（农药学专业论文）新型α氨基膦酸酯及其酰胺衍生物的合成与生物活性研究.pdf

贵州大学2 0 0 7 届硕士研究生学位论文 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究所取得的成果除文中已经注明引用的内容外，本论 文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本 文的研究曾做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标 明本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：五垫：蠡：日期：2 q q 生旦 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解贵州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论 文被查阅和借阅；本人授权贵州大学可以将本学位论文的全部或部分 内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印缩印或其他复制手段 保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：乙盛! 蠡：导师签名：地盘日期：2 嫂圭旦 贵州大学2 0 0 7 届硕士研究生学位论文 摘要 m 氨基膦酸酯是一类具有较高生物活性的化合物，本课题组近年来合成了一系列含氟和杂 环取代的柏c 基膦酸酯类新化合物，并进行了抗烟草花叶病毒活性筛选，在2 0 0 2 年筛选出高 效抗烟草花叶病毒药齐卜一“病毒星” 为了进一步寻找具有较高生物活性的m 氨基膦酸酯类化合物及其衍生物，作者采用活性 拼接法，以没食子酸为先导化合物，经过醚化、酯化、酰肼化、氧化四步反应得到重要的医 药中间体3 , 4 ，5 三甲氧基苯甲醛( t m b ) ，再在其结构中引入三氟甲基与膦酸酯基团，无溶剂条 件下一锅法，首次合成4 个未见文献报道的含3 , 4 , 5 一三甲氧基苯基与三氟甲基的新型m 氨基膦 酸酯类化合物；与此回时，以取代苯甲醛为原料，经过氨化、酯化、磺化、氨解四步反应成 功得到3 个性质活泼含有伯胺的a 氨基膦酸酯类化合物，再在其结构中引入活性基团酰胺， d e c 催化下一步法，首次合成1 9 个含膦酸酯基团与酰胺基团的新型m 氨基膦酸酯衍生物。通 过元素分析、承、1 hn m r 、”cn m r 、”p n m r 对所有化合物的结构进行表征。生物活性测 试结果表明：这两类化合物对烟草花叶病毒均具有一定的活体治疗作用，其中6 f 的治疗效果 较好，与对照药剂宁南霉素相当o o o , u g m l 浓度下6 f 为5 3 6 3 ，同浓度下对照药剂宁南霉 素为5 5 4 5 ) 另外，从绿色合成、环境友好的角度出发，首次对o , o - - - - 烷基- a - ( 4 三氟甲基苯基) 氨基 - ( 取代苯基) 甲基膦酸酯的绿色合成方法如微波辐射、离子液体、无溶剂无催化剂进行比较研 究，优选出无溶剂无催化荆原料比为1 ：1 ：1 ，在1 0 0 进行类m a n n i e h 反应的合成方法，实验 结果表明该法经济、简便、产率商、反应时间短。 关键词：a 氨基膦酸酯：酰贮：绿色合成方法；生物活性 分类号：0 6 2 3 6 2 7 贵州大学2 0 0 7 届硕士研究生学位论文 a b s t r a c t a - a m i n o p h o s p h o n a t ei sak i n do fc o m p o u n d sw i t hh i g hb i o l o g i c a la c t i v i t i e s as e r i e so f f l u o r i n a t e da n dh e t e r o c y e l i ca - a m i n o p h o s p h o n a t e sw e r es y n t h e s i z e d ，a n dt h e i ra n t i - t m va c t i v i t i e s w c l ee v a l u a t e d i n2 0 0 2 ，b i n gd u x i n g ，w h i c hs h o w e dar e m a r k a b l ea c t i v i t ya g a i n s tm o s a i cd i s e a s e o f t o b a c c o ，w a ss c r e e n e do u t a 8ak i n do f a n t i - t m vm e d i c a m e n t i no r d e rt of i n dn e wa - a m i n o p h o s p h o n a t e sa n dt h e i rd e r i v a t i v e sw i 血h i g ha c t i v i t y , 3 , 4 ，5 - t r i m e t h o x y b e n z a l