（化学专业论文）微波辅助钯催化ch键活化用于新型杂环化合物的合成.pdf

浙江大学化学系硕士毕业论文 摘要 微波辅助有机合成( m a o s ) 是近年来合成有机化合物( 化合物库) 的一种非 常有效的合成方法，它在化学以及各学科间的研究包括药物工业等很多领域都有 广泛的应用。在药物研发中，各种含杂环分子的合成非常重要。本论文主要设计 通过吗啉环结构体系来合成一类新的含四环骨架的菲啶类化合物。关键的步骤是 在可控微波仪的辅助下，通过p d 催化的c h 键活化关环反应合成了一系列2 ，3 二氢- 3 一羰基一5 氢【1 ，4 】嗪酮【2 ，3 , 4 - m n 菲啶类的衍生物，产率比较高。 第一章简要概括了微波化学的进展、以2 氨基苯酚和2 硝基苯酚为原料的 3 , 4 二氢3 羰基1 ，4 二氢苯并嗯嗪类化合物的合成方法以及c h 键活化的研究 进展及其在天然化合物合成中的应用。 第二章是本论文研究的重点，详细列出了三步合成四环结构的结果。以2 氨基苯酚为起始原料，通过与2 - 溴苯甲醛还原胺化得到n ( 2 溴苄基) - 2 - 氨基苯酚 类化合物。之后与2 溴代羧酸酯在微波辅助下通过“一锅法”关环得到n 啦溴 苄基) - 3 , 4 二氢3 羰基- l 冉二氢苯并唔嗪类化合物。最后，n 一( 2 溴苄基) 3 , 4 二 氢一3 羰基1 ，4 二氢苯并嗯嗪类化合物在甲苯溶液中，以p d ( o a c ) z - d p p f 和k 2 c 0 3 为催化体系，在可控微波1 5 0o c 条件下通过c h 键活化关环得到目标产物。选 择取代基在c 2 和c 1 0 - 1 2 的底物均得到很好的产率。 实验操作、化合物的特征数据以及参考文献附在论文的后面。总之，本论 文提供了三步合成一种新的含n ，o 的四环骨架结构的化合物，这种方法在药物 研发中可能有应用价值。 l l i 浙江大学化学系硕士毕业论文 a b s t r a c t m i c r o w a v e a s s i s t e do r g a n i cs y n t h e s i s ( m a o s ) i sr e c o g n i z e da sah i g h l ye f f i c i e n t s y n t h e t i ct e c h n o l o g yf o rp r e p a r a t i o no fo r g a n i cc o m p o u n d s ( c o m p o u n dl i b r a r i e s ) i n r e c e n ty e a r s ，a n di th a sb e e nu s e di nm a n yf i e l d so fc h e m i s t r ya n di n t e r d i s c i p l i n a r y r e s e a r c hi n c l u d i n gp h a r m a c e u t i c a li n d u s t r y f o rd r u gd i s c o v e r yr e s e a r c h , a c c e s st oa v a r i e t yo fh e t e r o e y c l e - c o n t a i n i n gm o l e c u l e si sc r u c i a l t h i st h e s i sf o c u s e so nd e s i g n a n ds y n t h e s i so fan o v e lc l a s so ft e t r a c y c l i cs c a f f o l db yf u s i o no fp h e n a n t h r i d i n ew i m m o r p h o l i n er i n gs y s t e m s t h ek e yr e a c t i o ni sa l la n n u l a t i o nv i ap d - c a t a l y z e dc - h a c t i v a t i o nu n d e rc o n t r o l l e dm i c r o w a v e h e a t i n g ，p r o v i d i n g2 , 3 - d i h y d r o 一3 - o x o - 5 h - 1 ，4 o x a z i n o 2 ，3 ，4 - m n p h e n a n t h r i d i n ed e r i v a t i v e si ne x c e l l e n ty i e l d s t h ef i r s tc h a p t e rg i v e sab r i e fi n t r o d u c t i o nt om i c r o w a v ec h e m i s t r yf o l l o w e db y s e l e c t e ds y n t h e s i so f3 , 4 - d i h