（有机化学专业论文）哌库溴铵中间体的合成.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 哌库溴铵( p i p e c u r o n i u mb r o m i d e ) 又名必可松，其化学名为：二溴化2 d ，1 6 p 一二( 4 二甲基哌嗪基) 3 0 l ，1 7 p 二乙酰氧基5 旺雄甾烷，是一种由匈牙利g e d e o n 融c h t e r 公司研 发的长时效非去极化肌肉松弛药。目前，哌库溴铵的合成工艺仅有少量国外文献报道， 国内尚未见报道。该药主要从国外进口，因此开发一条适合于工业生产的工艺，具有很 大的社会和经济价值。 论文以市场上容易买到的5 a 表雄酮( 化合物2 1 ) 为起始原料，经七步反应得到哌 库溴铵中间体2 d ，1 6 b 二( 4 甲基哌嗪基) 3 0 【，1 7 p 二乙酰氧基一5 a 一雄甾烷( 化合物7 ) 。 首先以5 旺表雄酮为原料，经磺酰化、消除得到5 仪雄甾烷2 烯1 7 一酮( 化合物2 ) ，收 率：8 5 3 。再以化合物( 2 ) 为原料，经两条不同的合成路线得到2 p ，1 6 p 二( 4 一甲基 哌嗪基) 3 0 【羟基1 7 酮50 【雄甾烷( 化合物5 ) ：第一条路线是由化合物( 2 ) 出发，经 乙酸异丙烯酯酯化、间氯过氧苯甲酸环氧化、n 甲基哌嗪开环加成三步反应，总收率为： 2 8 0 ，另一条路线是由化合物( 2 ) 出发，经1 6 位溴化铜溴代、间氯过氧苯甲酸环氧 化、n 甲基哌嗪取代1 6 位溴并且2 位开环加成三步反应，总收率为：1 7 3 。化合物 ( 5 ) 经硼氢化钠还原、乙酸和乙酸酐的混合物酯化得到目标化合物( 7 ) ，收率：6 3 8 。 化合物( 5 ) 的两种制备方法中，方法一收率高、工艺比较成熟，将n 甲基哌嗪换 成哌啶，是合成维库溴铵和泮库溴铵中间体的重要方法。但方法一也存在弊端，如在制 备5 a 雄甾2 ，1 6 二烯1 7 p 乙酰氧基( 化合物3 ) 时，存在转化不完全，产物需多次重结 晶且结晶时间不易控制。方法二避免了以上问题，且溴化铜便宜易得，但是收率不如方 法一，还有待进一步的改进，方法二有很大的发展空间。 所得的最终产物化合物( 7 ) 及部分中间体经红外光谱、氢核磁共振谱及质谱确认。 关键词：哌库溴铵；5 q 表雄酮；5 0 【雄甾烷2 一烯1 7 酮；合成 哌库溴铵中间体的合成 s y n t h e s i so f i n t e n n e d i a t e so fp i p e c u r o n i l 】mb r o m i d e a b s t r a c t p i p e c u r o n i u mb r o m i d e ( 2 p ， 16 p - b i s 一( 4 - d i m e t h y lp i p e r a z i n o ) - 3 a ，1 7 p d i a c e t o x y 5 0 【一 a i l d r o s t a n ed i b r o m i d e ) i sal o n g - a c t i n gn o n d e p o l 删z i n gn e u r o m u s c u l a rb l o c l 【i n ga g e n t ，、h i c h w a sd e v e l o p e db yg e d e o n 砌c h t e rl t d o fh u n g a r y n ep r o c e s s e so fs y n t h e s i sh a v en o tb e e n r c p o r t e da th o m e ，a i l dm e r ea r eo n l yf e wl i t e r a t l l r e so v e r s e a s a tp r e s e n t ，t l l ed e m a i l do f p i p e c u r o n i u mb r o m i d ea th o m em o s t l yd 印e n d so ni m p o n a t i o n t h e r e f o rd e v e l o p i n gan e w p r o c e s sw h i c hc a l la d a p t t op l a n t - s c a l ep r o d u c t i o nh a sag r e a td e a lo fp r o m s 2 p ，l6 p b i s 一( 4 - m 劬y lp i p e r a z i n o ) 一3 旺，17 p d i a c e t o x y 5 仅- a n d r o s t 锄e ( 7 ) ，t h ei n t e 肌e d i a t e o ft h ep i p e c u r o n i u mb r o m i d e ，w a ss y n t