合理应用抗菌药.ppt

合理应用抗菌药,上海医科大学华山医院抗生素研究所,感染变化,菌种改变：G-比例增加肠杆菌科葡萄糖不发酵(绿脓、不动、产碱)耐药葡，MRSA，MRSE真菌耐药性加重：b-内酰胺酶氨基糖甙类钝化酶,免疫缺陷者感染,临床表现不典型致病原一般对健康者不致病或少致病混合感染多，病原菌难定多系统功能紊乱，必要检查受限,上海地区细菌药敏(93.794.1),检测菌株：2050株G球菌26.3%G73.7%常见细菌：大肠杆菌18.6绿脓杆菌11.3克雷伯菌9.1肠杆菌属8.1不动杆菌5.7,上海地区细菌药敏（1999）,检测菌株：14855株G34.5%G65.6%常见细菌：大肠杆菌16凝固酶阴性葡萄球菌14.3克雷伯菌12.3%金葡菌11.5绿脓杆菌9.2不动杆菌8.1肠球菌6.6肠杆菌属6.4,上海地区细菌药敏（2000.42001.3)上海11家医院,检测菌株：18533株G+34%G66%常见细菌：大肠杆菌16凝固酶阴性葡萄球菌14克雷伯菌11%金葡菌11绿脓杆菌10不动杆菌7肠球菌7肠杆菌属6变形杆菌2嗜麦芽窄食单孢菌2药敏（Kirby-Bauer）,革兰阳性菌的耐药率(%),药物MSSAMRSAMRSE肠球菌属青8710010044苯唑010010092唑啉0895575呋辛3957188噻肟2917385哌酮2854743他啶6958290,(1),革兰阳性菌的耐药率(%),药物MSSAMRSAMRSE肠球菌属氨苄8610010031优立新23947523庆大22938388阿米卡星12815190环丙12957059亚胺培南0394125(去甲)万古0002,(2),肠杆菌对抗菌药物的耐药率（%）,抗菌大肠变形沙雷抗菌大肠变形沙雷药物杆菌杆菌属菌属药物杆菌杆菌属菌属（2395株）（277株）（174株）（2395株）（277株）（174株）AMP806580CTX16721AMC311055CAZ8514PIP521730CFP211421TIM27614CRO18823PIP/TAZ0.404.5AZT10816CEZ344277IMP12.21.6CFU313761GEN482729FOX13321AMK101316CIP561314SXT716742注：AMP（氨苄西林），PIP（哌拉西林），TIM（替卡西林/克拉维酸），FOX（头孢西丁），PIP/TAZ（哌拉西林/三唑巴坦），CAZ（头孢他啶），CFP（头孢哌酮），CRO（头孢曲松），AZT（氨曲南），IMP（亚胺培南），GEN（庆大霉素）,肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率（%）,抗菌克雷伯肠杆枸橼酸抗菌克雷伯肠杆枸橼酸药物菌属菌属菌属药物菌属菌属菌属（1828株）（957株）（155株）（1828株）（957株）（155株）AMP918880CTX263630SAM376451CAZ253225PIP485156CFP364036TIM334642CRO343630PIP/TAZ6175.3AZT283723CEZ468269IMP1.72.63.6CFU435348GEN373741FOX148878AMK302019CIP252432SXT565759,非发酵革兰阴性杆菌对抗菌药物的耐药率（%）,抗菌铜绿假不动嗜麦芽窄抗菌铜绿假不动嗜麦芽窄药物单细胞杆菌属食单细胞药物单细胞杆菌属食单细胞（1372株）（1199株）（271株）（1372株）（1199株）（271株）AMP-83-CTX-40-SAM-11-CAZ274053PIP284169CFP286438TIM413536CRO-45-PIP/TAZ111972AZT296591CEZ-91-IMP203.691CFU-64-GEN354270FOX-84-AMK233168CIP253713SXT-4431,合理用药基本原则,及早确立致病原熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不良反应等)病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况)避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、联合用药)正确的给药方案,基本思路,中、重度细菌