（有机化学专业论文）环肽类天然产物melleumins的不对称全合成研究.pdf

摘要 摘要 环肽类化合物是一类结构复杂多样的天然产物。自然界中存在大量的环肽类 化合物，它们表现出多种生物活性，如杀虫、抗菌、抗肿瘤、抗病毒和免疫抑制 等。环肽类化合物作为富有应用前景的化合物在药物发现中受到越来越多的关 注，新的活性天然产物也不断被发现。同时，环肽类天然产物的全合成也成为不 对称合成的新热点。 m e l l e u m i na 和m e l l e u m i nb 是2 0 0 5 年日本千叶大学的i s h i b a s h i 小组从粘 菌p h y s a r u mm e l l e u m 中分离提取出的两个结构新颖的化合物。目前m e l l e u m i na 的全合成还未见文献报道，同时m e u e u m i nac 4 位的构型尚未得到证实，因此 对该天然产物的不对称全合成显得很有意义。本论文的目标在于拓展手性合成砌 块苹果酰亚胺的多用性，将其应用于环肽类天然产物m e l l e u m i n 的全合成当中。 通过本论文工作，取得了以下成果： 一、发展了烯丙基保护的苹果酰亚胺，拓展了苹果酰亚胺这一合成砌块 的应用范围；探索了苄氧基苄氯格氏试剂的制备，并成功对苹果酰亚胺c - 2 位进 行加成，基于此方法可以方便地合成具有不同取代基团的p 羟基- 丫氨基酸。 h o o h 入c 删芝lc o o h 。 ( s ) - m a l i ca c i d t o t a ly i e l d7 7 二、成功地将合成砌块苹果酰亚胺应用于环肽类天然产物m e l l e u m i n 的全合 成：从合成砌块1 2 6 出发，分别经9 步反应以5 的总收率完成了4 e p i - m e u e u m i n a 的不对称全合成，经7 步反应以1 4 的总收率完成了4 - e p i m e l l e u m i nb 的不 对称全合成。 摘要 4 s t e p s t o t a ly i e l d7 3 1 1 6 7 b t o t a ly i e l d1 3 3s t e p s h - _ i _ _ _ _ _ 。 _ _ _ _ _ - _ _ - - _ t o t a ly i e l d5 4 c f a c o o hh o b t 。e d c i ，n m m c h 2 c 1 2 d m f 。火套n h h b o c 洲，悯略 o h 1 3 4 啪咏 h h 1 6 7 三、从( s ) 酪氨酸出发，经8 步反应以4 6 的总收率完成了m e l l e u m i na 的 不对称全合成，这是迄今为止该天然产物的首次不对称全合成，证实了m e l l e u m i n a “位的构型为s 构型。 i i u n h 。x 摘要 0 t b s 1 4 7 6 0 t o t a ly i e l d1 3 四、对合成的m e l l e u m i n 系列化合物进行了w n t 信号抑制活性研究，研究表 明4 - e p i m e l l e u m i nb 具备一定的w n t 信号抑制作用。 关键词：天然产物不对称全合成苹果酰亚胺特特拉姆酸 p 一羟基丫一氨基 酸偶联m e l l e u m i n 生物活性 1 1 i a b s t r a c t ab s t r a c t d e p s i p e p t i d e s 、析t l lc o m p l e xa n dd i v e r s i f i e ds t r u c t u r e s a r ew i d e s p r e a di nn a t u r e m a n yo ft h e me x h i b i tv a r i o u sb i o l o g i c a la c t i v i t i e s ，s u c h 弱，a n t i b i o t i c ，a n t i t u m o r , a n t i v i r a l ，i m m u n o s u p p r e s s i v ee f f e c ta n dp e s t i c i d a l a sp r o m i s i n gl e a dc o m p o u n d si n d r u gd i s c o v e r y , e y l c o p e p t i d e sa r er e c e i v i n gm o r ea n dm o r ea t t e n t i o n a n dt h es t u d i e s o nt h ea s y m m e t r i ct o t a ls y n t h e s i so ft h e s ec o m p o u n d sh a v eb e c o m ean e wf o c u s an o v e lp e p t i d el a c t o n e ，m e u e u m i na ，a n di t ss e c oa c i dm e t h y le s