h e s i z e dv i as e v e ns t 印s 自o me a s 订yo b t a i l l e ds t a r t i n g m a t e r i a ls u c ha s5 0 【- e p i a n d r o s t e r o n e ( 21 ) w ec h a i l g e d5 伍- 印i a n d r o s t e r o n eb ys t e p so f e s t e r i f i c a t i o n 粕de l i m 协a t i o ni n t o5 a 舳d r o s t 2 e n e 1 7 o n e ( 2 ) ，诵t l l8 5 3 0 v e r a l ly i e l d 2 p ，16 p - b i s - ( 4 吖n e t h y lp i p e r a z i n o ) 一3 旺一h y ( 1 f o 巧- 17 - 0 x o - 5 a 一锄d r o s t 锄e ( 5 ) w 弱p r e p a r e db y t 、) l ，od i f r e r e mp r o c e s s c sw i n lc o m p o u n d5 a 觚d r 0 s t - 2 - e n e - 1 7 - o n ea st h es t a r t i n gm a t e r i a l ( 2 ) s t a n i l l gw i n lc d m p o u n d ( 2 ) ，0 n ep r o c e s si s 廿l r o u g l l t h r e es t 印s ，i n c l u d i l l ge s t 翻f i c a t i 彻o f i s o p r o p e n y la c e t a t e ，印o x i d a t i o no fm c h l o d 叩e r o x y b e l l z o i ca c i da i l d 咖g - o p e n i l l ga d d i t i o n o fn - m e t l l y l p i p e r a z i n e ，w i t l l2 8 0 o v e r a l ly i e l d ；也eo t l l e rp r o c e s si sm r o u 曲t l l 托es t i 印s ， i l l c l u d i i l gb r o m i n a t i o no fc u p f i cb r o m i d e ，e p o x i d a t i o no fm c h l o r o p e r 0 ) 哆b e n z o i ca c i d 觚d r i n go p e n i n g a d d i t i o nb yn m e n l y l p i p e r a z i n eo fc u p r i cb r o m i d es u b s t i t i n e db y n m e 廿l y l p i p e r a z i i l e ，w i t hl7 3 0 v e m l ly i e l d s t a n i n gw i t hc o m p o u n d ( 5 ) ，c o m p o 岫d ( 7 ) i s f i n a l l ys y n t h e s i z e db yt h er e d u c t i o no fs o d i 啪b o r o h y d r i d e 锄de s t e r i f i c a t i o no fa c e t i ca c i d a i l da c c t i ca i l h y 耐d ew i t h6 3 8 o v e m l ly i e l d c o m p a r e dw i t l lt h et w om e 廿l o d s ，t l l ey i e l d o f 廿l ef i r s ti sh i 曲e r m o r e o v e r ，i t s c o m p r e h e n s i v ec o n d i t i o n sa r cb e t t e r n - m e t i i y l p i p e r a z i n ec a nb er e p l a c e db yp i p e r i d i n e ， w h i c hi sa l s o 明i i i l p o r t 蚰tm c t h o dt os y n t h e s i st 1 1 ei n t e r m e d i a t eo fv e c u r o n i u m 觚d p a n c u r o n i u m h o w e v e r ， t h e r ea r es e v e r a ld i s a d v 锄t a g e s f o ri i