y d r o 一3 - o x o - 2 h - i ，4 - b e n z o x a z i n e sf r o m2 - a m i n o p h e n o i s a n d2 - n i t r o p h e n o l s ，a n dr e c e n tp r o g r e s si nc - ha c t i v a t i o na n di t sa p p l i c a t i o ni n n a t u r a lp r o d u c ts y n t h e s i s c h a p t e r2i st h em a i np a r to ft h et h e s i s ，d e s c r i b i n gt h er e s u l t so ft h et h r e e - s t e p s y n t h e s i so f t h et e t r a c y c l i c s c a f f o l d s t a r t i n g f r o m2 - a m i n o p h e n o l s ，r e d u c t i v e n - a l k y l a t i o n w i t h 2 - b r o m o b e n z a l d e h y d e a f f o r d e d n - 佗b r o m o h e n z y l ) 2 - a m i n o - p h e n o l s t h el a t t e ru n d e r w e n tao n e - p o ta n n u l a t i o nw i t h2 - b r o m oa l k a n o a t e su n d e r m i c r o w a v ei r r a d i a t i o nt of u r n i s h n - ( 2 - b r o m o b e n z y l ) - 3 ，4 一d i h y d r o 一3 - o x o 2 h - 1 ，4 - b e n z o x a z i n e s f i n a l l y , i n t h e p r e s e n c eo fp d ( o a c ) z - - d p p f , a n dk 2 c o j ，n - ( 2 b r o m o b e n z y l ) - 3 。4 - d i h y d r o - 3 - o x o - 2 h - i ，4 b e n z o x a z i n e s w a s s u b j e c t e d t oc - h a c t i v a t i o na n n u l a t i o na t1 5 0 1 2i np h m ew i t hc o n t r o l l e dm i c r o w a v eh e a t i n gt of o r m t h ed e s i r e dp r o d u c t s s e l e c t e dc o m p o u n d sw i t hs u b s t i t u e n t sa tc 2a n dc 1 0 - 1 2h a v e b e e ns y n t h e s i z e di ne x c e l l e n ty e i l d s e x p e r i m e n t a ld e t a i l s ，c o m p o u n dc h a r a c t e r i z a t i o n , a n dc i t e dr e f e r e n c e sa r ef o u n da t t h ee n do f t h e s i s o v e r a l l ，t h i st h e s i sw o r kp r o v i d e sa t h r e e - s t e ps y n t h e s i so f an o v e l n ，0 一c o n t a i n i n gt e t r a c y c l i es c a f f o l d ，w h i c hm a y b eu s e f u lf o rp h a r m a c e u t i c a lr e s e a r c h 浙江大学化学系硕士学位论文 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝鎏盘堂或其他教育机 构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献 均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名： 签字日期：年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解迸姿盘茔有关保留、使用学位论文的规定， 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和 借阅。