t e r ，m e l l e u m i nb ， w e r ei s o l a t e df r o mc u l t u r e dp l a s m o d i u mo ft h em y x o m y c e t ep h y s a r u mm e l l e u m a t p r e s e n t ，t h et o t a ls y n t h e s i so fm e l l e u m i nah a v e n tb e e nr e p o r t e da n dt h ea b s o l u t e s t e r e o c h e m i s t r ya tc 4p o s i t i o nr e m a i n e du n d e f i n e d ，t h u st h es y n t h e s i so fs u c h c o m p o u n d si so fi m p o r t a n ts i g n i f i c a n c e i nt h i sd i s s e r t a t i o n ，t h em a l i m i d e s b a s e d a s y m m e t r i cs y n t h e s i sm e t h o d o l o g yw a se x p a n d e dt o t h et o t a ls y n t h e s i so fs o m e d e p s i p e p t i d e s ，w h i c hi n c l u d e sm e l l e u m i n sa ，4 - e p i m e l l e u r n i na a n d4 - e p i m e l l e u m i n b t h em a i nr e s u l t sa n do b s e r v a t i o n sm a d ef r o mt h e s es t u d i e sa r el i s t e da sf o l l o w s ： 1 舭创l y l - m a l i m i d ew a sd e v e l o p e d 鲢an e wv a r i a n to ft h er n a l i m i d e s - b a s e d a s y m m e t r i cs y n t h e s i sm e t h o d o l o g y r e g i o s e l e c t i v ea d d i t i o no fb n o b n m g c it o1 2 6 a f f o r d e da na s y m m e t r i cs y n t h e t i ca c c e s st ot h ec o r r e s p o n d i n gp - h y d r o x y 吖- a m i n o a c i d s b 。n 雄q 。芝 t o t a ly i e l d7 7 o t o t a ly i e l d6 0 1 2 6 b n o 1 2 3 o 2 s t a r t i n gf r o m1 2 6 ，t h et o t a ls y n t h e s i so f4 印i - m e l l e u m i na w a sc o m p l e t e di n 9s t e p s 诵t ha l lo v e r a l ly i e l do f5 ，a n dt h et o t a ls y n t h e s i so f4 一e p i - m e l l e u m i nbw a s c o m p l e t e di n7s t e p s 、i t ha no v e r a l ly i e l do f14 i v o ， o 湘k = | lo 人c 帕 h o h 僻 a b s t r a c t o l - 1 1 1 r 4s t e p s t o t a ly i e l d b t o t a ly i e l d1 3 1 t o t a ly i e l d7 0 1 3 & 0 t b s 9 妒m e l l e u m i na1 6 5 0 竺h o t o t a ly i e l d5 4 + 1 6 7 m e 。啭 h o 1 6 0 c f 3 c o o hh o b t e d c i ，n m mm e o c h z c i z d m f 6 0 0 h 3 4 h h 1 6 7 h 3 s t a r t i n gf r o m ( 固- t y r o s i n e ，t h ef i r s tt o t a js y n t h e s i so fm e l l e u m i naw a s c o m p l e t e di n8s t e p sw i t ha l lo v e r a l ly i e l do f4 6 ，w h i c hp r o v i d e df u r t h e re v i d e n c e f o ra l lt h ea b s o l u t es t e r e o e h e m i s t r i e so fm e l l e u m i na v 0 且 娶 d ? 