l s t a n c e s ， s y n t h e s i so f 17 b - a c e t o x y 5 旺锄d r o s t a - 2 ，6 d i e n e ( 3 ) h a sa1 0 w e ry i e l dt h 锄m e l o do n e ，锄d 廿1 e c r y s t a l l i z a t i o nt i m eo ft h ep r o d u c tc a nn o tb ee a s i l yh o l d t h es e c o n dr o m i n es u 咖o u n t st h e d i 伍c u l t i e s ，h o w e v e r ，t h ey i e l di sl o w e r t h ee x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n ss h o u l db ei m p r o v e d t l l l ei n t e m e d i a t e sa n dt h ef i n a lp r o d u c t ( 7 ) t h a ts y n 廿l e s i z e di nt h et l l e s i sa r c c h a r a c t e r i z e db yu s i n gf t i rh 1 一n m ra 1 1 dm a s ss p e c t r o m e t r y ( m s ) 大连理工大学硕士学位论文 k e yw o r d s ： p i p e c u r o n i u mb r o m i d e ；5 0 - e p i a l l d r o s t e r o n e ； 5 a - a n d r o s t 2 e n - l7 o n e ； s ”t 1 1 e s i s ； i i i 独创性说明 作者郑重声明：本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工 作及取得研究成果。尽我所知，除了文申特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得大连理 工大学或者其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志 对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 作者签名：! 苯l 虱l 赵日期：2 丝星：笸生z d 大连理工大学硕士研究生学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位 论文版权使用规定 ，同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送 交学位论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理 工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，也 可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。 作者躲自塾国 名：2 磋超 匈月日 大连理工大学硕士学位论文 1 文献综述 1 1概论 哌库溴铵又名必可松，其化学名为：二溴化2 p ，1 6 p - 二( 4 一二甲基哌嗪基) 一3 a ，1 7 p - 二乙酰氧基5 0 【雄甾烷，c ai n d e xn a m e ：p i p e c u r o n i u mb r o m i d e ，是含有两个季铵的甾 类化合物，属长效非去极化肌肉松弛类药物。英文名为：2 p ，1 6 p - b i s - ( 4 一d i m e t h y lp i p e r a z i n o ) 3 a ，l7 p d i a c e t o x y - 5 a - a n d r o s t a n ed i b r o m i d e ，分子式：c 3 5 h 6 2 n 4 0 出r 2 ，分子量：7 6 0 3 l ， 结构式为： h 3 co a c h僦卜 u c h 3i 2 b r 哌库溴铵是由匈牙利g e d e o nr i c h t e r 公司研发的长时效非去极化肌肉松弛药，作为 麻醉中重要的辅助用药，已先后在巴西、俄罗斯、香港等多个国家和地区上市。其合成 工艺国内至今尚未见报道，国外仅有少量文献报道。该药主要从国外进口，因此开发一 条适合于工业生产的工艺路线具有很大的社会和经济价值。 1 2甾体化合物简介 甾体化学( s t e r o i d a lc h e m i s 时) 是以甾族化合物( s t e r o i d ) 为研究对象的一门化学， 是有机化学中的一个重要分支【1 】。