本人授权逝鎏盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：导师签名： 签字日期：年月日签字日期： 年月日 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 电话： 邮编： 知识产权保护声明 本人郑重声明：我所提交答辩的学位论文，是本人在导 师指导下完成的成果，该成果属于浙江大学理学院化学系， 受国家知识产权法保护。在学期问与毕业后以任何形式公开 发表论文或申请专利，均需由导师作为通讯联系人，未经导 师的书面许可，本人不得以任何方式，以任何其它单位作全 部和局部署名公布学位论文成果。本人完全意识到本声明的 法律责任由本人承担。 学位论文作者签名 日期：年月日 浙江大学化学系硕士学位论文 第一章：微波化学、苯并嗯嗪以及c h 键活化简介 1 1 微波辅助有机合成 微波辅助有机合成是有机化学的一个新领域，在近几年里取得了很大的发展 b 2 4 。迄今为止，在该领域已经有数千篇论文发表了。 一般认为，微波用于有机合成化学开始于1 9 8 6 年， g e d y e 等用微波炉对 酯化、水解、氧化和亲核取代反应及g i g u e r e 等对蒽与马来酸二甲酯的 d i c k s a l d e r 环加成反应的研究1 3 “，c j 。1 9 6 9 年，美国科学家v a n d e r h o f f 利用家用 微波炉进行了丙烯酸酯、丙烯酸和异丁烯酸的乳液聚合【3 a l ，与常规反应条件相比， 微波条件下聚合速度有明显增加，但在当时没有引起人们太大的关注。在1 9 8 6 年的一篇研究报告中，加拿大化学家g e d y e 及其同事当时比较了在微波炉内与 常规条件下迸行的酯化、水解、氧化和亲核取代反应的结果m i ，发现在微波炉 密封管内高锰酸盐氧化甲苯为苯甲酸的反应，其速度比常规回流快5 倍，而4 氰基苯氧负离子与苄氯的取代反应要快2 4 0 倍，这一发现对于几个世纪来惯用 的传统加热技术提出了挑战，给有机化学反应研究注入了新的思想，揭示了微波 以其独特加热方式在促进有机反应中所具有的潜在价值。正是基于这种原因，微 波辅助有机反应引起广泛注意。从1 9 8 6 年至今仅二十年的时间里，微波促进有 机反应的研究己发展成为一个引人注目的全新研究领域，而且逐渐发展成了一门 新兴交叉学科m o r e 化学( m i c r o w a v e i n d u c e do r g a n i cr e a c t i o n s e n h a n c e m e n tc h e m i s t r y ) 即微波促进有机化学，也可叫做微波辅助有机反应化学 m a o c ( m i c r o w a v e - a s s i s t e do r g a n i cc h e m i s t r y ) 。 1 1 1 微波辅助有机化学反应的分类 目前报道的m a o c 反应可分为两大类：湿式反应和于式反应。前者是指有溶 剂存在的反应，后者是无溶剂的反应h c l 。 1 1 1 1 微波辅助有机化学湿式反应 有溶剂的微波有机化学反应有两种反应方式，种是在密闭的容器中进行的 反应，另外一种是在敞口的容器中进行的反应。 浙江大学化学系硕士学位论文 在密闭的容器中进行的微波反应是以所谓的“烹饪实验”为主，是最早发展 起来的。它是将反应物和溶剂放入密闭的聚四氟乙烯容器内，在微波炉中加热反 应。其反应速度与容积成反比，容积越小、压力越大、温度越高。最初常因这方 面的问题处理不好，导致容器爆炸或变形。 在敞口容器中进行的m a o c 反应，它是以高沸点的极性溶剂为反应介质、 利用敞口容器在微波炉中进行反应，为了避免在密闭容器中进行的m a o c 反应时 易发生爆炸、容器变形等事故而发展起来的。反应温度一般控制在溶剂沸点以下 2 0 3 0 。常用的溶剂有邻二氯苯( b p1 8 0 ) ；- - l - - 醇二甲醚( d i g l y m e ) ，( 1 a p 1 6 2 ) ；d m f ( b p1 5 3 ) 等。一般用较大的烧杯或锥形瓶( 2 5 0m l ) ，溶剂量仅 几毫升，反应物用量在1 1 0m g 左右。由于玻璃不吸收微波，且可以让微波穿透， 因此短时问( 几分钟) 容器上部仍保持冷却状态，可以使产生的溶剂蒸气冷凝下 来，反应不必在密闭容器中进行，也避免了高压的危险。 1 1 1 2 微波辅助有机化学干式反应 m a o c 干式反应是以无机物为载体的无溶剂反应。它克服了湿式反应因溶剂 迅速气化形成高压极易爆炸等缺点。无机载体往往导热不好，许多有机干式反 应采用传统的外加热方式效果不好。利用微波技术，无机载体不吸收，也不阻碍 微波能量的传导，使其表面吸附的有机反应物能充分吸收微波能量而被活化，反 应效率大大提高。m a o c 千式反应具有安全、高效、操作方便、产物纯化容易、 污染少、产率高和装置简单等优点。 1 1 2 微波反应器的设计及发展 化学合成微波仪是一种用于有机合成的专用仪器，一般采用2 4 5g h z 的频 率( 相当于1 2 2 4e m 的波长) ，这是为了避免和通讯，手机频率等发生干扰。 