盥 a b s t r a c t l t y r 1 4 7 m e 。烈 h o 下陷 + 1 4 3 1 6 0 t o t a ly i e l d1 3 1 4 7 4 t h ew n ts i g n a l i n h i b i t o r ya c t i v i t yo ft h es y n t h e s i z e dc o m p o u n d sw a s e x a m i n e du s i n gal u c i f e r a s er e p o r t e rg e n ea s s a y ，d e t e c t e dt h en o v e ls t r u c t u r eo ft h e m e l l e u m i ng r o u pm a yb ei n c l u d e da sac a n d i d a t ef o ras m a l l - m o l e c u l ew n ts i g n a l i n h i b i t o r k e yw o r d s ：n a t u r a lp r o d u c t ；a s y m m e t r i ct o t a ls y n t h e s i s ；m a l i m i d e ；t e t r a m i ca c i d ； 3 - h y d r o x y - ) , - a m i n oa c i d ；c o u p l i n g ；m e l l e u m i n ；b i o l o g i c a la c t i v i t y v i 缩略语简表 a c a r b n b o c c a n c b z ( z ) c d i d c c d c u d e a d d i b a l d i e a d m a p d m f d m s o e d c e d c i f m o c h o b t i m i d l a h l d a 缩略语简表 a e e t y l 乙酰基 a r y l 芳基 b e n z y l 苄基 t - b u t o x y c a r b o n y l 叔丁氧羰基 c e r i c a m m o m i u mn i t r a t e 硝酸铈铵 b e n z y l o x y c a r b o n y l 苄氧羰基 c a r b o n y ld i i m i d a z o l e 羰基二咪唑 m - d i e y c l o h e x y l c a r b o d i i m i d e 二环己基碳二亚胺 m d i c y c l o h e x y l u r e a 二环己基脲 d i e t h y la z o d i c a r b o x y l a t e 偶氮二甲酸二乙酯 d i i s o b u t y l a l u m i n u mh y d r i d e 二异丁基铝氢 d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n c 二异丙基乙基氨 4 - ，n - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e 4 - ，- 二甲氨基吡啶 n - d i m e t h y l f o r m a m i d e ，n - - - q j 基甲酰胺 d i m e t h y l s u l f o x i d e 二甲基亚砜 l - e t h y l 一3 ( 3 - d i m e t h y l l a m i n o p r o p y l ) c a r b o d i i m i d e l - 乙基- 3 - ( 3 一二 甲胺丙基) 碳二亚胺 1 - e t h y l 一3 一( 3 d i m e t h y l l a m i n o p r o p y l ) c a r b o d i i m i d eh y d r o c h l o r i d e 9 - f l u r o e n y l m e t h o x y c a r b o n y l 1 - h y d r o x y b e n z o t r i a z o l e l 一羟基苯并三氮唑 i m i d a z o l e 咪唑 l i t h i u ma l u m i n u mh y d r i d e 氢化锂铝 l i t h i u mi s o p r o p y l a m i d e 二异丙基氨基锂 v i i 缩略语简表 _ 一一_ 一 m o m n m m p h m e t h o x y l m e t h y l 甲氧基甲基 n - m e t h y l m