甾体化学是一门经典而又不断发展的重要学科，它不 仅在有机化学中作为一个重要分支，还不断地丰富和完善着有机立体化学、理论有机化 学、波谱有机化学、药理学以及其它相关学科。 甾体激素药物的发展关系到人类多种疾病的治疗和人口出生率降低等重大问题，因 此甾体化学作为有机化学和药物化学的一个重要组成部分，具有非常广阔的发展前景。 甾体化学自身发展可为人们提供许多新型的具有特殊生理功能的甾体化合物，从而有力 于医疗事业和制药工业的发展。 ， 文扣咏心 。l 哌库溴铵中间体的合成 1 2 1 甾体的基本结构和命名 甾体化合物是广泛存在于动植物中的重要天然化合物。在这类化合物的分子式中， 都含有一个环戊烷并多氢菲的基本骨架，并且一般都带有三个侧链，其通式可表示为如 下： 其中r l 和r 2 一般为甲基，通常把这种甲基称为角甲基( 有时为醛基c h o 或者醇基 c h 2 0 h ) ，r 3 为具有2 、4 、5 、8 、9 、1 0 个碳原子的侧链。甾是个象形字，根据这个 结构而来，“田”字表示四个环，“( ”则表示三个侧链。 四个环用a 、b 、c 、d 编号，碳原子也按固定顺序用阿拉伯数字编号。 2 3 1 6 甾体化合物的命名是以其烃类的基本结构作为母体名称并加上前、后缀表明取代基 的位次名称来构成。分子内的手性中心用r 或s 表示，取代基用a 、p 和芎来表示其构 型。由于甾体化合物的结构比较复杂，一般常用与其来源或生理作用有关的俗名。如胆 甾醇、麦角甾醇等。 甾体化合物复杂的结构及其重要的生理作用吸引着有机化学家的广泛兴趣。 1 2 2 甾体化合物的立体结构 甾体化合物的立体化学比较复杂。仅就a 、b 、c 、d 四个环讲，就有六个手性碳原 子，因此可能的立体异构体的数目为2 6 = 6 4 个。 大连理工大学硕士学位论文 2 3 1 2 1 6 但天然产甾体化合物现已知的只有两种构型，一种是a 和b 环以反式并联，另一 种是a 和b 环以顺式并联。而b 和c 环、c 和d 环之间多是以反式并联的。构象式如 下： 3 a 、b 反式 1 7 6 3 a 、b 顺式 1 7 6 异构体这样少是由于多个环拼在一起而相互制约的结果。在反式和顺式两种旋光异 构体中，只有c 5 原子的构型不同，所以二者是差向异构体，是c 5 的差向异构体。从 构象看与甾体所连接的基团，可以在环平面之前，也可以在环平面之后。一般将甾体化 合物分子中环平面之上的基团称为b 构型，用实线表示；把在环平面之下的基团称为a 构型，用虚线表示；未知构型者，称为三键。例如胆甾烷只有两种构型，一是5 d 胆甾烷， 另一是5 p 胆甾烷( 过去叫粪甾烷) 。50 【胆甾烷3 醇的两种异构体如下【2 】： hh o ， h 5 仅一胆甾烷一3 p 一醇5 a 胆甾烷3 仅醇 哌库溴铵中间体的合成 1 3 肌肉松弛药简介 肌肉松弛药又称肌松药( m u s c l er e l a x a n t s ) ，是骨儒肌松弛药的简称。它不是一种 药物的名称，而是一组药物的统称。肌松药临床主要应用于麻醉期间的肌肉松弛：使咬 肌松弛、声门开大，有利于插管操作；控制呼吸及辅助呼吸时可有效地防止纵隔摆动， 在胸腔或腹腔内进行精细操作时，可以抑制膈肌运动。另外，用肌松药消除自主呼吸， 可降低机体代谢3 0 ，有利于增加心功能和呼吸功能的储备；低温麻醉时可有效地防止 寒颤，有利于降低代谢及体温下降。自从1 9 4 2 年筒箭毒碱首次应用于临床后，肌松 药就成为全麻用药的重要组成部分。但是，肌松药只能使骨骼肌麻痹，而不产生麻醉作 用，不能使病人的神志和感觉消失，也不产生遗忘作用。肌松药不仅有利于手术操作， 也有助于避免深度麻醉带来的危害。 最初肌松药是从植物中提取的，而现在所研制和推荐用于临床的都是合成的肌松 药。合成的神经肌肉阻断剂主要有甾类神经肌肉阻断剂和苄基四氢异喹啉类神经肌肉阻 断剂。甾类神经肌肉阻断剂的发展，最初的发现得自m a l o u c t i sb e q u a e r t i 觚ae w o o d s o n 的一种甾类生物碱m a l o u e t i n e ，其作用强度与筒箭毒碱相近，但是作用时间短。自二十 世纪六十年代泮库溴铵p j 上市进入临床后，先后又有维库溴铵( 1 9 8 2 ) ，哌库溴铵( 1 9 8 2 ) ， 罗库溴铵( 1 9 9 4 ) ，瑞库溴铵( 2 0 0 0 ) 等氨基甾类肌松药进入临床，大大推动了麻醉事 业的发展。国内对肌松药的研究和开发与国外还有很大的差距，国外肌松药的快速发展， 对我国肌松药的研究和开发更是机遇和挑战【4 】。 1 3 1 肌松药的作用机制和分类睁阳 神经肌肉接合部包括突触前膜，突触后膜和介于前、后膜之间的突触裂隙。在生理 状态下，当神经兴奋传至运动神经末梢时，引起位于突触前膜的囊泡破裂，将递质乙酰 胆碱向突触裂隙释放，并与突触后膜的乙酰胆碱受体相结合，引起肌纤维去极化而诱发 肌肉的收缩。肌松药主要在接合部干扰了神经冲动的传导。