d h y d e ( t m mw a ss y n t h e s i z e dv i aaf o u rs t e ps y n t h e t i cs e q u e n c ei n v o l v i n g e t h e r i f i c a t i o n ，e s t e r i f i c a t i o n ，h y d r a z i d a t i o na n do x i d a t i o nu s i n gg a l i ca c i da sal e a dc o m p o u n d s u b s e q u e n t l y , f o u ro fn e wa - a m i n o p h o s p h o n a t e sw h i c hp o s s e s s e d3 , 4 5 - t r i m e t h o x y - b e n z y la n d t r i f l u o r o m e t h y lw e r ef i r s t l ys y n t h e s i z e dt h r o u g hi n t r o d u c i n gt r i f l u o r o m e t h y la n dp h o s p h o n a t et o t m b t h er e a c t i o nw a sc a r r i e do u tw i t h o u ts o l v e n ti no n e - p o ts y n t h e s i s m e a n t i m e , a c t i v e a - a m i n o p h o s p h o n a t e sc o n t a i n i n ga m i n ow a ss u c c e s s f u l l yo b t a i n e dv i aaf o u rs t e ps y n t h e t i cs e q u e n c e i n v o l v i n ga m m o n i a t i o n ，e s t e r i f i c a t i o n ，s u l f o n a t i o na n da m i n o l y s i su s i n gs u b s t i t u t e d - b e n z a l d h y d e ar e a c t a n t a c t i v ea m i d ew a si n t r o d u c e dt ot h e i rs t r u c t u r e si nt h ec a t a l y s i so fd c cb yo n es t e p , a n d t h e nn i n e t e e no fn o v e la - a m i n o p h o s p h o n a t ed e r i v a t i v e sc o n t a i n i n gp h o s p h o n a t ea n da m i d eg r o u p s w f i r s t l ys y n t h e s i z e d a l lc o m p o u n & w e r ec o n f i r m e db ye l e m e n t a la n a l y s i s i n f r a r e ds p e c t r u m , l hn m r , 1 3 cn m ra n d3 i pn m i lt h er e s u l t so fb i o a s s a ys h o w e dt h a tt h et w ot y p ec o m p o u n d s e x h i b i t e dc e r t a i na n t i - t m va c t i v i t yi nv i v ot r e a t m e n t ，e s p e c i a l l y , 6 fe x h i b i t e de q u i v a l e n tc u r a t i v e a c t i v i t yt on i n g n a n m y c i n ( t h ee f f i c i e n tm l e w a s5 3 6 3 f o ri e 6 fa n d5 5 4 5 f o rn i n g n a n m y e i na ta c o n c e n t r a t i o no f 5 0 0u g m l ) f r o mt h ev i e w p o i n to f g r e e ns y n t h e s i sa n de n v i r o n m e n t - f r i e n d l y , t h eg r e e ns y n t h e t i cm e t h o do f o , o - d i a l k y l 日一“- 凶f l u o r p m e t h y l a n i l i n o ) - s u b s t i t