感染尽力明确病原菌病原不明者，按经验疗法给药发挥每个品种最突出的药理特点,菌,药,葡萄球菌感染的药物选择,首选可选不产酶青G红、林可、青V产酶耐酶青红、一代头孢、万古耐甲氧西林万古阿米卡星、奈替米星(MRSA,MRSE)SMZ-TMP、磷利福平(合用)氟喹诺酮,链球菌、肠球菌感染,溶血链青G红、林可、SMZTMP草绿链青G庆万古肺球青G氨青、红、一代头孢肠球菌氨青(+庆)万古、红、哌拉、氟喹诺酮,G杆菌感染,李斯德菌氨苄红、SMZTMP炭疽杆菌青红破伤风杆菌产气荚膜杆菌白喉杆菌,G球菌感染,淋球菌青G曲松、大观、氟喹诺酮脑膜炎球菌青G氨苄、氯、SD,抗菌药物的适应症,病原微生物首选药物可选药物流感杆菌氨苄西林、氯霉素大肠杆菌哌拉西林、庆大霉素哌拉西林加氨基糖甙类、氟喹诺酮类大肠杆菌（尿路感染）诺复沙星、头孢氨苄复方SMZ-TMP、其他氟喹诺类肠杆菌属（产气、阴沟）氨基糖甙类三代头孢菌素、氟喹诺变形杆菌属氨基糖甙类、哌拉西林三代头孢菌素、氟喹诺酮类,抗菌药物的适应症,病原微生物首选药物可选药物绿脓杆菌头孢他啶、妥布霉素氧氟沙星、环丙沙星、哌拉西林、头孢哌酮、氨曲南、亚胺配能、其他假单胞菌属哌拉西林其他氨基糖甙类不动杆菌属氨基糖甙类哌拉西林、头孢他啶、氟喹诺酮类粪产碱菌类哌拉西林三代头孢菌素,其他致病菌感染,脆弱类杆菌甲硝唑氯、克林、头霉素厌氧球菌青G氨青、克林、红、甲硝唑念珠菌、隐球菌5FC+两性B酮康唑、咪康唑、氟康唑深部真菌两性B同上,其他致病菌感染,支原体实验室诊断未成为常规衣原体真菌增多，药物有限，两性B应用有限结核杆菌见多，耐药,经验疗法,感染特点可能致病菌首选药次选药皮肤软组织创伤、葡，金葡耐酶青，一代头孢林可红、环感染、疖肿挤压单用或联合氨基苷丙等、万古大面积烧伤葡、绿脓哌拉或三代头孢环丙等氨基苷肠杆菌科氨基苷不动杆菌真菌气管切开、肠杆菌科人工呼吸机绿脓、不动同上同上慢性肺疾金葡,吸入肺炎口腔厌氧菌青（大量）氨基青酶抑（院外）制剂、克林吸入肺炎肠杆菌科哌拉甲硝唑庆大克林（院内）厌氧菌,保留导尿肠杆菌科氨基青酶抑制剂三代头孢尿路手术绿脓氨基苷氨基苷前列腺肥大肠球菌妇产科手术大肠、B链酶抑制剂复合剂二代、三代头孢流产分娩后肠球甲硝或克林脆弱类杆菌,胆道肠道手术肠杆菌科酶抑制剂复合剂二代、三代头孢脆弱类杆菌甲硝唑或克林留置静脉导管葡人工替代物肠杆菌科耐酶青氨基苷万古或三代头孢念珠菌氨基苷绿脓,经验疗法（脑膜炎）,感染特点可能致病菌首选药次选药12.52-8肺杆2503.112.512.5流感0.5-320.020.060.2绿脓506.512.525脆弱4-128251-1281-128,头孢特点,具有青霉素类优良属性广谱，覆盖常见致病菌耐酶、耐酸过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵,头孢菌素抗菌谱,G+G-一代+二代+三代+四代+,GG耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢、噻吩+中中中单低体内代谢头孢、噻啶+不耐高低明显入CSF头孢、氨苄+耐低低低头孢、唑啉+耐高高单低头孢、拉定+耐高低低无钠、口服+注射,第一代头孢,第二代头孢,G+一代二代三代G-一代二代三代对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向,第三代头孢,肠杆菌科绿脓耐酶排泄其他噻肟+耐肾肝内代谢哌酮+不耐肝胆出血倾向曲松+耐肝胆半衰期长，入CSF多他定+耐肾免疫缺陷者感染,脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度(mg/L),药物CSFCSF/血清呋辛3.0615.59他定4.0817.23噻肟2.2124.05曲松5.363.73,头孢地嗪cefodizime,广谱，类似噻肟，对绿脓、不动、肠球、表葡无效体内作用优于体外具免疫反应调节作用吞噬杀菌，趋化，CD4+血药浓度高，组织分布广，T1/2b2h，蛋白结合率88%每日14g，分12次疗效肯定，但并无足够的资料证明其疗效优于其他三代头孢,广谱，四代，对绿脓有效对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力，膜穿透对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌(I型酶)作用T1/2b2h，蛋白结合率卡，阿米庆、妥,前庭毒,耳蜗毒,林可类抗G+抗厌氧菌克林优于林可*抗菌作用强*血、骨、骨髓、关节中浓度高*伪膜性肠炎发生率低,氨基糖甙类抗生素,主要适应证革兰阴性杆菌感染严重病例联合用药革兰阳性杆菌严重感染肠球菌属、草绿色链球菌感染金葡菌、表葡菌感染结核、非典型分支杆菌感染大观霉素淋病巴龙霉素肠阿米巴、隐孢子虫感染,氨基糖甙类,不耐酶耐酶庆大奈替米星Netilmicin妥布(绿脓)阿米卡星Amikacin西索米星Sisomicin异帕米星Isepamicin卡那(限用)链(结核)小诺、核糖,大环内酯类新品种,T1/2b(h)抗菌作用剂量、用法罗红Roxithromycin13次于红0.3,分1-2次克拉Clarithromycin4.7对胞内病原0.5,分2次作用强阿齐Azithromycin12-14同上0.25,顿服罗他Rokitamycin2次于红0.2tid,半衰期长，组织内浓度高，不良反应少,MRSA/MRSE感染率越来越高,美国NNIS(1991)24.8%澳大利亚(1992)28%日本(1993)53%欧洲ICUs(1993)60%上海华山医院(1985)24%天津(1988)47%北京协和医院(1995)44%上海华山医院(1996)72%*60%表皮葡萄球菌为MRSE(美国)*52%凝固酶阴性葡萄球菌为MRSCoN(北京协和),Data:1.FileonLillyLaboratory2.JHospInf,1992;20:113-1193.KahsenshogakuZassih,1993;67:795-8074.JAMA,1995;8:639-6445.天津医药，1989;12:7386.临床微生物学，1996;2(3):1-47.中华传染病杂志，1996;14(3):148-151,MRSA分离率,长期住院(14天)ICU前期使用抗生素外科手术,烧伤侵入性治疗慢性疾病老年病人,MRSA/MRSE感染的危险因素,MRSA/MRSE感染可能是致命的,MRSA/MRSE感染：程度重、易致流行或爆发、治疗困难死亡率可高达34-50经研究证明：金葡菌与绿脓杆菌始终在烧伤创面感染中居首要地位我国临床败血症病原菌中金葡菌约占30-40NNIS96年报道:表皮葡萄球菌已成为院内感染首位致病菌约占31%,资料：中华整形烧伤外科杂志1995;1:49江苏医药1982;8(11):9Rubioetal,ClinicalInfectiousDiseases1995;21:1414-23,稳可信卓越的临床疗效,作者疾病病例数治愈率%Levine心内膜炎1782%Myers菌血症1587%Craven菌血症1974%Coppens菌血症888%Cafferkey伤口感染/骨髓炎1989%Cafferkey肺部感染786%,Data:1.AnnInternMed1982;97:330.2.JInfectDis1982;145:532.3.JInfectDis1983;147:137.4.AntimicrobAgentsChemother1983;23:36.5.JAntimicrobChemother1982;9:69.6.ScandJInfectDis1988;20:297-301.,万古霉素治疗MRSA感染的有效性,MRSA、MRSE严重感染,万古霉素30mg/kg分二次静滴败血症、G+心内膜炎36W瓣膜修补术后G+心内膜炎6W阿米卡星利福平,去甲万古治疗严重葡萄球菌感染疗效,感染例数痊愈显效进步无效败血症183366呼吸道感染1721032腹腔胆系感染55000皮肤软组织感染34181213泌尿系感染30300合计7728231011,去甲万古治疗严重葡萄球菌感染的细菌清除率,清除株数/分离株数感染清除率(%)金葡表葡腐生葡败血症6111/170/1呼吸道感染679/143/4腹腔胆系感染5/51/4/4皮肤软组织感染6522/310/20/1泌尿系感染3/33/3合计6846/667/110/1,去甲万古的不良反应,皮疹2例脱发1例恶心、纳差1例GPT1例耳鸣、听力减1例WBC-时减少2例,不良反应11%,欧洲药典严格规定，万古霉素纯度不得低于93“稳可信”纯度95，去甲万古霉素纯度仅81.6%97年Korman等人对224例病人的回顾性研究显示：应用稳可信的病人，皮