第五章 药物遗传毒性 2015.10.23.doc

第一节 基本概念（1）药物遗传毒性：指药物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应； 如：抗肿瘤药噻替派（Thiotepa，三胺硫磷 ），可造成染色体的断裂； 第一节 基本概念（2）药物的致突变性：指药物对DNA或染色体结构或数目的损伤并能传递给子细胞的作用； 药物遗传毒性（致突变作用）评价，是药物非临床安全性评价的重要内容；第一节 基本概念（3）突变：是一种遗传状态，是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变； 突变主要包括：基因突变和染色体畸变；两者没有本质区别，只是DNA损伤程度不同；凡能引起染色体畸变的化学药物，大部分能引起基因突变。 基因突变 基因突变：指一个染色体的一个或几个碱基发生变化，这种变化不能用光学显微镜直接观察； 基因突变可分为点突变和移码突变；基因突变点突变 点突变：又称“碱基取代型突变”；分为“转换型突变”和“颠换型突变”； 结果：在DNA转录时引起一个RNA密码子的改变，在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生变更；点突变-转换型点突变 转换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤互相取代（鸟嘌呤G置换腺嘌呤A或相反）或嘧啶相互取代（胞嘧啶C取代胸腺嘧啶T或相反）；如：亚硝酸可引起这种突变；点突变-转换型点突变 点突变-颠换型点突变 颠换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突变；如：二乙基亚硝胺等某些烷化剂；基因突变移码突变 移码突变：可导致较多遗传信息改变； 如：多环芳香烃类、芳香胺类、嘧啶类化合物和黄曲霉毒素B1等可与DNA形成大加合物而引发； 例：溴化乙啶（EB），含可嵌入堆积碱基之间的一平面基团，致该染料与DNA结合现荧光；可导致基因移码突变；常用于电泳检测DNA。突变染色体畸变 染色体畸变：指一个或几个染色体结构或数目发生改变，DNA损伤较大，在显微镜下可直接观察；包括细胞染色体数目与结构改变； 致突变作用的后果考虑两大方面： （一）体细胞突变的后果； （二）生殖细胞突变的后果；一、体细胞突变的后果 体细胞：是一个相对于生殖细胞的概念；高等生物的细胞差不多都是体细胞，除了精子和卵细胞及其母细胞之外；体细胞遗传信息的改变一般不对下一代产生影响。 一、体细胞突变的后果（一）致癌：最受关注；（二）胚胎细胞发生突变：可能导致畸胎等 发育毒性(但有约20%畸胎与亲代生殖 细胞突变有关)；（三）与动脉硬化相关；（四）细胞衰老：老化；二、生殖细胞突变的后果 生殖细胞：又称配子，是多细胞生物体内能繁殖后代的细胞总称；包括从原始生殖细胞（精原细胞和卵母细胞等）直到最终已分化的生殖细胞（精子和卵细胞），均为单倍体细胞，其中包含一条性染色体； 体细胞最终都会死亡，只有生殖细胞有延存至下代的机会。物种主要依靠生殖细胞而繁衍。二、生殖细胞突变的后果（一） 遗传病；（二） 影响遗传负荷；（三） 生殖毒性；二、生殖细胞突变的后果（一）遗传病先天愚型 先天愚型：唐氏（Down）综合征（21-三体综合征；英国医生John Langdon Down首次描述；是由染色体异常（多了一条21号染色体）而导致的疾病；60%患儿胎内早期即流产，存活者有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形。 二、生殖细胞突变的后果（一）遗传病血友病血友病：一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，共同特征是活性凝血活酶生成障碍，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也发生“自发性”出血；二、生殖细胞突变的后果（一）遗传病血友病 血友病甲是与X染色体基因有关的出血性隐性遗传病，基本为女性传递，男性发病；约每5000-10000个男性中有一个患者。 二、生殖细胞突变的后果（一）遗传病白化病白化病：由于酪氨酸酶缺乏或功能减退引起的一种皮肤及附属器官黑色素缺乏或合成障碍所导致的遗传性白斑病；患者视网膜无色素，畏光。