u t e n t e db e n z y l p h o s p h o n a t ew e sc o m p a r e du n d e r d i f f e r e n tc o n d i t i o n sf i r s t l y , s u c ha sm i c r o w a v ei r r a d i a t i o n , i o n i cl i q u i d , s o l v e n ta n dc a t a l y s tf r e e t h e o p t i m a ls y n t h e t i cm e t h o dw a ss c r e e n e do u ta n ds u m m a r i z e da sf o l l o w s ：t h er a t i oo fr a wm a t e r i a l s w a s h l ：1 a n d t h e n t h e m i x t u r e r e a c t e d a t l 0 0 w i t h o u ts o l v e n t a n d c a t a l y s t , w h i c h w a s e c o n o m i c , c o n v e n i e n t , h i g hy i e l d sa n de n v i r o n m e n t - f r i e n d l y k e yw o r d s ：a - a m i n o p h o s p h o n a t e ；a m i d e ；掣ms y n t h e t i cm e t h o d ；b l o a s s a y 2 贵州大学2 0 0 7 届硕士研究生学位论文 前言 烟草花叶病毒是全世界烟草栽培地区普遍发生的一类病害，也是我国各烟区的重要病害， 造成我国每年经济损失m 亿元，目前已经商品化的抗烟草花叶病毒药荆大田防效在3 0 - 5 0 ， 不能有效抑制植物病毒所造成的危害。我们m 氨基膦酸酯课题组在宋宝安研究员的带领下， 在2 0 0 2 年，筛选出高效抗烟草花叶病毒药；f l 卜一“病毒星”，其大田防效在7 0 + 8 0 ，明显 高于宁南霉素与病毒a ( 宋宝安等，2 0 0 5 ) ，同时本课题组也开展了绿色合成方法研究，采用 超声法合成m 氨基膦酸酯，大幅度缩短反应时间，提高收率( s o n g ，e la l ，2 0 0 6 ) 。因此，继续 衍生设计a 氨基膦酸酯类化合物，以及对其绿色合成方法进行比较研究，对解决农业生产的 重大难题，加强环境保护，具有巨大的经济效益和社会效益前景。 酰胺类杀菌剂在农业上具有广泛的用途，如2 0 世纪七八十年代的杀菌剂产品纹枯利、菌 核利、灰霉利等对灰霉病有很好防治效果，而甲霜灵、嚼霜灵、苯霜灵等则对藻菌纲真菌引 起的病害有特效。近三年国际上公开的农用杀菌剂品种中酰胺类也占有重要地位，如日本三 井化学公司开发的酰胺杀菌剂m t f - 7 5 3 ，主要用于防治蔬菜自粉病和灰霉病，拜耳公司报道 的新型毗啶酰胺类杀菌剂氟吡菌胺( f l u o p i c o l i d e ) ，主要用于防治卵菌纲病害如霜霉病、疫病等 ( 托尔莫艾布拉斯科等，2 0 0 5 ：王道全等，2 0 0 6 ；m a n s f i e l d , e t a l ，2 0 0 6 ) 。因此，设计合成高生 物活性的酰胺类化合物是杀菌剂的创制热点之一。 为了寻找具有较高抗草花叶病毒活性的m 氨基膦酸酯类化合物，较高抗烟草花叶病毒或 抗植物病菌活性的a 氨基膦酸酯的酰胺衍生物，作者采用活性拼接法，分别将具有较高生物 活性的3 , 4 , 5 三甲氧基苯基、三氟甲基、酰胺基引入到口氨基膦酸酯结构中，首次合成未见文 献报道的含3 , 4 。5 三甲氧基苯基与三氟甲基的新型* 氨基膦酸酯类化合物4 个，打通新型a 一 氨基膦酸酯的酰胺衍生物的合成路线，并首次对活泼中间体含伯胺的a 氨基麟酸酯进行纯化 优化，首次合成未见文献报道的含瞬酸酯与酰胺基团的a - g 基膦酸酯衍生物1 9 个。生物活性 测试结果表明。这两类化合物对烟草花叶病毒均具有一定的活体治疗作用，其中1 6 f 的治疗效 果较好，与对照药剂宁南霉素相当。 与此同时，为了筛选出绿色、经济、便捷的a 氨基膦酸酯类m a n n i c h 反应的最佳绿色合 成方法，作者首次对o , o - - 二烷基州4 - 三氟甲基苯基) 氨基- ( 取代苯基) 甲基膦酸酯的绿色合成 方法如微波辐射、离子液体、无溶剂无催化剂进行比较研究，筛选出无溶剂无催化剂原料比 为1 ：1 ：1 ，在1 0 0 反应的最佳合成方法。此方法在m 氨基膦酸酯类新化合物的合成中获得广 泛应用。 3 贵州大学2 0 0 7 届硕士研究生学位论文 第一章文献综述 m 氨基瞵酸酯作为天然氨基酸类似物，具有广泛的生物活性。有关该类化合物的分子设计、 合成与生物活性研究引起了化学及生物研究者的广泛关注，研究表明其具有抗肿瘤、抗植物 病毒、植物生长调节、除草、杀虫、杀菌、破坏生物细胞膜等重要的生物活性。