o r p h o l i n e n - 甲基吗啉 p h e n y l 苯基 p m b ( m p m ) p m e t h o x y b e n z y l 对甲氧基苄基 p t s a ( p - t s o h ) p t o l u e n e s u l f o n i ca c i d 对甲苯磺酸 p y ( p y r ) t b a f p y r i d i n e 吡啶 t e t r a b u t y l a m m o n i u mf l u o r i d e 四丁基氟化铵 t b s ( t b d m s ) t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l 叔丁基二甲基硅基 t e a t f a t f o h t h f t 】m s t s t r i e t h y l a m i n e 三乙胺 t r i f l u o r o a c e t i ca c i d 三氟乙酸 t r i f l u o m m e t h a n e s u l f o n y la c i d 三氟甲磺酸 t e t r a h y d r o f u r a n 四氢呋喃 t r i m e t h y l s i l y l 三甲基硅基 p t o l u e n e s u l f o n y lo rt o s y l 对甲苯磺酰基 v i i i 厦门大学学位论文原创性声明 兹呈交的学位论文，是本人在导师指导下独立完成的研究成 果。本人在论文写作中参考的其它个人或集体的研究成果，均在 文中以明确方式标明。本人依法享有和承担由此论文而产生的权 利和责任。 声明人( 签名) 丫糊匙 。狰7 月f 阴 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人完全了解厦门大学有关保留、使用学位论文的规定。厦门大学有 权保留并向国家主管部门或其他指定机构送交论文的纸质版和电子版，有 权将学位论文用于非营利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被 查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文 的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规定。 本学位论文属于 1 、保密( ) ，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密( ) 作者签名：罾寺受珀殳日期：酗牟7 月f 拍 导师签名： 日期：年月 e t 第一章引言 第一章引言 自从1 8 2 8 年德国化学家w 6 h l e r 用氰铵酸合成尿素以来，在近两百年里，有 机化学得到了蓬勃发展，并逐渐形成三个互相联系和依存的领域：天然产物的分 离、鉴定，理论与物理有机化学和有机合成。正如已故有机合成大师w o o d w a r d 所说，“有机合成是在一个真实的世界旁边创造着一个新的世界。有机合成不但 是人们认识自然的一种手段，更是人们改造自然的和创造全新物质世界的专门学 科1 。 “手性”是自然界的基本属性，正如l o u i sp a s t e r 所言：宇宙是不对称的。 构成生命体系的生物大分子大多数主要构件都以单一构型存在，自然界赋予大多 数具有生物活性的天然化合物以特定手性的方式同它作用的受体相互作用。许多 生理现象的产生都源于分子手性的精确识别与严格匹配，手性生物受体与客体的 两个对映异构体以不同的方式相互作用。例如上氨基酸、口糖类，人体都会吸 收并利用，而其对映体则不能被吸收。手性药物通过跟它的受体部位以手性方式 相互作用，药物的手性不同，药理作用不一样，甚至具有毒性2 。 例如，工多巴( d o p a ) 是治疗帕金森病的药物，但真正有治疗活性的化合 物是三- 多巴胺( d o p a m i n e ) 。由于多巴胺不能跨越血脑屏障进入作用部位，须 服用前药( p r o d r u g ) 多巴，再由体内的酶将多巴催化脱羧而释放出具有药物活 性的多巴胺。体内的脱羧酶的作用是专性的，仅对多巴的左旋体发生脱羧作用。 因此必须服用对映体纯的左旋体。如果服用消旋体的话，右旋体会聚积在体内， 不会被体内的酶代谢，从而可能对人体的健康造成危害。 又如，在2 0 世纪6 0 年代，镇静药沙利度胺( t h a l i d o m i d e ，又名“反应停”) 是以两个对映体的混合物( 消旋体) 用作缓解妊娠反应药物的。后来发现，在欧 洲服用过此药的孕妇中有不少产下海豚状畸形儿，成为震惊国际医药界的悲惨事 件。随后的研究表明：沙利度胺的两个对映体中只有( r ) 对映体具有缓解妊娠反 应的作用，而( 一对映体是一种强力致畸剂，在妊娠第l 72 个月内服用会导致胎 儿畸形。这是两个对映体具有定性上不同的药理或生理活性的突m 例子。 