大肠癌的内科治疗.ppt

大肠癌的内科治疗,中国医学科学院中国协和医科大学,肿瘤医院,王金万,乙状结肠12%-14%,盲肠及升结肠7%-9.5%,降结肠3.4%,脾区0.6%-3%,横结肠3%,肝区0.7%-2.7%,结肠,大肠癌,56%-70%,直肠,流行病学,发病有增高趋势,全球第3西方第2我国第4,发病/死亡未获控制治疗发挥一定作用,死亡不见下降,全球第3胃，肝，CRC,现患比例居高,第2：乳腺，CRC,常见可治,AdaptedfromGreenleeRT,etal.CACancerJClin.2019;50:16.,发病率死亡率,MelanomaofskinOralcavitySD的病人可改善65%似乎有利于老年病人(适合化疗的老年病人)提高局部治疗的可能性(手术,射频.),晚期大肠癌的化疗,100%,0,74%,62%,43%,13%,7%,其他,tom,OXA,Campto,5-FU类,ASCO，2019,治疗ACRC的常用药物,大肠癌单药化疗疗效,大肠癌联合化疗疗效,生化反应调节剂使氟尿嘧啶增效,dUMP,CH2FH4,TS,dUMP,TS,dTMP,DNA,细胞繁殖,CH2FH4,FH2+TS,5-FU,FdUMP,CH2FH4,TS,FdUMP,TS,dTMP,DNA复制受抑制,CH2FH4,三联复合物，可分离,三联复合物稳定，不可分离,CH2FH4,细胞繁殖停止,正常细胞代谢：,-FU+CF治疗:,增效,Resultsofthemeta-analysis:5FU+FolinicAcid(FA),AsignificantincreaseinNosurvivaladvantageresponserate,P70岁)毒付反应的发生率并没有提高,只有1个研究显示中性粒细胞减少增加.,II期大肠癌的辅助化疗,辅助化疗对于DukesB(II期)结肠癌或DukesB/C直肠癌的作用是有争议的II期CRC的辅助化疗应局限于临床研究II期CRC辅助化疗的作用将通过随机研究进一步予以确认,II期大肠癌的辅助化疗(B2),Meta-AnalysisIMPACTB2,5YearSurvival5FU-FAControlP(Unilat)EventFree76%73%0.061(0.137*)Overall82%80%0.057(0.130*)*Afteradjustementforageanddifferentiation,(1016patients),JCO2019;17:1356-1363,结直肠癌辅助化疗的进一步发展,新的活性药物将进一步提高辅助化疗的效果为了得到临床认可,新的活性药物必须至少具有与最佳的静脉滴注5FU/LV方案一样的生存优势,Newdrugsinadvancedcolorectalcancer,二线RR13.5%,PT-11单药治疗ACRC（一线）,Douillard方案：,Irinotecan180mg/m2d1Leucovorin200mg/m2d125-FU400mg/m2IVbolus,then5-FU600mg/m2CIV22hd12q2w,CPT-11联合LV/5-FU治疗大肠癌,Irinotecan100mg/m2d1;leucovorin500mg/m2d15-FU2.0g/m2IV或CIV24hweeklyx4every52weeks.,AIO方案：,FOLFIRI方案：,Irinotecan180mg/m2d1leucovorin400mg/m2d15-FU400mg/m2IVd15-FU2.4-3.0g/m2CIV46hq2w,Irinotecan125mg/m25-FU500mg/m2IVbolusleucovorin20mg/m2IVbolusWeekly4outof6weeks,IFL(orSaltz)方案：,开普拓+5-FU/LVvs5-FU/LV一线治疗ACRCIII期随机研究,L-OHP治疗晚期大肠癌,单药初治：有效率20-24%，中位缓解期5-6个月，中位生存期12-14.5个月。单药复治（接受过5-FU）:有效率10%。,FOLFOX系列方案,OXA85mg/m2d1LV200mg/m2d1、25-FU400mg/m2ivd1、25-FU600mg/m2CIV22hd1、2q2W,FOLFOX4方案:,FOLFOX6方案:,OXA100mg/m2LV400mg/m25-FU400mg/m2bolus5-FU2.4-3.0g/m2CIV46hq2W,FOLFOX4VSLV/5-FU2一线治疗ACRC临床研究,D1,D1,R,OXA,FOLFOX4:,LV5-FU2:,deGramontA,FigerA,SeymourM,etal.JClinOncol.2000Aug;18(16):2938-47.,研究设计,FOLFOX4VSLV/5-FU2一线治疗ACRC临床研究,结果分析,deGramontA,FigerA,SeymourM,etal.JClinOncol.2000Aug;18(16):2938-47.,IntergroupStudy2ndlineMCRCafterfailuretoIFL(N=459)RandomizedphaseIIIstudy,M.Rothenbergetal.,ASCO2019,Externalreviewofresponses,CPT-11180mg/m2IV+简化的LV5FU,V308试验,随机化,多中心,开放性,前瞻性,III期临床研究,FOLFIRI,FOLFOX6,L-OHP100mg/m2IV+简化的LV5FU,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展,直至进展,直至进展,A组,B组,直至进展,随机分组,V308治疗方案,2h,1h30,LFolinicAcid200mg/m2,5FU2,4to3g/m2持续静滴,CPT-11