而酰胺类杀 菌剂在农业上具有广泛的用途，虽然有部分上市杀菌荆产品如甲霜灵、嗯霜灵等由于长期连 续使用，抗性已经相当严重，表现出仅有保护性而无治疗活性或者持效期短等。但是在新农 药创制中，由于酰胺杀菌剂具有内吸性及向基传导性能，具有保护、治疗和铲除作用，以及 对人畜毒性低等优点，使得酰胺基团仍然是常被选用的有效活性基团。 本课题组为了筛选出高生物活性的m 氨基膦酸酯类化合物，m 氩基膦酸酯的酰胺衍生物， 以及筛选出经济便捷的d 氨基膦酸酯类化合物的绿色合成方法，分两节分别总结了近年来m 氨基膦酸酯的合成方法与生物活性研究现状，以及具有生物活性的酰胺衍生物( 主要是苯基酰 胺衍生物) 的化学结构、活性取代基与合成方法。 1 伽氨基膦酸酯类化合物的合成与生物活性研究综述 1 1 咖氨基膦酸酯类化合物的合成方法 1 1 1m a n n i c h 合成法 m a n n i c h 台成法是最早用于合成氨基膦酸酯的方法，使用氨气在高压釜中进行，但收率很 低。后来人们对这种方法进行逐渐改进，如用酰胺、脲、硫脲等代替氨制备a 氨基烷基膦酸 酯类化合物，反应条件温和、产率也较好。尤其是1 9 9 6 年袁承业等( 袁承业等，1 9 9 6 ) 报道的 合成方法，产率较高、产物易于纯化。合成路线见图1 ： 9 ( c 2 h 5 0 ) 2 p n h 2 - t - h b t - a c o h拶c 肼 p ( o c 6 h 5 ) 3 圈1m a n n i c h 型合成法合成d 氨基烷基麟酸酯 s c h e m e1s y n t h e s i so f a - a m i n o p h o s p h o n a t e sb ym a n n i c hr g f i o t l 1 1 2 还原胺化法 1 9 9 9 年许家喜等( 许家喜等，1 9 9 9 y 报道先由酰氯和亚磷酸酯经a r b u z o v - m i c h a e l i s 反应合 成酰基膦酸酯，再与肼、羟胺或它们的衍生物反应形成腙或肟，还原后得到a - 氨基烷基膦酸 酯类化合物。合成路线见图2 ： 4 贵州大学2 0 0 7 届硕士研究生学位论文 曰i 曰口 h 2 n r r 一芭c i + p ( o e t 3 + r 一岂一敏o e t ) 3 兰= -r r - - 一各n 地o 。e 旷垦曼t 堂垒qr 鲁。嘞 1 - 1 3 由羟基膦酸酯合成 1 9 9 2 年g a j i a 等( o a j d a ，e t a l ，1 9 9 2 ) 报道由磷酸醋和醛反应可以褥到羟基膦酸酯，再在p h 3 p 和e t 0 2 c - n = n c 0 2 e t ( d e a d ) 存在下与叠氮酸反应得到叠氮膦酸酯，还原后水解得到氨基膦酸 醋。其合成路线见图3 ： r c h o - i - h p ( o o 嘞一r 一萨h oo e t o e t 必r 一麟h b 。e t & 6 h 牛p h 肆一卺t 坚地铃一昏 1 1 4 通过亚胺加成合成法 1 9 9 7 年l u k s z o 等( l u l d z o ，e t a l ，1 9 9 7 ) 报道该反应是用醛或酮与胺反应生成亚胺，或由 s n c l 2 还原腈类化合物得到亚胺，再与亚磷酸酯加成制得d 氨基腾酸酯。合成路线见i 9 1 4 ： r c ：。+ p h ：c h n h 。! ! ! ! ! r 毛：n c h p h ：旦! i i ! ! 堡氅p h 。h c h n r 6 i 弗0 ( 。e 1 ) 2 r z c h 2 c 1 2 r 2 r 2 。 h c i p r o p e n eo x i d e r i 1 o + h z n c p ( o e t h r 2 1 1 5 由天然氨基酸直接转化合成 1 9 9 0 年c o r e u r a n 等( c o r e u r a r , 耐a l 。1 9 9 0 ) 报道用烷氧羰基保护的天然氨基酸为原料合成氨 基膦酸，对某些便宜易得的氨基酸，该法具有独特的优点，在反应中四乙酸铅把氨基酸口j 碳氧 化成羟基，脱羧得到烷氧羰基保护的氨基醇和其乙酸酯的混合物，再与亚磷酸三乙酯反应得 到氨基膦酸酯。该法甚至可以把保护寡肽的羧基转化为相应的膦酸酯。该法的缺点是h p 使使 用手性原料也只得到消旋的产物。其路线见图5 ： 5 贵舟i 大学2 0 0 7 届硕士研究生学位论文 o “r i oror r l 少n h 人c 0 2 h 篙竽卧少措人帆+ r ，一少 人o h 塑q 曼坐 t i c l 4 ( ) 圈s 由天然氨基酸合成a 氨基磷酸酯 s c h e m e5s y n t h e s i so f a a m i n o p h o s p h o l l a t c su s i n gc r u d ea m i n o p h e n o l 1 1 6 由氨甲基膦酸酯合成其它氨基膦酸及其酯 以最简单的甘氩酸磷类似物氨甲基膦酸酯为原料，合成其它氨基膦酸及酯。通常合成方 法见图6 ： ( 1 ) c i c h 2 ( o e t ) 2 +n h 3 呻h 2 n c h 2 吕( o e 幔 ( 2 ) p h t n c h ：。h 上旦譬p h 制c h 。