鉴于手性药物的两种对映体之间存在不同药理作用，为了防止消旋体手性药 物对人体产生不良反应，1 9 9 2 年美国药物和食品管理局( f d a ) 公布了手性药 第一章引言 物的指导原则，要求手性化学药物必须说明两个对映体在人体内的不同生理活 性、药理作用、代谢过程和药物动力学以考虑单一对映体上市问题。这些关于合 成药的市场规则，大大地促进了不对称合成研究的发展，导致了单一构型药物所 占比例得到极大的提高。到2 0 0 5 年世界手性化学药物总销售额达1 7 2 0 亿美元， 2 0 1 0 年可望超过2 5 0 0 亿美元。此外在香料香精、农用化学品、高分子材料和液 晶领域的发展中，获得光学纯化合物一直是人们努力的方向。而不对称合成正是 解决这个问题的主要手段。 大自然种类繁多的植物、动物和微生物，为人类提供各式各样的化合物，这 些天然产物一直是新药发现的重要来源。据统计，在全世界范围内，1 9 8 1 2 0 0 2 年间批准上市的1 0 31 种药物中有4 8 的药物来源于天然产物或与天然产物的先 导结构有关，其中5 的药物为天然化合物的直接应用。 天然产物化学是有机化学的重要组成部分，天然产物特有的化学结构复杂性 和生物活性多样性，不仅直接激发着有机化学学科的发展，而且是有机化学进入 生命科学的自然通道。天然产物的合成化学在有机化学的发展过程中起到了特 殊、极其重要的作用，复杂天然产物的全合成在一定程度上代表着有机化学的发 展水平。天然产物的全合成对天然产物的结构研究及资源匮乏的活性天然产物的 人工大量制备均具有重要意义。此外，通过全合成和发展某系列化合物的通用合 成方法，可对天然产物进行结构修饰和改造，提供类似物以进一步研究它们的构 效关系，并在合成的过程中发现和发展新的化学。因此，化学结构新颖、奇特、 复杂的活性天然产物对合成化学家具有无穷的魅力。 环肽类化合物是一类结构复杂多样的天然产物3 。自然界中存在大量的环肽 类化合物( 图1 0 1 ) ，它们表现出多种生物活性，如杀虫、抗菌、抗肿瘤、抗病 毒、和免疫抑制等。环肽类化合物作为富有实用前景的先导化合物在药物发现中 受到越来越多的关注，新的活性天然产物也不断被发现。因此，环肽类天然产物 的全合成也成为不对称合成的新热点之一。 2 第一章引言 h a p a l o s i n d o i c u l i d e o m e d i d e m n i na a n t i l l a t o x x i n c r y p t o p h y c i n 图1 0 1 一些结构复杂的环肽类天然产物 m e l l e u m i na 和m e l l e u m i nb 是2 0 0 5 年日本干叶大学的i s h i b a s h i 小组4 从粘 菌p h y s a r u mm e l l e u m 中分离提取出的两个结构新颖的化合物，据推测这类化合 物在医药和农药等药物开发中具有潜在价值。 在本工作开始之初，m e l l e u m i na 和m e l l e u m i nb 的全合成还未见文献报道， 同时它们c - 4 位的构型尚未得到证实，因此对该天然产物的不对称全合成显得很 有意义。 本实验室多年来一直致力于不对称合成方法学研究和天然产物的全合成研 究。近年来主要开展吡咯烷类和哌啶类生物碱及其类似物分子的不对称合成研 究，成功地建立了手性吡咯烷( 酮) 等价合成子苹果酰亚胺2 ，并成功运用 到诸多天然产物和药物的合成当中( 图1 0 2 ) 。 细孑；： o h 1 一 轸 第一章引言 联冷 瓠。 |；王 l o h a p a l o s i n 图1 0 2 p y r r o l a ma m e h n 依莫必利 b n 近年来，这一方法学扩展至六元环体系，发展出以谷氨酸为原料合成3 一羟基 戊二酰亚胺合成砌块4 的方法，并以此为基础完成了多种哌啶类化合物的合成， 如具有抗疟活性的( + ) 一常山碱，( + ) 一异常山碱以及哌啶类s p 拮抗剂l 一7 3 3 ，0 6 1 、 c p 9 9 ，9 9 4 等( 图1 0 3 ) 。 febrifugine(+)-isofebdfugine 图1 0 3 此外，本实验室还完成了多种海洋天然产物和松叶峰信息素的不对称合成 ( 图1 0 4 ) 。 4 h 冷。 c 9 毗一洲? 一 虬|czh ) s o 硼噬挺 ，| | 巷h 节一 c 弋i o j 文噼 j c z 一叮一 擗( 怫 s ( 仨 c z p 第一章号l 言 h a i i c i o r e n s i n 再婴芦弛 本论文的研究目标 o r r = c o c h 3 。c o c h 2 c h 3 松叶峰信息素 本论文的髫标在于拓展手性合成砌块苹果酰亚胺的多用性，并将其应用于环 肽类天然产物m e l l e u m i n 的全合成。 在本论文工作开始之初，m e l l e u m i n a 和m e l l e u m i nbc 4 位的构型未知，尚 未有全合成报道。因此，本论文的目标是： 1 从苹果酸出发，合成( 3 s , 4 r ) 斑基丰氨基酸，进而合成叫位为尺 构型的m e l l e u m i n a 及其开环产物m e l l e u m i nb ( 图1 0 5 ) ，通过与文献值对照， 可以确定天然产物c - 4 位的构型。