这个频率区域的微波能量( o 0 0 1 6e v ) 相对来说比较小，不会打破化学键，也不 会引起布朗热运动。因此，微波不会干预化学反应。微波加速有机反应的原理， 传统的观点认为是对极性有机物的选择性加热。极性分子由于分子内电荷分布不 平衡，在微波场中能迅速吸收电磁波的能量，通过分子偶极作用进行超高速振动， 提高了分子的平均能量，由于反应温度的提高而使反应速度急剧加快。但非极性 2 渐江大学化学系硕士学位论文 溶剂( 如正己烷、乙醚、四氯化碳等) 吸收微波能量的效率很低，不能有效地将微 波能量转化为热能，所以微波辐射不能使在非极性溶剂中进行的反应温度得以显 著提高f 3 4 1 。 由于微波具有特殊的介电加热机制，它表现出比常规方式优越得多的加热性 能。常规方式加热需要在温度梯度的推动下，经历热源的传导，媒介的对流传热， 容器壁的热传导，样品内部的热传导等过程( f i g u r e1 ，b ) ；而微波介电加热则不 同，微波反应容器一般是采用对2 4 5g h z 微波辐射透明的材料制成的，如硼硅 酸盐玻璃或是聚四氟乙烯，微波将能量直接辐射到样品分子上，迅速提高反应物 温度，并不依赖于温度梯度的推动，因此可以直接在样品的内部进行均一有效的 加热【4 】口 璩c 州嘲偿娜 i n s i 抛 l m a t i n 0 t h e r m 1 w a l l h e a t i n g f i g u r e1 ( 左) 微波原位加热示意图，热量直接传递到反应体系中；( 右) 传统的热传导加热， 热量必须经过容器壁传递 在上世纪八十年代末九十年代初，由于缺乏对微波加热的有效控制实验结果 达不到良好的可重复性，这一技术没有得到迅速发展。另外，有机溶剂一般沸点 低、易挥发，具有易燃易爆的性质，也使得不能控温的微波加热反应具有一定的 危险性 4 1 。早先的微波反应器多用家用的微波炉来代替，很难进行回流反应， 而采取敞口放置的方法，对一些易挥发燃烧的物质很危险。为使化学反应能在安 全可靠的条件下进行，人们就对微波炉加以了改造，如在侧面或顶部打孔等，以 能进行有机溶剂的安全回流。然而从原理上讲，家用微波炉是一种多模的微波辐 浙江大学化学系硕士学位论文 射源，其中微波在腔内是任意分布的，微波场分布不均匀，而且还具有不确定性 ( 如f i g u r e2 所示) 。随着在微波场中测温和测压技术的解决，人们设计出了专 门用于化学领域中的可以控温控压的微波合成仪。这种合成仪普遍采用单模的微 波辐射设计，其微波强度是恒定的，而且能够产生持续的微波场。如果把反应管 放入一个固定位置就能够使样品受到均衡的微波辐射强度，而且可以通过调节持 续波的输出功率来改变能量强度【l “。 a m u l t i m o d er e a c t o r 赫a g n e l t o n r - 1 w _ 酬 f i g u r e2 多模微波反应仪( 左) 与单模微波反应仪( 右) 的比较示意图 在微波加热过程中，反应温度的监测和控制对于成功地实施有机合成是至关 重要的。很明显，如果反应的温度控制不当，同一反应在两个不同的微波加热反 应体系中就有可能得不到相同的结果。如f i g u r e2 所示l l o i ，是可精确控温控压 微波辅助反应的一个例子，当设置一定的反应温度和时间后，微波化学反应仪通 过自动调节输出功率来控制反应温度。当使用密闭的、可耐高压的反应管时，反 应温度可以维持在溶剂沸点以上，如乙腈可以在耐压管中于1 8 0o c 进行反应， 这样就可以大大加快反应进程，缩短反应时间。 微波辐射下的有机反应具有操作方便，快速，高产率，产物纯度高等优点。 许多化学家已经报道了一些传统加热条件下不能发生的反应在微波加热条件下 就可以发生，而且许多反应的选择性( 包括化学，区域，立体选择性) 都得到改 善。有观点认为微波辐射对化学反应作用是非常复杂的，除了具有熟效应外还存 在一种不是由温度引起的非热效应，它能改变反应的动力学性质，降低反应的活 4 浙江大学化学系硕士学位论文 化能，即微波对化学反应存在着选择性加热的影响( 物质分子结构与微波频率的 匹配关系) ，存在着某些特定的非熟效应的影响。但是非热效应 n o n - t h e r m a l e f f e c t s 或称为特殊的微波效应“s p e c i f i cm i c r o w a v ee f f e c t 是否存在仍是个有 争议的问题例。 1 1 3 微波化学反应的机理 微波具有比激光低得多的能级，却能在相同的温度甚至更低的温度下产生比 常规方法高几倍甚至几十倍的效率。对于这种高效率，目前学术界主要有两种不 同的观点1 4 埘： 一种观点认为用于化学反应的微波频率2 4 5 0 m h z 属于非电离辐射，在与分 子的化学键发生共振时不可能引起化学键断裂。故其作用机理是极性介质在微波 场作用下随其高速旋转而产生相当于“分子搅动”的运动，从而被均匀地加热；对 于许多有机化合物不能直接明显地吸收微波，可选用适当的能强烈吸收微波的催 化剂，通过在其表面形成比周围温度更高的“热点”而加速反应。