根据干扰方式的不同，肌松 药主要分为两类：去极化肌松药( d e p o l 撕z i n gm u s c l er e l a ) 【锄t s ) 和非去极化肌松药 ( n o n d 印o l 撕z i n gm u s c l er e l a x a n t s ) 。 ( 1 ) 去极化肌松药：以琥珀胆碱为代表。琥珀胆碱的分子结构与乙酰胆碱相似，能 与乙酰胆碱受体结合引起突触后膜去极化和肌纤维成束收缩。但琥珀胆碱与受体的亲和 力较强，而且在神经肌肉接头处不易被胆碱酯酶分解，因而作用时间较长，使突触后膜 不能复极化而处于持续的去极化状态，对神经冲动释放的乙酰胆碱不再发生反应，结果 产生肌肉松弛作用。当琥珀胆碱在接头部位的浓度逐渐降低，突触后膜复极化，神经肌 大连理工大学硕士学位论文 肉传导功能才恢复正常。反复用药后，肌细胞膜虽可逐渐复极化，但受体对乙酰胆碱的 敏感性降低，肌松时间延长，称为脱敏感阻滞。其特点为：使突触后膜呈持续去极化 状态；首次注药在肌松出现前，有肌纤维成串收缩，是肌纤维不协调收缩的结果； 胆碱酯酶抑制药不仅不能拮抗其肌松作用，反而有增强效应。 ( 2 ) 非去极化肌松药：以筒箭毒碱为代表。这类肌松药能与突触后膜的乙酰胆碱受 体相结合，但不引起突触后膜的去极化。当突触后膜7 5 - 8 0 以上的乙酰胆碱受体被非 去极化肌松药占据后，神经冲动虽可引起乙酰胆碱的释放，但没有足够的受体相结合， 肌纤维不能去极化，从而阻断神经肌肉的传导。肌松药和乙酰胆碱与受体竞争性结合， 具有明显的剂量依赖性。当应用胆碱酯酶抑制药( 如新斯的明) 后，使乙酰胆碱的分解 减慢，可反复与肌松药竞争受体。一旦乙酰胆碱与受体结合的数量达到阂值时，即可引 起肌肉收缩。因此，非去极化肌松药的作用可被胆碱酶酶抑制药所拮抗。其特点为： 阻滞部位在神经肌肉接头处，占据突触后膜上的乙酰胆碱受体；神经兴奋时突触前 膜释放乙酰胆碱的量并未减少，但不能发挥作用；出现肌松前没有肌纤维成束收缩； 能被胆碱酯酶抑制药所拮抗。 1 3 2 常用肌松药 ( 1 ) 琥珀胆碱( s u c c i n y l c h o l i n e ) ：为去极化肌松药，起效快，肌松完全且短暂。静 脉注射后1 5 2 0 秒钟即出现肌纤维震颤，在1 分钟内肌松作用达高峰。如在给药前静注 小剂量非去极化肌松药，可减轻或消除肌颤。静脉注射1m g l ( g 后，可使呼吸暂停4 5 分钟，肌张力完全恢复约需1 0 1 2 分钟。对血液动力学的影响不明显，但可引起血清钾 一过性升高，严重者可导致心律失常。不引起组胺释放，因而不引起支气管痉挛。可被 血浆胆碱酯酶迅速水解，代谢产物随尿排出，以原形排出不超过2 。临床主要用于全 麻时的气管内插管，用量为1 2 m g l 【g 由静脉快速注入。副作用：有引起心动过缓及心 律失常的可能：广泛骨髓肌去极化过程中，可引起血清御升高；肌肉强直收缩时可引起 眼压、颅内压及胃内压升高；有的病人术后主诉肌痛。 o o 琥珀胆碱 厂i 2 酊 k l i 哌库溴铵中间体的合成 ( 2 ) 筒箭毒碱( t u b o c u r a r i n e ) ：是最早应用于临床的非去极化肌松药，起效较慢， 作用时效较长。在体内很少代谢，静注后3 0 5 0 与蛋白结合，1 0 以原形由肾排出， 4 5 以原形由胆汁排出。临床主要用于维持术中肌肉松弛，也可用于全麻诱导插管。但 有释放组胺作用，引起低血压和心动过速，并可引起支气管痉挛。对哮喘和重症肌无力 患者应避免使用。用量较大有神经节阻滞作用。 ( 3 ) 泮库溴铵( p a n e u r o n i u m ) ：为非去极化肌松药，肌松作用强，作用时间也较长。 起效时间为3 6 分钟，临床作用时间为1 0 0 1 2 0 分钟。胆碱酯酶抑制剂可拮抗其肌松作 用。在临床应用的剂量范围内，无神经节阻滞作用，促组胺释放作用甚弱，但有轻度抗 迷走神经作用，使心率增快。在肝内经起化代谢，代谢产物中以3 羟基化合物的肌松作 用最强，反复用药后应特别注意其术后残余作用。4 0 以原形经肾排出，其余以原形或 代谢产物由胆道排泄。临床可用于全麻时的气管内插管和术中维持肌肉松弛。静脉注射 0 1 0 1 5 m g l ( g ，2 - 4 分钟后可以行气管内插管。术中成人可间断静注2 _ 4 m g 维持全麻 期间的肌松弛。麻醉结束后应以胆碱酯酶抑制剂拮抗其残留肌松作用。对于高血压、心 肌缺血及心动过速者，肝肾功能障碍者都应慎用。重症肌无力患者禁忌使用。 泮库溴铵 2b r ( 4 ) 维库溴胺( v e c u r o n i u m ) ：为非去极化肌松药，肌松作用强，为泮库溴胺的1 1 5 倍，但作用时间较短。起效时间为2 3 分钟，临床作用时间为2 5 3 0 分钟。其肌松作用 容易被胆碱酯酶抑制剂拮抗。在临床用量范围内，不释放组胺。也无抗迷走神经作用， 因而适用于缺血性心脏病病人。主要在肝内代谢，代谢产物3 羟基维库溴胺也有肌松作 用。3 0 以原形经肾排出，其余以代谢产物或原形经胆道排泄。临床可用于全麻气管内 插管和术中维持肌松弛。 静脉注射o 0 7 0 1 5 m g l ( g ，2 3 分钟后可以行气管内插管。