二、生殖细胞突变的后果（一）遗传病白化病白化病：机体控制酪氨酸酶的基因位于第11号常染色体上，白化病属于常染色体上的隐性遗传；只有当个体为隐性纯合子（aa）时，才表现为白化病；发病率约为1/100001/20000；近亲结婚子代机率大；二、生殖细胞突变的后果（一）遗传病 基因病：是由于基因突变引起的疾病， 包括单基因病和多基因病。 （1）单基因病：目前有6500余种，指一对等位基因的突变导致的疾病，分别由显性基因和隐性基因突变所致； 显性基因：是指等位基因（一对同源染色体同位置上控制相对性状的基因）中只要其中之一发生了突变即可导致疾病的基因(如:多指症)。隐性基因:是指只有当一对等位基因同时发生了突变才能致病的基因(如:血友病、白化病)。二、生殖细胞突变的后果（一）遗传病（2）多基因病：与两对以上基因有关的遗传病；每对基因之间没有显性或隐性的关系，每种病由多对基因和环境因素共同作用。 如：原发性高血压、青少年型糖尿病 、 类风湿性关节炎、精神分裂症、癫痫 、先天性心脏病 、青光眼（遗传因素约占25%） 、唇裂等。 第四节 药物致突变作用机制一、引起突变的常见药物（1）某些抗肿瘤药物：如：氮芥、环磷酰胺、噻替派、丝裂霉素C等可造成染色体的断裂；一、引起突变的常见药物（2）抗癫痫药苯妥英钠：可使病人淋巴细胞多倍体比例增高；一、引起突变的常见药物（3）治疗血吸虫病药呋喃丙胺能诱发大鼠骨髓细胞染色体畸变；一、引起突变的常见药物（4）治疗阴道滴虫的甲硝唑能诱发淋巴细胞染色体畸变；一、引起突变的常见药物（5）治疗糖尿病药氯丙磺脲（处方药，会与多种药物起反应，老年糖尿病人不宜服用），能诱发糖尿病病人染色体畸变和染色单体互换；二、药物致突变作用的机制 主要体现在以下两大方面：（一）直接作用于DNA；（二）干扰有丝分裂；二、药物致突变作用的机制（一）直接作用于DNA； (1) 碱基类似物诱变突变； （2）碱基作用物诱发突变； （3）插入剂诱发移码突变； （4）DNA修复抑制剂；（1）碱基类似物诱变突变有些药物化学结构与DNA链上的四种天然碱基非常相似，称“碱基类似物”；如：5溴脲嘧啶（5BrU）与胸腺嘧啶T相似； 2氨基嘌呤（AP）与鸟嘌呤G相似；（2）碱基作用物诱发突变 能与碱基发生化学反应，从而改变碱基结构的物质，称为“碱基作用物”； 如：烷化剂、亚硝胺、羟胺等； 烷化剂特性：易使DNA碱基发生烷化，形成共价结合加合物；鸟嘌呤N-7位最易烷化，最终产生转换型突变； 有些烷化剂可同时授予2个或多个烷基，称双功能烷化剂或多功能烷化剂；（3）插入剂诱发移码突变 插入剂：又称“嵌入剂”，是一些多结构分子，可插入DNA碱基对之间，使相邻碱基对间距离增大，从而引起DNA框架结构变动，引起移码突变； 如：菲啶类以及多环烃化合物；吖啶橙、原黄素、吖黄素等吖啶类染料分子；（4）DNA修复抑制剂 这类物质主要通过抑制DNA修复酶，而抑制DNA损伤修复，而对DNA产生间接损害；如：咖啡因；二、药物致突变作用的机制（二）干扰有丝分裂： 有些药物或化学物质可作用于纺锤体、中心体和其他细胞器，从而干扰有丝分裂，称“有丝分裂毒物”或“干扰剂”； 干扰剂不直接作用于遗传物质，但可间接诱变畸变，属于诱变物；二、药物致突变作用的机制（二）干扰有丝分裂： （1）秋水仙碱效应； （2）核内复制； （3）异常纺锤体形成； （4）染色体不浓缩或黏着性染色体； （5）染色体提前凝缩；（1）秋水仙碱效应 秋水仙碱：典型的细胞完全抑制剂；秋水仙碱（治疗痛风性关节炎）、长春新碱（抗肿瘤）等作用后，微管蛋白受到抑制，细胞停滞于分裂中期；而染色体过度凝缩，使细胞不经过有丝分裂后期而停滞在分裂中期，从而出现多倍体；（2）核内复制 核内复制：在停止有丝分裂情况下，出现两次或两次以上的染色体复制，导致出现核内复制； 如：巯基丙酮酸酯（鸡肉味香精）、秋水仙碱、6巯基嘌呤等；（3）异常纺锤体形成 低剂量秋水仙碱、高剂量X射线、各种麻醉剂等，可阻止中心粒在分裂前期正常移动，最终导致多极纺锤体形成；（4）染色体不浓缩或黏着性染色体 特定染色体部位浓缩失败可影响有丝 分裂进行，但有利于染色体显带；如：放 线菌素D(抗肿瘤药)作用； 黏着性染色体的染色体丝相互胶着，妨碍后期正常移动，出现类秋水仙碱效应。 （5）染色体提前凝缩 指一个核处于分裂间期的细胞