即微波仅仅是一 种加热方式，与传统的加热方式一样只会使物质内能增加，但不会改变反应的动 力学性质。 另一种观点认为微波对化学反应作用是非常复杂的，除了具有热效应外还存 在一种不是由温度引起的非热效应，它能改变反应的动力学性质，降低反应的活 化能，即微波对化学反应存在着选择性加热的影响( 物质分子结构与微波频率的 匹配关系) ，存在着某些特定的非热效应的影响。目前的一些实验研究也揭示了 这一现象，即微波可诱导某些选择性反应的发生：如在温和条件下，微波效应能 使烷氧羰基戊内酰胺选择性优先脱烷氧羰基；酞铜配合物的微波合成和浓硫 酸作为催化剂酞铜配合物的微波磺化反应研究，获得了常规加热条件下不能制备 的水溶性磺化酞铜配合物。 总之，微波加快化学反应的解释有多种，“热效应”和“非热效应”这两种观点 都有不少证据支持。探索微波的致热效应和非致热效应的对立统一关系将是一个 很有意义的研究方向，也是微波化学领域中一个急待解决的问题。苏跃增等1 4 9 提出了探讨微波化学反应机理的思路。他们认为其关键是要根据电磁波的特性 对化学反应进行研究：研究同一类型化学反应在不同频率微波下的反应结果，找 渐江大学化学系硕士学位论文 出微波频率与化合物之间的关系( 对分子结构的影响) ；研究分子结构在微波辐射 下的变化情况，找出微波对分子结构的影响条件：研究微波频率与化学键振动频 率的关系等等，从而揭示出存在于微波反应中的某些非热效应。由此就可在今后 的研究中有目的，有方向地应用微波，从理论出发设计出适应微波条件的化学反 应，并对反应目标进行预测。这样就有可能将微波这一新型能源用于更多方向的 化学研究。 1 1 4 微波反应的前景 微波有机合成在近几年里发展迅速，已涉及到有机化学的方方面面，并成功 地应用于多种有机反应，展示了广阔的应用前景。微波辅助有机合成除了具有很 多的优势外，它也存在一些缺陷。比如，对小量经单模微波合成仪优化后的反应 进行放大，目前还没有比较成熟的解决办法。然而，发展连续循环流动反应器 ( c o n t i n u o u s f l o wr e a c t o r s ) 也许是一个可行的解决办法。 目前，微波有机合成化学的研究主要集中在以下三个方面： ( 1 ) 微波有机合成反应技术的进一步完善和新技术的建立 与一般的有机反应不同，微波反应需要特定的反应技术并在微波炉中进行， 因此微波有机合成装置由最初的密封反应器发展为常压反应器。通过一系列的实 践改造，使微波反应装置更接近一般的有机合成装置。同时又开展了微波连续合 成技术的研究并使之具有控温、自动报警等功能，使得微波在有机合成中的应用 也不断扩大。 ( 2 ) 微波在有机合成反应中的应用及反应规律； ( 3 ) 微波化学理论的系统研究。 1 2 苯并嗯嗪的简介 1 2 1 苯并噫嗪的简介 杂环化合物是有机化合物中最庞大的一类，约d 6 s以上1 6 1 。而且在自然界 分布也十分广泛，其化学结构干变万化，各自有着特殊的性质和重要用途。苯并 嗯嗪类化合物是近来颇受关注的一大类新型杂环化合物。自然界和化学合成的具 6 浙江大学化学系硕士学位论文 叱o x 。n ，订y 删3 避。 i = | h 2 h 2 n 氐 m e 上、m e 炼 培q 钮 浙江大学化学系硕士学位论文 v 磊 r 丫u 十l a l a - d i g i n 弋入n 弋 m e ( 1 0 ) ( 1 2 ) ( 1 1 ) m e 1 2 2 3 , 4 二氢3 羰基- 2 皿l ，4 苯并嚼嗪母体的合成方法 鉴于3 ，4 二氢3 羰基2 h - 1 , 4 苯并嚅嗪类化合物在工农业以及医药产业中有 如此广泛的用途，因此对其母体环的化学合成方法的研究近来也颇受关注。其母 体环的合成常见的主要有两条路线嘲，逆合成分析见s c h e m e1 ： 8 吣 1 、z l 扩 q 浙江大学化学系硕士学位论文 x g x y x t g 。o h 、：x t q 。o ，h s c h e m e1 苯并嗯嗪母体环逆合成分析 2 一氨基苯酚衍生物和2 一硝基苯酚衍生物是合成3 ，4 二氢3 羰基2 - 1 ，4 苯并 嚼嗪母体环最常见的原料。 1 2 2 1以2 硝基苯酚衍生物为原料合成苯并嗯嗪母体环的方法 以下是从2 一硝基苯酚衍生物出发介绍的几种新的合成路线，由于硝基的还原 方法和后续的成环方式不同，3 , 4 二氢3 羰基2 - - 1 ，4 苯并嗯嗪可以有许多合成 路线。 合成化合物1 6 常见的方法是先把硝基还原，然后采用“一锅法”，在碱存在 的条件下加热1 4 和1 5 来完成。而硝基的还原则可以使用p d 催化或n a 2 s 2 0 3 还原， 反应式表示如下【1 9 l ： r i r 1 t 4 o c 1 ) l c i t 5 s c h e m e2 从2 塌；基苯酚衍生物合成化合物1 6 r 1 1 6 出于对还原剂的活性的考虑，有易被还原的基团存在时，就要对其加以保护， 如：在合成抗精神抑郁的药物多巴胺d 4 抑制剂1 9 时，就要将醛基转化成缩醛的结 构，待反应完后再在酸性条件下水解2 0 1 。 9 浙江大学化学系硕士学位论文 。