术中可间断静注 0 0 2 o 0 3 m k g ，或以1 2p ( k g m i n )的速度静脉输注，维持全麻期间的肌松弛。 严重肝肾功能障碍者，作用时效可延长，并可发生蓄积作用。 大连理工大学硕士学位论文 维库溴铵 b r ( 5 ) 罗库溴铵( r o c u r o n i u m ) ：是最近用于临床的中时效甾类肌松药，e d 9 5 量为 0 3 9 l ( g ，其强度为维库溴铵的l 7 。时效为维库溴铵的2 3 。其特点是起效时间快，静注 2 3 倍e d 9 5 量多数病人可在1 分钟左右得到良好的气管插管条件。临床应用剂量无心率 和血压变化，不释放组胺。其药代动力学与维库溴铵相似，消除主要依靠肝脏，其次是 肾脏。肾功能衰竭并不影响其时效，而肝功能障碍可能延长其时效。抗胆碱酯酶药能有 效地拮抗其肌松作用。与维库溴铵相似，拮抗药用新斯的明较依酚氯铵更有效。气管插 管量o 6 m g l 【g ，注药9 0 秒钟可作气管插管。临床肌松维持4 5 分钟。此药尤其适用于禁 用琥珀胆碱作气管插管的病人。 罗库溴铵 p 宁h 2 c h c h 2 ( 6 ) 阿曲库铵( a t m c u r i u m ) ：为非去极化肌松药，肌松作用为维库溴胺的1 5 1 4 ， 作用时间较短。起效时间为3 5 分钟，临床作用时间为1 5 3 5 分钟。无神经节阻断作用， 但可引起组胺释放并与用量有关，表现为皮疹、心动过速及低血压，严重者可发生支气 管痉挛。主要通过霍夫曼( h o 舳a 肌) 降解和血浆酯酶水解，代谢产物由肾和胆道排泄， 无明显蓄积作用。临床应用于全麻气管内插管和术中维持肌松弛。静脉注射 0 5 o 6 m g l ( g ，2 3 分钟后可以行气管内插管。术中可间断静注0 1 0 2 m g 瓜g ，或以5 1 0p ( 蚝m i n ) 的速度静脉输注，维持全麻期间的肌松弛。过敏体质及哮喘病人忌用。 哌库溴铵中间体的合成 阿曲库铵 h 3 h 3 h 3 h 3 1 3 3 应用肌松药的注意事项 为保持呼吸道通畅，应进行气管内插管，并施行辅助或控制呼吸。肌松药无镇 静、镇痛作用，不能单独应用，应在全麻药作用下应用。应用琥珀胆碱后可引起短暂 的血清钾升高，眼压和颅内压升高。因此，严重创伤、烧伤、截瘫、青光眼、颅内压升 高者禁忌使用。体温降低可延长肌松药的肌松作用：吸入麻醉药、某些抗生素( 如链 霉素、庆大霉素、多粘菌) 及硫酸镁等，可增强非去极化肌松药的作用。合并有神经 一肌肉接头疾患者，如重症肌无力，禁忌应用非去极化肌松药。有的肌松药有组胺释 放作用，有哮喘史及过敏体质者慎用。 1 4 哌库溴铵的肌松效果及发展前景 哌库溴铵是泮库溴铵的衍生物，国外对该药已作了多年的研究，哌库溴铵主要使用 于全身麻醉过程中肌肉松弛，多用于时间较长的手术( 4 0 分钟以上) 的麻醉，特别是应 用于心血管疾病患者做心血管或非心血管等手术中【。丌。随剂量增加，其阻滞深度随之加 深、作用时间延长，且无明显心血管方面副作用。与其它肌松药比较，其对病人的血流动 力学影响较小，近来哌库溴铵的这一特点在临床麻醉中引起广泛关注，并开始应用在血 流动力学不稳定的危重病人【7 】。 药理动物实验表明：它起效快，强度是潘可罗侬的2 4 倍；在同效剂量时，持续时 间是潘可罗侬的2 倍。新斯的明可快速完全地拮抗它的肌松作用。哌库溴铵在实验中达 到临床肌松剂量2 0 倍( 1 m g k ) 时，未发现组织胺释放作用，实验剂量达到1 0 2 0 m 蝇时，才出现神经节阻滞作用。在低血容量动物模型中，各项血流动力学指标往往极 易波动；而此种动物模型的实验结果显示：哌库溴铵用药前后比较及与对照组比较血流 大连理工大学硕士学位论文 动力学指标均无明显改变陟儿。在同类药物的临床比较研究中发现：哌库溴铵不影响受 术者的血流动力学指标，无明显心电图改变；哌库溴铵的这些临床药理学特性，可以解释 一些学者在心功能正常的病人麻醉中所发现的：哌库溴铵对心率、血压无明显影响；对 心输出量无明显影响的结论【l 卜坦j 。 由于其具有肌松效果好、作用持续时间长、无心血管方面副作用、药理作用安全可 靠等特点，又本品不良反应小，相对安全，使用方便，且只对病理情况有作用，对正常 状态无影响，在临床应用上正在逐年增长，越来越受到广大医学工作者的重视。目前， 国内还没有注射用哌库溴铵的上市制剂，国内市场供求相对紧张，因此对哌库溴铵的合 成研究具有很大的意义。 1 5 论文中涉及到的部分反应及技术简介 1 5 1 环氧化反应的应用 烯烃环氧化在有机合成中占有重要地位，环氧化合物是一类用途极广的重要中间 体，重要的环氧剂的合成及其在环氧化反应中的应用和反应机理有以下几类【1 引。 1 5 1 。1 有机过氧酸进行的环氧化反应 自从烯烃环氧化反应的专著问世以来，用过酸进行环氧化反应的方法取得了巨大的 进展。在这同时，制备无水过酸，特别是c 1 c 4 过酸的方法，一直引起人们的兴趣。一 般制备方法是在酸性催化剂存在下，用羧酸或酸酐与过氧化氢进行酰化反应。聚过酸 ( p o l y m e r i cp e m c i d ) 由羧基化的聚苯乙烯与过氧化氢在甲磺酸中相互作用得到。