合成样品送作生物活性的测试。 h 。o h 父cc 涮= ( s ) - m a l i ca c d 一蚴域n = i 吲 h 8 0 吐n 炒h b o c 渤h - = = = i 吣人孓多八r n n u m e l l e u m i nao r4 耐m e l l e u m i na 图1 0 5 2 如果全合成证明m e l l e u m i n a 和m e l l e u m i nbc - 4 位的构型应为s 构型， 则从酪氨酸出发，合成o s , 4 s ) 兹基手氨基酸，进历合成d 4 位为s 构型的 m e l l e u m i na ( 图1 0 6 ) 。合成样品送作生物活性的测试。 哂 0 毒2 幺 卧 o 第一章引言 h o l t y r1 4 3 ht b s o y 弋 n h b o c k 及菩：c 删 m e l i e u m i na 图1 0 6 1 4 7 o t b s 参考文献 1 现代有机合成化学l i 是择性有机合成反应和复杂有机分子合成设计吴毓林，姚祝军 编著北京：科学出版社，2 0 0 1 2 手性合成不对称反应及其应用林国强，陈耀全，陈新滋，李月明北京：科学出 版社，2 0 3 ( a ) h a m a d a , y ；s h i o i r i ，t c h e m r e v 2 0 0 5 ，1 0 5 ，4 4 41 - 4 4 8 2 ( ”v e r a ，m d ；j o u l l i e ，m m ； m e d r e s r e v 2 0 0 2 ，2 2 ，10 2 14 5 ( c ) u m e z a w a , k ；n a k a z a w a , k ；i k e d a , y ；n a g a n a w a , h ； k o n d o ，s jo r g c h e m 1 9 9 9 ，6 4 ，3 0 3 4 3 0 3 8 ( d ) t r i m u r t u l u ，g ；o g i n o ，j ；h e l t z e l ，c e ； h u s e b o , t l ；j e n s e n ，c m ；l a r s e n , l k ；p a t t e r s o n ，gm l ；m o o r e ，r e ；m o o b e r r y , s 。 l ；c o r b e t t ，th ；v a l e r i o t e ，f a za m c h e m 尬1 9 9 5 ，1 1 7 , 1 2 0 3 0 1 2 0 4 9 ( e ) o r j a l a , j n a g l e ，d g ；h s u , v l ；g e r w i c k , w h ja m c h e m s o c 1 9 9 5 ，1 17 , 8 2 81 8 2 8 2 ( f ) i s h i w a t a , h ；n c m o t o ，t ；o j i k a , m ；y a m a d a , k o r g c h e m 1 9 9 4 ，5 9 ，4 7 1 0 - 4 7 11 4 n a k a t a n i ，s ；k a m a t a , k ；s a t o ，m ；o n u k i ，h ；h i r o t a , h ；m a t s u m o t o ，j ；i s h i b a s h i ，m t e t r a h e c l r o nl e t t 2 0 0 5 ，4 6 , 2 6 7 - 2 71 6 炉h 9 第二章4 - e p i - m e l l e u m i na 和4 - e p i - m e l l e u m i nb 的不对称全合成 第二章4 - e p i o m e l l e u m i na 和4 - e p i - m e l l e u m i nb 的不对称全合成 第一节前言 粘菌门是介于动物与植物之间的一类生物，约有5 0 0 种，分布于世界各地。 它们的生活史中一段是动物性的，另一段是植物性的。粘菌这一类奇妙的生物据 认为在距今1 0 0 万年前就已经出现。和其他微生物一样，在粘菌的次生代谢产物 中也有大量结构新颖的化合物1 。从药物研发的角度，有些粘菌学家认为中国古 代一些药书中所记载的“鬼屎”和“碧血”是某些粘菌的原质团，表明它们可以 用作药物。近年来，国外己发现了一些粘菌的药物活性，并分离提取鉴定了活性 物质。皮埃尔等报道了2 种粘菌的粗提物明显抑制枯草杆菌和白色念珠菌，并对 肿瘤绌胞有明显的毒性：桥本等从粉瘤粘菌( l y c o g a l ae p i d e n d r u m ) 中获得了3 种新的抗h s v 1 病毒的活性物质：卡马达等从筒粘菌( t u b i f e r ad i m o r p h o t h e c a ) 中获得了一种可去除对长春花新碱抗性的新化合物筒菌素a ( 死6 毋删a ) 等2 。 