p o h 1 , 3 - p r o p a n e d i o l , t s o h r v ： o，o t 7 1 ) h p 2 , an i 。t h f 2 ) 1 5 n a h c 0 3 ，1 1 1 f 3 l h c i m e o h h 4 ) k 2 c 0 3 ，m e c n 1 0 1 9 s c h e m e 3 合成抗精神抑郁的药物多巴胺d 4 抑制剂1 9 也有报道先d 烷基化反应，再引进所需基团，然后还原关环的例子。如下即 是溴乙酸乙酯2 l 与5 氟2 硝基苯酚发生取代反应，然后再引进所需的2 3 ，之后用 锌还原并关环1 2 l 】。 f 取o 吨h + 8 文氐 2 0 2 1 r d 洲2 t h 2 3 n a h o r k 2 c 0 3 z n a c o h ! h 2 0 k 2 c 0 3 a c e t o n e 7 0 c h 2 - x r 勘 r 创叫私取父 2 5 h s c h e m e4 先0 - 烷基化反应再还原关环的方法 o e t 也有报道采用卤代的丙二酸酯做为d _ 烷基化反应底物的方法。如下：2 硝 基苯酚衍生物与溴代的丙二酸酯先d 烷基化，然后再还原关环圈。 脚n 伽+ b r 丫c 0 0 e tk 2 c 0 3 悯n o 丫0 0 0 5 坠! 塑 办n 0 2 c o o e t 6 7 弋久n o c 2 0 0 e t 稿鹄 2 62 7 2 8 s c h e m e5 用溴代丙二酸酯进行o - 烷基化再还原关环的方法 具有对殃选择性的分子的合成，也有报道 2 3 - 2 5 】。 。e 以 浙江大学化学系硕士学位论文 r r q 鬻您等b r 童 3 1 2 ) 们d 1 mn a e o h t幽z,pdrcq i 掣2 ) c i c o o e t , 铋f r 卜3 3 1 ) c i c o o e t ， e t 3 n c h c l 3 2 ) n h 3 r q c o n h m 2 。坐一 ( r ) - 3 6 s c h e m e6 对映选择性的合成方法 r g 鬻c o n 心 h f r ) - a 7 除了酰氯、卤代的单酸酯和二酸酯外，内酯也可以用来做为o - 烷基化反应的 底物。如下：2 硝基苯酚与手性的丁内酯进行d - 烷基化反应，再通过催化加氢还 廉硝基，伴随着环化得到产物2 们 。 oh：+60警ph3p,dead,thfq 鳖f h o h fr)-40(r-4i s c h e m e7 利用手性内酯反应的方法 2 0 0 1 年，l e e 等人发表了首次使用固相组合合成的方法来合成3 二氢3 羰 基2 h - i a 苯并嚼嚎【2 8 l 。 | n h 2 + 4 2 b & r 2 i c o o m e 4 s e 1 3 n ，d m f 州 慨 q 洲 & 浙江大学化学系硕士学位论文 1 ) s n c l 2 ，h 2 0 n a o a c d m f 2 ) a n h y d t o l u e n e , 11 0 。c ，1 2 h 1 ) r 3 x ，n a h d m f 五丽鬲_ h z n 4 8 s c h e m e8 固相组合的合成方法 | 村p 鬻r 1 有趣的是，3 , 4 一二氢- 3 一羰基2 - 1 ，4 苯并嗯嗪类化合物也可以以副产物的 形式被合成出来。例如：在合成寡糖5 2 时，化合物5 3 是以副产物的形式被合成 出来陋j 。 o v o 、八。刊 h o 从n 0 2 4 9 r = m e t b u s n ( s p h ) 2 p h s h e t 3 h ，p h h 8 0 8 6 彩h + h 。q n 孓 s c h e m e9 苯并嘿嗪类以副产物形式被合成的例子 1 2 2 2 以2 氨基苯酚衍生物为原料合成苯并暖嗪母体环的方法 以2 硝基苯酚衍生物为原料来合成3 ，4 二氢。3 羰基2 h - 1 ，4 苯并嗯嗪类化合 物的反应，都是需要经历硝基还原的这一步。但是采用2 一氨基苯酚衍生物则不需 序删 心 驭 o - 一 型i ； 浙江大学化学系硕士学位论文 要，反应步骤也相对简单。下述例子就是常见的用a 取代的酰卤合成3 小二氢3 羰基2 h - 1 a 苯并嚼嗪的方法【3 0 】。该反应是先氨基酰化再d 烷基化关环。 r 1 3 r 4 + x o 5 4 1 ) n a h c 0 3 c h c l 3 2 ) k 2 c 0 3 ，d m f s c h e m e1 0 以2 一氨基苯酚衍生物为原料的合成方法 c a | i e n d o 等报道了采用微波辅助的方法合成与上述结构类似的化合物。他 们从氨基苯酚衍生物出发合成目标产物。同传统的方法相比，微波辅助反应具有 反应产率高、时间短的优点。 5 7 k 2 c 0 3 d m f 8 0 。c m w l ：1 5 m i n r 1 赢n a h c 伽0 3 , c h c l 3 , 4 0 _ 。