用改良 的方法从苯甲酰氯或通过过氧苯甲酰的碱性水解可以得到结晶的过氧苯甲酸。过氧苯甲 酸及其环取代的类似化合物都可以氧化许多烯烃。过苯甲酸的环取代类似物是在相转移 催化剂存在下从相应的酰氯与过氧化钾作用制备得到的。 间氯过氧苯甲酸被广泛的用于烯烃的环氧化反应，但它对酸敏感。在体系中必须 加入碳酸钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠的水溶液等缓冲剂。 目前，对用氧气氧化醛制备过酸的方法仍在进行研究。所用的醛是乙醛，丙醛，丁 醛，异丁醛，对甲苯甲醛，五氟苯甲醛，对甲酯基苯甲醛等。单过马来酸，一氯- ，二 氯和三氯过氧乙酸以及2 ，4 二硝基过苯甲酸都成功地应用于缺电子烯烃的环氧化反应。 人们还研究了催化剂一含氟有机碱( 胺，吡啶等) 和无机碱对这种反应的影响。原位过 苯二甲酸、结晶过苯二甲酸和对甲酯过苯甲酸等氧化剂都得到实际应用。 过酸最主要的用途是使缺电子烯烃环氧化。人们已经对过氧酸与烯烃相互作用的机 理以及介质酸碱性的影响进行了系统的研究。在容易形成氢键的多组分溶液中，过酸与 哌库溴铵中间体的合成 烯烃的相互作用是一个复杂的过程。它的动力学和方向性在很大程度上取决于介质给予 或接受质子的性质。 在惰性溶剂中，低浓度的过酸主要以单体形式存在；在浓度增大时，过酸在溶液中 变成二聚体。这些二聚体可能有以下的结构： 二聚体l 、2 能促进环氧化反应，机理如图1 1 所示： 一：兰一o 摹刀吖 6 r o 图1 1 二聚体l 、2 促进环氧化反应的机理 f 培1 1 t h em e c h 锄i s mo f p o r o m o t i o ne p o x i d 撕o no f d i n 圮r 1 锄d2 1 5 1 2 无机过氧酸进行的环氧化反应 无机过氧酸也是重要的烯烃氧化剂，但由于它们的强酸性而使其应用受到一定的限 制。因为介质的强酸性能够促使环氧化物开环而分解。同时，过酸的酸性越强，产物分 解的倾向越大。无机过酸一般是通过酐、氯化物或酸的盐与过氧化物或碱金属过氧化物 相互作用而制得的。 钒、钼、钨、硒、硼、砷和铝等金属的氧化物都可以用于环氧化反应。它们与过氧 化氢或过酸作用生成环氧化物。例如： h y 。 6 - “ 2 。k o ，o 删仙e = ；= = = = = = c h o h+h ，rn m p r ” f i g 3 7 n e 肌c h a i l i 锄o f c a r b l o n y lr e d u c t i o nb yu s i n gs o d i 啪h y d r i d e 四氢硼离子有四个可供转移的负氢离子，还原反应还可逐步进行，理论上1m o l 的 硼氢化钠可还原4m o l 羰基化合物。然而实验中投料时，反应较快，负氢离子还原进行 一步产生的b h 3 来不及与甲醇作用而逸出一部分。因此在实验中，我们加入3 4 倍量的 硼氢化钠进行还原。 3 5 2 p ，1 6 p 一二一( 4 一甲基哌嗪基) 一3 0 【，1 7 d 一二乙酰氧基一5 0 【一雄甾烷的合成 文献 3 】采用乙酰氯酰化收率仅有2 9 ，文献 2 7 】对此方法做了改进，以二氯甲烷作 溶剂，室温反应2 5 h ，收率大大提高。而文献【2 2 则采用乙酸酐在乙酸及氯化锌催化下 酰化，其中乙酸酐既是酰化剂，又是溶剂，收率7 1 。由于乙酰氯不稳定不宜长时间保 e o h c r 旷 + 大连理工大学硕士学位论文 存，需要现用现制，而乙酸酐可直接购得，因此我们选定以乙酸酐作酸化剂，并对此工 艺的部分条件进行了考察。 3 5 1 氯化锌对反应的影响 文献f 矧中介绍的方法为加入氯化锌催化反应的进行，我们参照文献其它条件，不加 入氯化锌，利用t c l 检测，发现反应顺利进行，与加入氯化锌并无差别，所以氯化锌对 反应的影响并不大，可以不加入氯化锌。 3 5 2 不同p h 下萃取剂的萃取效果 2 d ，1 6 b 二( 4 甲基哌嗪基) 3 0 【，1 7 d 二醇5 伐雄甾烷( 化合物6 ) 中含有少量的杂质 直接被引入到该反应中，而2 p ，1 6 p 二( 4 甲基哌嗪基) 3 0 【，1 7 p 二乙酰氧基5 0 【雄甾烷 ( 化合物7 ) 的纯度又直接影响哌库溴铵的质量，所以此步反应的纯化非常重要。实验 发现，纯化应在反应液碱化后萃取时进行。由于此步产物中含有两个哌嗪基，四个n 原 子均可与乙酸成盐，因此碱化时水相的p h 值直接关系到产物的四乙酸盐的解离度。我 们对乙醚、二氯甲烷在不同p h 值下的萃取及纯化效果进行了考察，如表3 8 所示： 表3 8 不同的p h 值下萃取剂的萃取效果 t a b 3 81 i l ee 行e c t so f 圮e x 仃a c t i o na g e mo f d i 删p hv a l u e 由从表3 8 可以看出，我们可将p h 值调至7 - 8 时，利用乙醚将杂质除去，而后改 用萃取效果更好的二氯甲烷将产物提出，蒸干后不必再纯化，直接可以投入下步反应。 