卧p ( o e t ) 3p 。n c h 曼。e 0 2 h 面+ i 疏h 2 0h ：n c h ：o ；( 。e 0 2 p h t 为邻苯二甲酰基 图用氨基甲基腾酸醣合成口- 氨基膦酸酗 s c h e m e6s y n t h e s i so f a - a m i n o p h o s p h o n a t c su s i n gm n i n om e t h y l p h o s p h o n a t e s 1 1 7 类m a n n l e h 型合成法 醛或酮、胺、亚膦酸酯三者之间的反应已成为合成氨基膦酸酯的主要方法。在实际的操 作中该法又分k a b a c h n i k - f i e l d s - - 步合成法( 醛、胺、亚磷酸酯一锅法反应) 和两步合成法( 醛 与胺先反应脱水生成亚胺，再与亚磷酸酯发生亲核加成反应) 两种方法。因后者具有反应时间 长、操作复杂等缺点近年来人们普遍关注n 氨基膦酸酯类化合物的一步合成法，下面对近年 来一步合成法应用于d 氨基膦酸酯类化合物中的具体情况进行简要介绍： 1 1 7 1 有溶剂加催化剂合成法 1 9 9 8 年a b a r 等( a k b 甄e t a l ，1 9 9 8 ) 用催化荆l i c l 0 4 在室温下一锅法合成a - 氨基膦酸酯， 该法反应时间短，条件温和、催化剂掰颖，但催化剂不能回收利用合成路线见图7 ： 0 r 1 火h + r 2 n ，r 3 h o + h ，o m e m e o l p d e r t 1 0 m i n 喂，r 3 n r 人秽 m e j b m e 圈7 用催化剂l i c l 0 4 台成m 氨基瞵酸醑 s c h e m e7s y n t h e s i so f a - a m i n o p h o s p h o n a t e su s i n gc a t a l y s tl i c l 0 4 2 0 0 0 年l c i 等( k c i ，e t a l ，2 0 0 0 ) 用催化剂l e w i s 酸聚合物1 0 s e ( 0 3 s o c l 2 h 2 5 h 在水相中合 成氨基膦酸酯，该法反应时间短，催化剂可回收利用，缺点是所用原料三酯的量是胺的四 倍。而且不适合由n ，卢不饱和醛合成m 氨基麟酸酯。合成路线见图8 ： 6 k eop r 人 n h o 少r 贵于 f 大学2 0 0 7 届硕士研究生学位论文 殴 r c h o + r 1 n h 2 + p ( o e t ) 3 1 0 m d s c ( o h 3 s o c l 2 h 2 5 ) 3 艾，。e t h 2 0 ，3 0 cr o e t 6 圈s 用催化剂s c ( 0 3 s o c l 2 h 黔h 在水相中合成昏氨基膦酸酯 s c h e m e8s y n t h e s i so f a - a m i a o p h o s p h o n a t e su s i n gc a t a l y s ts c ( 0 3 s o c t 2 h 2 5 bi nw a t e l p h m 2 0 0 1 年c h m l d r a s e l d m r 等( c h 血a s e k h 甄甜a l ，2 0 0 1 ) 用催化剂1 0 t a c 5 s i 0 2 一锅法合成 m 氨基膦酸酯。该方法原料比为1 ：1 ：1 ，产率高( 8 0 - 9 4 ) ，而且催化剂新颖。这种方法适合位 阻大的芳香醛、含有羟基的醛、杂环醛为原料合成* 氨基膦酸酯，但是存在使用有毒溶剂二 氯甲烷，操作复杂，反应时间长等缺点。其合成路线见图9 ： 灭，+ 连哦： t a c l 5 - s i c h c h 2 c 1 2 ，r t 1 8 - 2 4h r = a l k y l 。a 州：r 1 = h a k y l ；r 2 = h n 0 2 ，o m e 。o h f 圈9 用催化荆t a c i r s i 0 2 合成m 氨基膦酸酯 捷 r 少o 圳州舻：等# 毽? 。 r 少圳州舻：竽警h 。 + r 3 n h z + h 。p ( 。r 4 h 1 面丽s m 瓦1 2 函磊高 8 0 。2 4h 圈1 1 用催化剂s m l 2 合成n - 氟基膦酸醑 s 曲m e1 1s y n t h e s i so f w a m i n o p h o s p h o n a t e su s i n gc a t a l y s ts m l 2 7 孵 一 0 i c r 贵州大学2 0 0 7 届硕士研究生学位论文 2 0 0 3 年g h o s h 等( g h o s h , e t a ，2 0 0 3 年) 用催化剂5 i a ( o t f ) 3 一锅法合成m 氨基膦酸酯， 该法产率较高，并且催化剂可循环使用，对环境友好。但是由于原料比( 醛：胺：酯) 为l ：1 1 ：1 5 ， 使得原料酯过量，而且还存在使用有机溶剂四氢呋喃，反应时问长( 1 2 5 0h ) 等缺点。