2 0 0 5 年日本千叶大学的i s h i b a s h i 小组3 从一种叫做p h y s a r u mm e l l e l l m 的粘 菌中分离提取出两个结构新颖的化合物取名为m e l l e u m i na 和m e l l e u m i nb 。通 过i r ，u v ，m s ，h r f a b m s ，1 hn m r ，”cn m r , d e p t ，1 h1 hc o s y ，h m b c h m q c 等手段结合化学降解产物的分析确定m e l l e u m i na 是一个1 2 元环的环酯 肽，含有三个酰胺及一个内酯单元。分子中有4 个手性中心，其c - 3 ，c o l o ，6 - 11 位的构型通过化学降解产物结合m o s h e r 方法确定，分别为3 s , 1 0 s , 1 l 尺，其c - 4 位的构型尚未确定。m e l l e u m i nb 为m e l l e u m i na 的开环酸甲酯。它们的结构如 图2 0 1 所示。 7 第二章4 - e p i - m e l l e u m i na 和4 - e p i - m e l l e u m i nb 的不对称全合成 m e l l e u m i na o h m m e l l e u m i nb h 图2 0 l 天然产物m e l l e u m i na 和m e l l e u m i nb 的结构式 由于m e l l e u m i na c - 4 位的构型没有确定，加之天然产物的含量稀少，文献 报道只获得1 9m g 的m e l l e u m i na 和6 5m g 的m e l l e u m i nb 。并且在本工作开始 之时，m e l l e u m i na 和m e l l e u m i nb 的全合成均未见文献报道，因此对这两个天 然产物的不对称全合成显得很有意义。 8 第二章4 - e p i - m e l l e u m i na 和4 - e p i - m e l l e u m i nb 的不对称全合成 第二节逆合成分析 根据汇聚合成的思想，我们将m e l l e u m i na 分成两个片断，即羟基睾氨基 酸片断a 和天然氨基酸片断b ( 图2 0 2 ) 。分子中较易得的三个片断对甲氧 基苯甲酸1 5 6 、l 苏氨酸和甘氨酸，先行连接即可组成天然氨基酸片断b ，然后 与较难得的非天然氨基酸片断a 连接，最后合环从而完成m e l l e u m i na 的合成。 需要说明的是，由于m e l l e u m i nac 4 位的构型没有确定，片断a 可能是 ( 3 s , 4 r ) 箍基串氨基酸，亦可能是( 3 s , 4 s ) 羟基- 乒氨基酸，由本实验室发展的 合成子1 5 5 出发得到的是( 3 s , 4 r ) 羟基乒氨基酸，该片断与天然氨基酸片断b 连接，最后合环得到的可能是m e l l e u m i na ，亦可能是4 e p i m e l l e u m i na 。 i t b s o 雾c 。h |片f 0 lh 叟j l 丫丫 爿 n 、1 ：= 寺 = j 片断b 图2 0 2m e l l e u m i na 的逆合成分析 9 l t h r + n i l 2 切 o h g i y o 吉弱， h o 奠 em 第二章4 e p i m e l l e u m i na 和4 - e p i - m e l l e u m i nb 的不对称全合成 第三节文献回顾 羟基乒氨基酸及其类似物是许多具有重要生理活性的天然和非天然化合 物的活性单元，在药理、生化和临床方面具有重要意义。例如，- 甲基乒氨基一 羟基- 蒜基戊酸( n m a h p p a ) 5 是h a p a l o s i n6 的重要片断( 图2 0 3 ) 。h a p a l o s i n 是m o o r e 等人4 于九十年代从天然存在的海洋生物蓝绿藻中提取出来的一个1 2 员 环的天然产物，具有抗多剂耐药性的助抗癌活性，能阻滞醣蛋白酶的活动，增强 抗癌试剂的作用，有望成为一种助抗癌药物。近年来这方面的合成研究一直得到 有机合成界很大的关注。 o h n m a h p p a5 c 0 2 h h a p a l o s i n6 图2 0 3 n m a h p p a 和h a p a l o s i n 的结构式 ( 3 s , 4 r ) - 乒氨基龌基- 埘羟基苯基戊酸7 是m e l l e u m i n 系列天然产物的重 要片断，也是重要的非天然氨基酸s t a t i n e8 和a h p p a9 的类似物( 图2 0 4 ) 。 蛆刚 ( 3 r , 4 s ) - a h p p a9 m e l l e u m i na m e l l e u m i nb 图2 0 4 一、p 一羟基，氨基酸s t a t i n e 和a h p p a 及其类似物的合成方法 1 9 7 0 年，u m e z a w a 在天然产物中分离出一种肽化合物p e p s t a t i n ，这种肽化 合物是天冬氨酰蛋白酶( 如肾素、胃蛋白酶、组织蛋白酶d ) 的抑制剂，具有抗 1 0 舌 掣 9 5 5 ) ，最后脱除硅基得到 ( 3 s ，4 s ) n - a h p p a 前体化合物2 7 ( 图2 0 8 ) 。