肤副反应发生率为0,Study:Kormanetal,JournalofAntimicrobialChemotherapy(1997)39,371-381资料来源：中国药品生物制品检定所1994.11.28,稳可信最高的纯度、最低的副反应,当只有血清肌酐数据，以下公式可导出肌酐清除率：男性：体重(公斤)(140-年龄)女性：0.85以上数据720血清肌酐浓度(毫克/升),摘自modelleringetal,肌酐清除率(毫升/分钟)万古霉素剂量(毫克/24小时)1001,545901,390801,235701,080609255077040620304652031010155,稳可信剂量及用法,肾功能不全及年长病人,TDM(mg/L),治疗浓度可能中毒浓度峰谷峰谷庆、妥、奈替5-80.5-1.510-122阿米卡星15-251-4万古20-302,药物,万古霉素的特点,对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染对难辩梭菌作用突出组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌,MRSA、MRSE轻度感染,SMZTMP氟喹诺酮类阿米卡星利福平磷霉素,腐生葡萄球菌尿感,氨苄西林SMZTMP呋喃妥因,壁霉素Teicoplanin,抗菌谱似万古，对凝固酶(-)葡稍差T1/2b47h难入脑耳、肾毒性与过敏反应较少，一般不必作TDM可静滴，肌注,壁霉素万古MSSA0.841.08MRSA0.881.27MSSE1.271.22MRSE2.992.12肺球0.170.56粪肠球0.362.47难辩梭菌0.411.17,夫西地酸Fucidin,抗菌谱似万古细菌易产生耐药性，需联合用药不易入CSF毒低可静滴，口服,磷霉素的客观评价,对轻、中度多种需氧菌感染的疗效可靠否不良反应的发生率与严重性对常见致病菌的覆盖率能否解决一些难治性感染医药费用是否合情合理,特点,化学合成类药物对耐药菌有效与其他抗生素协同作用组织分布好：蛋白结合率低，入CSF谱广，对常见致病菌具良好作用毒性低肝肾功能不全者安全使用价廉,氟喹诺酮类,广谱：G为主，耐药菌，衣原体，支原体等胞内病原杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药,氟喹诺类品种比较,GG血浓度不良交互给药反应作用氟哌酸诺氟+1.6有口氟啶酸依诺+3.7稍多较多口甲氟哌酸培氟+3.8稍多有口氟嗪酸氧氟+5.6较少少口注环丙氟哌环丙+2.6有口注,新氟喹诺酮,洛美沙星Lomefloxacin广谱、口服吸收好T1/2b7h交互作用少氟罗沙星Fleroxacin抗菌作用相当于氧氟沙星、口服吸收好T1/2b10-13h不良反应较多(0.4)罗氟沙星Rufloxacin广谱，对绿脓差T1/2b35h,新氟喹诺酮,妥舒沙星Tosufloxacin对G+菌(包括MRSA)厌氧菌(包括脆弱类杆)对G相当于环丙血药浓度低，T1/2b3h司帕沙星Sparfloxacin类似妥舒对胞内菌(军团菌、衣原体等)作用好T1/2b18-20h光敏反应多,特殊情况下的抗菌药应用,上海医科大学华山医院抗生素研究所,肾功能减退时应用抗菌药的原则,尽量避免使用肾毒性药物应按肾功能减退程度减量尽量选用经肾排泄为主、低毒的品种,肾功能减退程度参考化验指标,肾功能试验正常值轻度中度重度内生肌酐清除率9012050801050442血尿素氮(mmol/l)3.25.47.112.512.521.421.4血非蛋白氮14.32528.642.842.871.471.4(mmol/l),肾功能减退,注：新旧系数换算如下：,血肌肝值0.0113mg/dl血尿素氮值2.8mg/dl血非蛋白氮1.4mlg/dl,内生肌酐清除率,男,140年龄血肌酐,标准体重(kg)72,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外,减量法,轻度肾功能损伤2/31/2中度1/21/5重度1/51/10,氨基糖甙类维持量的计算法(按冲击量的%计算),内生肌酐清除率给药期间(ml/min)8h(%)12h(%)24h(%)9084-808091-707688-607184-506579-405772923048638625435781203750751