其合成 路线见图1 2 ： r 1 r 2 c o + r 3 n h 2 + h p ( o ) ( o e t ) 2 上坚坠一r 2 亳一一r 3 口1 1 3 - t ，m g s 0 4 ，r e f l u x ，n 2 0 2 气- o e t o e t 图1 2 用催化剂i n ( o t t ) 3 合成一氦基膦酸酯 s c h e m e1 2s y n t h e s i so f a - a m i n o p h o s p h o n a t u s i n gc a t a l y s tl n ( o t f ) 3 2 0 0 4 年r a v i n d e r 等( r a v i n d e r , e ta l ，2 0 0 4 ) 用催化剂3 0 硝酸铈铵在室温下一锅法合成m 氨基膦酸酯，该法原料比( 醛：胺：酯) 为l ：1 1 ：1 以乙腈为溶剂，适合以酮为原料的反应，使 用范围较广。其合成路线见图1 3 ： d e t + o ：p h 0 日 c h 3 c n 。r t 。3 - 4 h 2 0 0 5 年r e d d y 等( r e e d y , e ta 1 。2 0 0 5 ) 用催化剂v c i ；以m e c n 为溶剂一锅法合成n 一氨基膦 酸酯。同年r e d d y 等( r e d 电e t a l ，2 0 0 5 ) 用催化剂有机溴化铵盐，c h 2 c 1 2 作溶剂加热回流一锅 法合成高收率( 8 9 ) 的d - 氨基膦酸酯。 i i 7 2 微波合成法 2 0 0 1 年k a b o u d i n 等( k a b o u d i n , e t 耐，2 0 0 1 ) 用酸性催化剂a 1 2 0 3 在微波辐射下合成n - 氨基 膦酸酯。合成路线见图1 4 ； r - 。岂- h n 心+ h k 篇等矿r & f tn 心+ 卜酗篇黼 即2 ：瞧f t 旬 图1 4 用催化剂a 1 2 0 3 微波辐射合成d 一氨基麟酸酯 2 0 0 1 年y a d a v 等( y a d a v , e ta 1 ，2 0 0 1 ) 用可循环使用的催化剂高岭石( k s f ) 在微波辐射下合 成4 - 氨基膦酸酯，该法原科比( 醛：胺：酯) 为1 ：1 ：1 ，微波辐射( 3 5 m i b ) 与传统方法( 扣1 0 ”相 比，大大缩短反应时间，收率提高l i p o 左右。其合成路线见图1 5 ： 8 努皤 氏 h时 n的 + 萨 o 八 r 贵州大学2 0 0 7 届硕士研究生学位论文 o r 一8 一r 1 r 2 甲h 夕 r 一9 一寸o e t r 1 o e t 2 0 0 2 年l e e 等( l e e 。e t 以，2 0 0 2 ) 用离子液体 b m h n p f 6 和绿色催化剂y b ( o t f ) 3 微波催化合 成a 氨基膦酸酯。2 0 0 6 年m u 等( m u ，e ta l ，2 0 0 6 ) 用微波辐射无溶剂无催化剂一锅法在2 分钟 内合成* 氨基膦酸酯。其合成路线见图1 6 ： 心枞”删批k 焉豢0 ：秣1 o o m o e 1 1 0 7 3 无溶剂加催化剂的合成法 2 0 0 3 年a k i y a m a 等( a k i y a m a , e ta 1 。2 0 0 3 ) 用催化剂b r o n s t e d 酸c f 3 c o z h 室温下一锅法合 成m 氨基膦酸酯，该法原料比( 醛：胺：酯) 为l ：1 1 ：1 。5 ，使用2 5 催化剂，反应2 4h ，收率为 8 1 1 0 0 ，此法适合不同类型的醛。其合成路线见图1 7 ： + 邺洲2 + ( h o ) p ( o e t ) 2 c f 3 c 0 2 h r 、，咤 州n 删。 图1 7 用催化剂c f 3 c 0 2 h 合成a 一氨基膦酸酯 s c h e m e1 7s y n t h e s i so f a - a m i n o p h o s p h o n a t e su s i n gc a t a l y s tc f ，c 0 2 h 2 0 0 4 年f i r o u z a z a b a d i 等( f i r o u z a z a b a d i , e ta ，2 0 0 4 ) 用催化剂m ( o t f ) m = l i ，m g ，a i ，c u c e 】一锅法合成a 氨基膦酸酯，该法原料比( 醛：胺：酯) 为1 ：1 ：1 2 在室温下反应1 5 3 0 h 。使 用可重复利用的绿色催化剂，但反应时间较长。其合成路线见图1 8 ： r c h o + r c h 2 n h 2 + h o p ( o e t ) 2 竺堕一 n e a tc o n d i t i o n s ，8 0 c r c h p ( o x o e t ) z n h c h z r l 图1 8 用催化剂m ( o t 0 。合成* 氨基瞬酸酯 s c h e m e1 8s y n t h e s i so f a - a m i n o p h o s p h o n a t c su s i n gc a t a l y s tm ( o t f m 2 0 0 4 年a z i z i 等( a 2 舾，e t a l ，2 0 0 4 ) 用固体催化剂l i c l 0 4 在室温下一锅法合成m 氨基膦酸 酯。