180mg/m2,2h,46h,5FU400mg/m2静推,FOLFIRI,FOLFOX6,5FU400mg/m2静推,LFolinicAcid200mg/m2,5FU2,4to3g/m2持续静滴,L-OHP100mg/m2,2h,46h,1.5h,V308疗效结果,FOLFIRI,FOLFOX,14.4月,FOLFOX,FOLFIRI,11.5月,中位至进展时间,主要终点,35,63,4,15,FOLFOX6n=81二线,40,49,15个月时无进展,0.9,21.5,20.4,中位总生存期(月),0.65,0.68,pvalue,11.5,14.4,中位总TTP(月),81,79,ORR+SD%,54(5),56(3),ORR(CR)%,FOLFOX6n=111一线,FOLFIRIn=109一线,A组,B组,V308疗效结果,FOLFIRIn=69二线,3,4,0,6,13,9,1*,20,9,5,1,0,31,17,FOLFIRIn=68,FOLFOX6n=82,*+19%neurotoxicitygr.3relatedtoFolfox1stline,49,56,V308总体安全性NCI-CTC3-4度发生率,口腔炎,恶心,脱发(gr.2),神经毒性(gr.3),腹泻,发热性中性粒细胞减少,中性粒细胞减少,FOLFOX6n=110,FOLFIRIn=110,A组,B组,SpecificmodifiedLevyscale,总体,V308研究结论,FOLFIRI/FOLFOX治疗策略:适合大多数病人取得了20个月以上的中位总生存期,这是迄今为止转移性结直肠癌化疗史上所取得的最长中位总生存期,Xeloda,肠道,Xeloda5-DFCR5-DFUR,5-DFCR5-DFUR5-FU,肝脏,CE,CYD,CYD,TP,肿瘤组织,5-DFCR：5-脱氧-5-氟胞苷5-DFUR：5-脱氧-5-氟尿苷CE:羧基酯酶CYD:胞苷脱氨酶TP:胸腺嘧啶磷酸化酶,Xeloda,Xeloda对照5FU/CF(Mayo-clinic),Xeloda5FU/CFP(n=603)(n=604)RR22.4%13.2%30分钟),开普拓联合希罗达,意大利研究疗效(n=34),RR:62%CI95:44-78%,Bajettaetal,ECCO2019,开普拓联合希罗达,意大利研究3-4度不良事件,2520151050,Incidence(%),腹泻手足综合症脱发恶心粒细胞减少,TreatmentarmA(n=22)TreatmentarmB(n=24),(5),(4),(4),(0),(3),(0),(1),(3),(1),(3),()=n,E.Bajettaetal.,ECCO2019,开普拓联合希罗达,RANDOMIZED,开普拓+5-FU/LV80mg/m2+weekly5-FU/LV(n=93),开普拓+草酸铂80mg/m2weekly+85mg/m2biweekly(n=91),VERSUS,II期研究一线治疗研究设计,A.Schalhornetal,ASCO2019,开普拓联合草酸铂,88,91,疾病控制率(%),51,48,有效率(%),16.6,16.7,开普拓草酸铂(n=91),6.9,3-4度腹泻(%),15.4,生存期(月),开普拓5FU/LV(n=93),开普拓联合草酸铂II期研究一线治疗初步结果,A.Schalhornetal,ASCO2019,开普拓联合草酸铂II期研究一线和二线治疗,*5-FU/LV治疗失败后;*二线治疗用raltitrexed,希罗达联合草酸铂,XELOX方案:Xeloda1000mg/m2口服bidd1-14L-OHP130mg/m2ivd1Q3w,多中心国际协作期临床研究一线治疗,E.VanCutsem,C.Twelves,J.Tabernero,etal.ASCO2019,Abstract1023,希罗达联合草酸铂,RANDOMIZED,IFL(开普拓+5-FU/LV)+Bevacizumab(n=403),IFL(开普拓+5-FU/LV)+安慰剂(n=412),VERSUS,III期研究研究设计,HerbertHurwitzetal,ASCO2019,开普拓联合5-FU/LV,Bevacizumab,开普拓联合5-FU/LV,BevacizumabIII期研究疗效结果,HerbertHurwitzetal,ASCO2019,IrinotecancombinationtherapyAngiogenesisConclusions,TheadditionofbevacizumabtotheIFLregimensignificantlyimprovesreponserate,PFSandoverallsurvivalHowever,theroleofbevacizumabwithmorepotentirinotecan-basedregimens(e.g.AIOregimen)needstobedeterminedEfficacyofbevacizumabwithoxaliplatin-basedcombinationsremainsunclearDefinitionofbesttargetpopulation(e.g.serumlevelsofVEGF?)needstobeclarified,10.8,22.9,有效率(%),1.5,4.1,TTP(月),6.9,C225(n=111),8.6,中位生存期(月),开普拓+C225(n=218),II期研究(开普拓耐药病人)疗效结果,D.Cunninghametal,ASCO2019,开普拓联合Cetuximab(C225),P,0.0074,0.001,IrinotecancombinationtherapyEpidermalgrowthfactor(EGF)receptorConclusions,Antitumo