该方法的缺点是各步产率都偏低。 ooo r p n h b o 。c h 土r p n h b o g c 上rp n h b o s c k 。一 j lr 、k 凡e t lr o e t b o c 一丙hs i m e 2 p h南h b o c 试剂与条件： ( a ) c d i ，9 7 ；( b ) ( p h m e 2 s i ) 2 c u c n l i 2 ，- 7 8o c ，5 0 ；( c ) b f 3 e t 2 0 ，一7 8o c ，6l ；( d ) t b a f , 6 3 图2 0 8 2 0 0 4 年，p a l o m o 小组“从苯丙氨酸衍生物2 8 出发，经d i b a l 还原制得手 性醛2 9 ，然后与以樟脑为手性辅基经三步反应制得的甲基酮试剂3 1 加成，得到 前体化合物3 2 ，然后通过c a n 氧化脱去保护基释放出所需羧基( 图2 0 9 ) 。 h c 三cl tt h f ，7 8o c - r t ( e n d o ：e x o9 7 ：3 ) 9 0 。_ _ _ _ - _ _ _ - _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - 。_ _ _ _ _ o - o h g o ，h 2 s 0 4 ，a c e t o n e r e f l u x 8 5 k h ，t m s c kt h f ，r t , 9 9 n ：m e c b z a n ：m e c b zb p h v 人c o o m e p b 人c h o 2 8 试剂与条件； 3 1 t m s 3 2 ( a ) d i b a l - h ，t o l u e n e ，一7 8o c ；( b ) 31 ，珈b u l i ，t h f ，- 7 8 。c ，7 8 图2 0 9 从光学活性天然0 【氨基酸及其衍生物出发的反应简单快捷，但是苄基等基团 是在最初原料中引入，导致此类方法缺乏灵活多用性：而且一些反应的关键步骤 第二章4 一e p i - m e l l e u m i na 和4 - e p i - m e l l e u m i nb 的不对称全合成 硼氢化钠还原的非对映选择性不高。 2 基于非氨基酸手性源的方法 1 9 9 9 年，l a r c h e v e q u e d 、组1 2 用易得的光学活性l ，2 环氧丙烷衍生物3 3 为原 料，在有机硼试剂作用下与甲胺反应进行还原胺化，对映选择性地引入氨基，再 用乙烯基铜试剂对环氧化合物加成开环在分子中引入末端双键，得到化合物3 5 ， 产率8 8 。接着将羟基保护，氧化双键得到保护的( 3 r ，4 s ) - n - m e a h p p a3 6 ，产 率6 4 ( 图2 1 0 ) 。该方法路线简捷，化学选择性和立体选择性高，美中不足的 是各步产率偏低。 o 。 n m e b o c 扩l p h 二扩l p h l 眈m e n 3 33 4 n m e b o c l 卧叶c 。2 h o m o m 3 6 o h 3 5 试剂与条件： ( a ) 1 ，m e 4 n b h ( o a c ) 3 ，m e n h 2 ，a c o h ，7 0 ；2 ，b o c 2 0 ，7 5 ；( b ) ( c h 2 c h ) 2 c u m g b r , 8 8 ；( c ) l ， m o m c ! ，i p r z n e t ；2 ，r u c l 3 ，n a l 0 4 ，6 4 图2 1 0 1 9 9 9 年，p e r i c l s d x 缍1 t 3 从手性环氧化合物3 7 出发，采用二叠氮基二异丙氧基 钛对环氧开环再还原叠氮基产物，然后重结晶得到光学纯氨基二醇3 8 ( 9 9 e e ) 。 化合物3 8 再通过m i t s u n o b u 反应环化又制得环氧化合物3 9 ，氮甲基化后再用氰基 开环，适当保护后，氰基经d i b a l 还原后氧化得到保护的( 3 r ，4 s ) - n - m e a h p p a4 l ( 图2 1 1 ) 。 1 4 第二章4 - e p i - m e l l e u m i na 和4 - e p i - m e l l e u m i nb 的不对称全合成 a n m e b o c 卧叶c n o t b s 4 0 n h b o cb o c h n ， 卧叶o h l 卧飞 o h 3 83 9 d n m e b o c 鼬吖c 0 2 h 一 o t b s 4 1 试剂与条件： ( a ) 1 ，t i ( o i - p r ) 2 ( n 3 h ，1 0 0 ；2 ，h 2 ，p d c ，b o c 2 0 ，7 7 ；( b ) p h 3 p ，d e a d ，7 5 ；( c ) l ，n a i l ，m e i ；2 ， m e 2 c ( o h ) c n ，n e t 3 ，5