其合成路线见图1 9 ： 9 贵州大学2 0 0 7 届硕士研究生学位论文 a r - - c h o + ( m e 3 s 0 2 n h + p ( o r l h 1 ) s o l i dl i c l 0 4 n os o l v e n t 。r t 2 ) t s o h ，c h 2 c 1 2 - h 2 0 3 ) a q n a o h 圉饽用催化剂l i c l 0 4 合成口氨基臃酸酯 s c h e m e1 9s y n t h c s i so f a - a m i n o p h o s p h o n a t e su s i n gc a t a l y s tl i c l 0 4 2 0 0 5 年k u d r i m o t i 等( k u d r i m o t i ，甜4 ，j ，2 0 0 5 ) 用催化荆【m e 2 s + b r 】b r - 在室温下一锅法无溶剂 合成旗【基膦酸酯。其合成路线见图2 0 ： 0 r 1 j l h + r n h 2 + p ( o c h 3 b m e 2 s * b r b r o c h 3 0 2 p o c h 3 r 1 x h r 圈用催化剂【m 电s + b r b r 合成n 氰基膦酸酯 s c h e m e2 0s y n t h e s i so f a - a m i n o p h o s p h o n a t c su s i n gc a t a l y s t 【m c 2 s + b r 】b r 1 2 昏氨基膦酸酯类化合物的生物活性研究现状 a - 氪基膦酸酯类化合物具有广泛的生物活性，近年来，人们用不同的胺、醛和不同的亚磷 酸烷基酯反应，合成了n 端、c 端、p 端为不同取代的m 氨基膦酸醋衍生物。下面介绍国内 外报道的m 氨基磷酸酯类化合物在农药方面的生物活性研究状况。 1 2 1 抗烟草花叶病毒活性 1 9 9 7 年李慧英等( 李慧英等，1 9 9 7 ) 以膦酰甲酸口f a ) 及其同系物麟酰乙酸( p a a ) 为先导化合 物，通过膦酰氯与m 氨基膦酸酯在碱存在下反应，将n 氨基膦酸酯引入p f a 及p a a 中，使其 n 端与磷原子相连，合成了一系列化合物。以植物烟草花叶病毒( t m v ) 为测试对象，丙酮为溶 剂，浓度为1 0 0 g n 1 l ，对所合成的化合物进行了初步生物活性测试，测试结果表明：该类化 合物均具有较好的抑制t m v 活性。 1 9 9 7 年戴庆等( 戴庆等，1 9 9 7 ) 设计合成了对甲苯磺酰基。氨基膦酸及其单酯化合物， 对所合成的化合物用半叶法测定它们的抗植物病毒活性时。发现其中某些化合物表现较好的 抗烟草花叶病毒活性( t m v ) ，甚至有些化台物比商品化的n s 8 3 的活性还高一些。1 9 9 9 年李 在国等( 李在国等，1 9 9 8 ) 合成了含苯并噻唑杂环的n 氨基膦酸二苯酯类化合物。采用半叶法测 定了所合成化合物对烟草花叶病毒( t m v ) 的抑制活性，测试结果表明：化合物i l a 和i m 的离 体抑制率为6 0 ，超过了国外商品化对照药d h t 的水平f 该测试条件下，d h t 的抑制率为 4 5 ) 。1 9 9 9 年李在国等( 李在国等。1 9 9 9 ) 又将毗唑杂环引入a 氨基膦酸酯中，该化合物也表 现出良好的抗烟草花叶病毒活性。 2 0 0 3 年宋宝安等( 宋宝安等，2 0 0 3 ) 采用活性基团拼接法将氟原子引入氨基烷基膦酸酯 中，合成了一系列含氟芳基m 氨基烷基膦酸酯类新化合物，对所合成的化合物进行了抑制烟 1 0 贵州大学2 0 0 7 届硕士研究生学位论文 草花叶病毒( t m v ) 田问生物测试，结果表明。该类化合物具有良好的抑制t m v 活性，其中4 d 化合物在5 0 0 u g m l 浓度下对烟草花叶病毒( t m v ) 防效达到了6 7 0 3 。 2 0 0 5k o h 等( k o h ，e t a l ，2 0 0 5 ) 设计合成了具有抗病毒含腺苷的膦酸酯类化合物。 2 0 0 6 年b o o j a m m 等( b o o j a n i t a ，e ta 1 ，2 0 0 6 ) 请专利含有核苷的氨基酸具有抗病毒活性。 接着y o o n 等co o n ，e ta 1 ，2 0 0 6 ) d o 请专利报道了具有很好抗病毒活性二异丙基- ( 1 - ( 羟甲基) 一环 丙氧) 甲基膦酸酯。 1 2 2 杀菌活性 1 9 7 3 年k e r s t 等( g e m ，e t a l ，1 9 7 3 ) 申请专利杀菌剂2 氨基乙基膦酸酯，具有良好的杀菌剂 与抗菌活性。1 9 9 4 年b o l s h a k o v a 等( b o l s h a k o v a , e ta l ，1 9 9 4 ) 用亚磷酸乙酯的钠盐与1 - ( 2 氯乙 基) 2 甲基- 5 鞘基咪唑反应所得产物具有很好的杀菌和抗菌活性。 