c r ，2 & 赢栅r ，以：k ! m w l ：m i c r o w a v ei r r a d i t r i o n s c h e m e1 1 微波辅助的合成方法 螺环l ，4 一苯并嗯嗪酮6 3 与自然出现的拒食素的结构类似。合成方法如下：酰 氯6 0 与n 取代的2 氨基苯酚6 1 反应得到6 2 ，羰基用n a b r h 还原，得到的中间体在 c s a 催化下环化d 2 1 。 6 0 c - + 阱洲 多，n h 6 1 e t e t 3 n ，c h 2 c 1 2 o 几 ：丫酗 h q 浙江大学化学系顽士学位论文 1 ) n a b h 4 ，m e o h 2 ) c s a ，c h 2 c 1 2 ，r t ，5 h 8 3 s c h e m e1 2 类拒食素的合成 1 2 2 3 氧化关环的方法 除了以2 一氨基苯酚衍生物和2 一硝基苯酚衍生物为原料合成3 ，4 二氢3 羰基 一2 h d a 一苯并嗯嗪母体环的方法外，还有一种方法是通过c ，n 直接偶联得到n ，0 杂 环。y a s u o 鼬k u g a 、a 报道n - p h t h a l i m o d o - n - a c y l n i t r e n i u m 离子经高价碘的化合物 ( 如：p i f a 或h t i b ) 处理后形成一类新的反应前体，前体在溶液中经过分子内的 亲电取代反应，可以得到高产率的n ，o 杂环【3 3 1 。 p - c i p i f a 6 4 c h 2 c 1 21 7 h ，l l 6 3 s c h e m e1 3 氧化关环的方法 反应溶剂换蔓j d c e 后，反应时间可以缩短，而且产率有所提高。 o o 一 5 如d + u 电器 7 2 s c h e m e1 4 反应溶剂对反应速度和产率的影响 j o s 6v p r a t a d x 组在2 0 0 2 年，也有类似报道【3 4 】。 叼 虬 浙江大学化学系硕士学位论文 p h o c ( _ 0 ) c i + 6 8 ，n h 2 1 ：竺竖! ! ! ：! ! 璺 2 p h i ( 0 2 c c f 3 ) 2 c h 2 c 1 2 s c h e m e1 5j o 醋v p r a t a j , 组的合成方法 1 2 2 4n - 取代苯并嚼嗪衍生物的合成 近年来本课题组对苯并嗯嗪类化合物的合成也进行了研究，主要有两种合成 方法： 采用微波辅助的方法，2 氨基酚先与芳香醛经过缩合还原烷基化，然后再与 o r 溴代羧酸乙酯反应关环可以较好产率得到- 取代的苯并嗯嗪衍生物p 5 1 x 譬：麓器a r c h o x o r h 器x q x n 7 1 a r a r s c h e m e1 62 - 氨基酚的还原胺化及氧烷基化再胺酰化关环的方法 另外一种方法是基于微波辅助u g i 四组分反应“一锅法”的方法来合成4 一取 代的3 a 二氢3 羰基2 日- l ，4 苯并嚼嗪类化合物。用2 - 氨基酚7 4 ，溴乙酸7 5 ，苯 甲醛7 6 以及环己基异腈7 7 ，在控温控压微波化学合成仪中合成目标产物0 3 6 1 。 b r j 1 o h 7 5 x 算a c h b 嚣警x s c h e m e1 7 u g i 四组分反应氧烷基化再胺酰化“一锅法”的方法 。j 9 | 附 浙江大学化学系硕士学位论文 1 3c h 键活化的简介 1 3 1c h 键活化的简介 芳基与芳基c c 键的形成在现代有机合成中一直处于很重要的的地位【3 ”。这 种成键方法在天然化合物如：生物碱以及众多具有生物活性的药物和农用化学品 中的合成中经常会使用到。此外很多商业化的染料中也包含这种联苯结构。多环 芳烃具有独特的物理特性，这种特性使其可以用于制备有机导线或半导体材料。 更重要的是，在不对称催化，特别是在对映异构体的选择性合成中，联芳烃或三 环芳烃是一些非常有效的高选择性配体的骨架。因此，在近十年中，有关芳基与 芳基c c 键形成的研究文献达7 0 0 百多篇。其中p d 催化的s t i l l e 和s u z u k i 反应是研究 的最多的一类反应，但是很多特殊的芳基与芳基c c 键的形成需要采用其它金属 催化剂。此外，自由基的氧化也是芳基与芳基c c 键形成一个很重要的的方法p 引。 如：j u l i oa l v a r e z b u i l l a 等报道的溴代芳香化合物经a i b n 引发的芳香环自由 基取代反应形成芳基与芳基c c 键。 y q 町 7 9 a i b n 丌m s s x = c h n y = h ，m e o m e c 0 2 m e z1 俐票。 y 8 1 z s c h e m e1 8自由基取代芳基与芳基c - c 键的合成方法 a y h a ns d e m i r 名e 2 0 0 2 年报道了经l ( o a c ) 3 氧化引发的芳香环自由基取佝 进而合成联芳烃的方法。芳香硼酸和芳香肼都可被氧化引发进行反应 3 9 1 。 