：5 0 5 1 。 五脱甲基化反应 苯甲醚化合物( m s 1 ，- - 3 ，1 e q u i v ) 溶于二氯甲烷( 1 5 m 1 ) ，加入三溴化硼 ( 1 0e q u i v ) ，然后加热到4 5 ，搅拌回流反应1 0 1 5 小时。小心加入水( 2 5 m 1 ) ， 然后分离有机相，水相再用等体积二氯甲烷萃取一次。干燥后用旋转蒸发仪除去 溶剂，粗产物经柱层析分离后得到纯样品。 1 ) 3 溴2 ( 2 ，4 二溴苯氧基) 苯酚( m s 1 ) 的精制：展开剂：二氯甲烷正己烷 = l ：1 ；产物重量：0 4 7 9 ：产率：9 7 ；熔点：9 7 9 8 。 2 ) 3 ，5 二溴2 ( 2 ，4 二溴苯氧基) 苯酚( m s 2 ) 的精n - 展开剂：二氯甲烷正 己烷= 5 ：2 ；产物重量：0 4 6 9 ；产率：9 5 ；熔点：1 7 1 1 7 2 。 3 ) 3 ，4 ，5 三溴2 ( 2 ，4 二溴苯氧基) 苯酚( m s 3 ) 的精n - 柱层析展开剂：二氯 甲烷正己烷= 3 ：1 ；产物重量：0 4 7 9 ；产率：9 7 ；熔点：1 9 2 5 1 9 4 。 六苯酚的邻位溴化反应 叔丁基胺( 2 4e q u i v ) 溶于甲苯( 2 5 m 1 ) 中置于反应瓶，放到低温槽内，温 度调至3 5 c 。液溴( 1 2 e q u i v ) 溶于二氯甲烷( 2 m 1 ) ，缓慢滴加入，搅拌反应 1 小时。在7 0 下，苯氧基苯酚类化合物( 1 2 2 0 m m o l ，1 0e q u i v ) 溶于二氯 甲烷( 5 m 1 ) 加入上述反应液。然后，反应混合物在6 0 下搅拌反应5 - 6 小时。 温度调至7 0 。c ，通过滴加水乙醇( 1 ：9 v v ) 并通入二氧化硫气体来终止反应， 1 5 上海大学硕士学位论文 然后再搅拌1 0 分钟( 此时反应混合物会从淡黄色变成无色) 。升到室温后，加 入二氯甲烷( 5 0 m 1 ) 和水( 5 0 m 1 ) ，分离有机相，再用水( 5 0 m l x 2 ) 洗涤。干 燥后用旋转蒸发仪除去溶剂，粗产物经柱层析分离后得到纯样品。 1 ) 6 溴2 ( 2 ，4 二溴苯氧基) 苯酚( m s 6 ) 的精制：柱层析展开剂：二氯甲烷 正己烷- 2 ：1 ；产物重量：0 5 9 9 ：产率：7 0 ；熔点：9 7 9 8 。 2 ) 5 , 6 二溴2 ( 2 ，4 二溴苯氧基) 苯酚( m s 7 ) 的精制：柱层析展开剂：二氯甲 烷正己烷= l ：1 ；产物重量：0 8 0 9 ：产率：8 0 ；熔点：1 0 8 5 1 1 0 。c 。 3 ) 3 ，6 二溴2 ( 2 ，4 二溴苯氧基) 苯酚( m s 8 ) 的精制：柱层析展开剂：二氯甲 烷正己烷= 2 ：l ；产物重量：0 4 1 9 ：产率：7 0 ；熔点：9 3 9 4 。 4 ) 3 ，5 ，6 三溴2 ( 2 ，4 二溴苯氧基) 苯酚( m s 9 ) 的精制：柱层析展开剂：二氯 甲烷正己烷= 5 ：2