1 9 9 9 年卢水明等( 卢水明等，1 9 9 9 ) 用m 氨基5 - 烷基一1 ，3 ，4 一噻二唑、芳香醛和亚磷酸三苯酯 反应合成了1 6 个新的l ，3 ，4 噻二唑的口氨基磷酸酯衍生物，并对部分化合物进行了生物活性 溯定，其结果表明。它们对小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌、棉花立枯病菌、甜菜褐班病菌、 芦笋褐斑病菌均具有一定的抑制作用，其中化合物2 k 在5 0 _ f g m l 表现最好的活性，结果分别 为9 5 ，1 0 0 ，7 0 ，5 5 ，5 5 。 1 9 9 9 年汪焱钢等( 汪焱钢等，1 9 9 9 ) 将噻二唑引入氨基麟酸酯中，合成一系列新化合物，对 化合物i l a i i j 进行了室内的生物活性测试试验，采用小麦芽法测定生长索功能，用黄瓜花叶 法测定细胞分裂素功能，采用芦笋褐斑病菌、水稻纹枯病菌等菌的离体细胞试验测定杀菌性 能。生测结果表明，此类化合物的植物激素活性都不理想，而其中部分化合物表现出较好的 杀菌活性，i i c 、l i d 对芦笋褐斑病菌的抑制率接近常用杀菌剂粉锈灵。 1 9 9 9 年张克胜等( 张克胜等，1 9 9 9 ) 合成了具有m 氨基膦酸酯结构片段和吡唑杂环的化合 物，该类化合物具有一定的抗植物病毒和抑菌活性。浓度为5 0 0 z g m l ，m 吡唑基。- 苯基咄一 氨基膦酸酯对活体小株烟草上花叶病毒的抑制活性为1 0 - - 4 2 ，对小麦赤霉的抑制率( 用离体 平皿法测定) 在5 0 0 , 6 左右。 1 9 9 9 年j o m a a 等0 0 m a a ，e t a l ，1 9 9 9 ) 报道含有双膦酸酯结构的化合物，具有广泛的抗病毒、 抗菌、除草等生物活性。1 9 9 9 年a h m e t 等( a h m e t ，e t a l ，1 9 9 9 ) r 甸磷酯中引入1 5 个杂环基团， 对此类化合物测试，其结果表明：当r l 为哌啶基团，r 为异丁基时，对人类致病菌( 肠球菌， 葡萄球菌等) 表现较好的抑菌活性 2 0 0 6 年孙风梅等( 孙风梅等，2 0 0 6 ) 报道合成九个含吡啶甲基的m - 氨基环状膦酸酯类化合 物。采用离体平皿法测定，药剂浓度为5 x 1 0 g m l ，所有化合物对水稻纹枯病菌的抑制率在 l l 贵州大学2 0 0 7 届硕士研究生学位论文 8 0 以上，对苹果轮纹菌的抑制率达到7 0 e 。 1 2 3 除草活性 1 9 9 5 年陈茹玉等( 陈茹玉等，1 9 9 5 ) 以乙酰氯为溶剂，通过芳醛与对甲苯磺酰胺及亚磷酸二 乙酯的类m a n n i e h 反应合成了埘甲苯磺酰基氨基膦酸二乙酯类化合物，用温室盆栽法对 4 p 4 j 等l o 个化合物进行了初步除草活性测试，结果表明：叶面喷雾优于土壤处理，在叶面 喷雾中，单子叶效果略高于双子叶，其中4 a 、4 f 和4 j 对稗草有明显的抑制作用，用量为2 2 5 k g h 时，抑制率均为6 0 。 1 9 9 6 年龙韫先等( 龙韫先等，1 9 9 6 ) 采用活性基团拼接法将吡唑及吡唑啉酮引入a 氨基瞵 酸酯中，合成了一系列新型结构的化台物。对上述化合物生物活性测定结果表明，当浓度在 1 0 x 1 0 7 2 0 x 1 0 7m o l l 时，i h 、i i b 、i i d 则表现出较好的除草活性。 2 0 0 2 年石德清等( 石德清等，2 0 0 2 ) 采用活性基团拼接原理，将具有广泛生物活性的m 氨 基膦酸酯引入到芳氧羧酸中，设计合成了一系列共8 个目标化合物，采用培养皿法，在1 0m g l 和1 0 0m g l 两个浓度下，测定目标化合物分别对单子叶植物和双子叶植物的除草活性化合 物l a , - - i h 均显示出了较好的除草活性，其中化合物ki g 和m 对单子时和双子叶植物均有较 好的抑制作用。特别是对根的抑制率较高，其效果接近于对照物2 , 4 - d 。 1 2 4 植物生长调节剂 1 9 9 9 年刘国华等( 刘国华等，1 9 9 9 ) 用对氨基苯甲酸的s c h i f f 碱与亚磷酸二乙酯反应合成了 一系列m 氨基膦酸酯，进行了室内的生物活性初步试验，采j h j 小麦芽法测定生长素功能，生 测结果表明，大部分类化合物具有植物激素活性，其中i i f 与i b 的生长活性接近吲哚乙酸。 2 0 0 2 年石德清等( 石德清等，2 0 0 2 ) 用活性拼接法，将具有广泛生物活性韵a 氨基膦酸酯 引入脱落酸类似物中，设计合成了一类含a - 氨基膦酸的脱落酸酰胺类似物，在1 0m g l 浓度 下测定小麦芽鞘伸长的百分比( 空白参照) ，部分化合物的测试结果为i a 7 6 0 ；i b ，5 9 0 0 0 ：i c ， 3 0 7 7 ：i d , 1 3 2 ；l e , 9 2 0 0 0 ；i f , 1 5 7 8 ；i s , 2 8 4 5 m ，1 4 3 0 0 6 。测试结果表明此类化合 物具有一定的抑制植物生长活性。i f 和m 在1 0m g a _ 浓度下对黄瓜子叶生根抑制率为1 0 0 。 2 0 0 2 年杨军等( 杨军等，2 0 0 2 ) 合成了含l 2