1 6 浙江大学化学系硕士学位论文 r 9 8 洲k 8 2 r 9 8 洲k + 囝 8 2 8 4 r 9 洲m 2 8 6 m n ( o a c ) 3 p h h m n ( o a c ) 3 p h h r 旷叫d 言 s c h e m e1 9 a y h a ns d e m i r 报道的i v l n ( o a c ) 3 氧化引发的芳香环自由基取代反应 合成联芳烃的方法 芳基与芳基c c 键的形成已有1 0 0 多年的历史了，这是第一例过渡金属参与 的有机反应，这一领域的发展也揭示了现代有机化学的历史，特别是过渡金属的 催化理论。早在2 0 世纪7 0 年代以前的经典的u l l m a n n 反应【锎1 是这一研究领域的开 端。该反应是在铜的催化下，芳基卤素发生偶联得到相应的联芳基化合物。早期 的u l l m a r m 反应温度比较高，而且受反应底物的活性以及立体位阻影响较大。后 来采用镍取代铜进行反应，这是一个突破。过渡金属的反应中应用最多的是p d 催化剂，s u z u k i 反应就是典型的例子。除此之外，s t i l l e ，n e g i s h i ，k u m a d a - c o r d u 及h i y a m a 偶联反应都是很重要的过渡金属催化偶联反应【3 7 1 。 c h 键活化的方法也是芳基与芳基c - c 键形成的方法之一，自第一例分子内 c h 键活化芳基化反应报道以来，这一领域的研究就逐渐热门起来【4 l - 4 2 1 。 所谓的化学键活化，是指分子在某些作用的条件下使其反应性增加。c h 键 活化的结果就是将键能较强的c h 转化为键能较弱的键对于不饱和化合物的活 化，通过配位作用可以激活不饱和键，随后经过加成或者断裂达到活化目的。例 如：烯烃或芳烃的，【键可以通过兀络合物的络合作用达到活化目的。饱和化学键却 1 7 掣岔 印 浙江大学化学系硕士学位论文 不具备这种优势 4 3 l 。 p d 催化的c - h 键活化芳基化反应近年来比较热门。芳基卤化物同碳亲核试 剂、芳基以及杂芳族化合物进行的偶联反应均有许多报道。 第一例c h 键活化的芳基化反应是a m e s 等偶然发现的。1 9 8 2 年，a m e s 等 在溴代的邻二氮杂萘的h e c k 反应中没有得到预期的h e e k 反应的产物，取而代之 的是形成直接芳基化的五元环产物( s c h e m e2 0 ) h i - 4 2 j 。 h n 囝 庐向射 办旷n n e t j m e c n 1 5 0 。c 5 h s c h e m e2 0a m e s 等报道的c h 键活化的芳基化反应 之后随着越来越多的化学工作者参与到这一领域，也逐渐发现了一些问题。 如在合成各种各样的五元环的苯并呋喃时，需要1 0 的p d 催化剂，以及在合成六 元环的苯并毗喃时，仅得到4 0 的产物并伴随着3 0 的氢化脱溴的产物4 】。 r 烈弦苛p d ( o a c ) 2 r 8 9 5 6 - 8 0 9 0 p d ( p p h 3 ) 2 c 1 2 n a 2 c 0 3 d m a l 6 0 。c 毋+ 瓯喝 9 2 4 0 9 3 s c h e m e2 1 苯并呋喃和苯并吡喃的合成研究 为了改善简单芳烃在这类反应中的亲核性，r a w a l 等用苯酚作底物，在反应 过程中去质子形成酚盐阴离子可以使偶联活性增加，r a w a l 同时用含甲氧基取代 的底物时，发现其转化率低于1 0 4 6 1 浙江大学化学系硕士学位论文 a l - i e s st h a n1 0 c o n v e r s i o n a = p d ( o a c ) 2 ，5 m 0 1 ( o - t o l y l ) 3 p 5 m 0 1 c s 2 c 0 3 ，d m a 8 5 。c s c h e m e2 2 底物中的取代基对反应的影响 利用c ，h 键活化的方法进行分子内的直接芳基化反应，由于对反应影响的因 素较多尚未有一个通用的方法，其反应有一定的局限性，如需要较高的催化剂用 量【4 ”、及氢化脱卤副产物的比例比较高。因此就如何减少催化剂的用量及脱卤 副产物就成了研究的热点。本文从催化剂的发展来介绍这方面一些研究进展。 c h 键活化芳基化反应一般使用钯催化剂，其催化活性往往因因配体的不同而改 变，根据配体的发展可以分为三代催化剂。l i g a n d1 是第一代催化剂采用的配 体郴结果是有比较好的催化活性。 2 4 、： m e 2 n p d ( o a c ) 2 l i g a n d l k 2 c 0 3 d m a 1 2 5 1 4 5 。c毋+ 队喝 0 1 m 0 1 p d 9 2 9 3 1 0 0 c o n v e r s i o n 9 2 ：9 3 = 1 6 5 ：1 s c h e m e2 3 第一代催化剂催化的反应 采用该催化剂对芳环上不同取代基的底物均有较好的适应性( s c h e m e 1 9 浙江大学化学系硕士学位论文 m 。秽矗c 0 2 t 0 0 1 p d 9 4 y i e l d 0 5 m o f p d 9 2 y i e l d 0 5 m 0 1 p d 9 4 y i e l d 0 2 t 0 0 1 p d 9 8 y i e l d 0 1 m 0 1 p d 9 7 y