哌库溴铵中间体的合成 3 5 3 柱层析法分离提纯及杂质的分析 2 p ，1 6 p 一二( 4 - 甲基哌嗪基) 一3 a ，1 7 b 二乙酰氧基5 a 雄甾烷分离提纯也可以采用柱 层析的方法。在p h = 1 1 1 2 的条件下，用二氯甲烷将全部的产物和杂质一起萃取出来， 所得的粗产品进行柱层析。将硅胶用乙酸乙酯：环己烷= 1 ：1 的混合物浸泡过夜，湿法 装柱。 首先采用乙酸乙酯：环己烷= 1 ：l 的淋洗剂，最先流出的为不含有n 甲基哌嗪环的 杂质，在酯化之前，根据t c l 检测，已经没有不含n 甲基哌嗪环的物质，此杂质的出 现可能为酯化过程中有少量的n 甲基哌嗪脱去的原因。其次流出的为含有一个n 甲基 哌嗪环的物质，该杂质的产生有两个原因：第一，酯化过程中有少量的n 甲基哌嗪脱 去的原因；第二，n 甲基哌嗪开环加成反应一步，有部分2 ，3 位环氧环未加成上的产 物，直接进入下一步反应，经还原、酯化后得到化合物( a ) 、少量的化合物( b ) 和 少量的化合物( c ) ，结构如图3 8 所示： h 。j 。三萨一c ：二j c 三萨一：二1 三! 泸 化合物a 化合物b 化合物c 图3 8 化合物( a ) 、化合物( b ) 和化合物( c ) f i g 3 8c o m l 姒m d ( a ) 、c o i n p o u i l d ( b ) 锄dc o m p 0 i 】i l d ( c ) 混合物a 、b 、c 的质谱图如图3 9 所示： m s d s p c 协n - _ o 2 3 3 ：o l x ：1 3 1 8 2 9 一 一 一 柏一 t 芝 2 0 一 | 咒 再 3 6 04 6 05 6 0幽7 6 01 “ 图3 9 混合物a 、b 和c 的m s 谱图 f i g 3 9 1 1 1 em ss p e c 仃ao f c o m p o u n dc o n t a i 璐a ，ba i l dc 厂、 h_ 一c h 3 、_ ， 大连理工大学硕士学位论文 a 的分子量为：4 3 2 3 ，4 3 3 3 的峰位m a b 的分子量为：4 7 4 3 ，4 7 5 3 的峰位m b h + c 的分子量为：3 9 0 3 ，3 9 1 3 的峰位m c h + 当含有一个哌嗪环的化合物收集结束，改用甲醇作为淋洗剂，得到的是目标化合物 2 p ，1 6 p 二( 4 甲基哌嗪基) 3 0 【，1 7 p 一二乙酰氧基一5 0 【雄甾烷( 化合物7 ) ，结构表征见论 文的第四部分第八节。 哌库溴铵中间体的合成 4 中间体及目标化合物的结构表征 4 1 5 一雄甾烷一2 一烯一17 一酮 5 u 一雄甾烷2 一烯一l7 一西同的红外谱图见图4 1 ： 幽4 1 5g 【一雄甾烷一2 一烯一1 7 一酮的f t i r 谱图 f i g 4 1 i h ef t i rs p e c t r ao f 5 q - a n d r o s t - 2 - e n - 1 7 一o n e 5 ( ：【一雄甾烷一2 一烯17 一酮的红外光谱归属见表4 1 ： 农4 1 5 ( _ 【雄甾烷一2 烯一1 7 酮的红外光谱归属 t a b 4 1t h er e s o l u t j o no ff t i ro f5 旺a n d r o s t 一2 一e n l7 一o n e 结构 波数( c m 。1 )谱峰归属 h 3 0 1 8 2 9 3 4 1 7 3 9 1 4 4 6 13 7 7 彳：饱利c h 伸缩振动 饱和一c h 伸缩振动 一c = 0f 酮) 伸缩振动 h 3 的c h 彳i 对称变形振动和c h 2 剪式振 动的盏合 一c h 3 的c h 对称变形振动 农4 1 得出：本次测试的样品中含有一c h 3 、一c h 2 一、c = c 、以及c = o 吸收峰，而j5 c 【一 雄甾烷2 一烯- 1 7 一刚的结构t 卜电有这些基幽或结构片断，两者相同。 大连理上大学硕士学位沦文 4 2 5 q 一雄甾一2 ，16 一二烯一17 d 一乙酰氧基 5 一雄甾一2 ，1 6 一二烯一1 7 b 一乙酰氧基的红外谱图见图4 2 ： 图4 25 ( 1 雄甾一2 ，1 6 一二烯一1 7b 一乙酰氧基的f t i r 谱图 f i g 4 2t h ef t i rs p e c t t - ao f17 p - a c e t o x y - 5 a a n d r o s t a 一2 ，6 一d i e n e 5 o 【雄甾一2 ，1 6 一二烯一1 7 p - 乙酰氧基的红外光谱归属见表4 2 ： 表4 2 5c 【一雄甾- 2 ，1 6 一二烯- 1 7 b 一乙酰氧基的红外吸收光谱归属 t a b 4 2t h er e s o l u t i o no ff t l ro f17 d a c e t o x y 一5c 【一a n d r o s t a 一2 ，6 一d i e n e 结构波数( c m “)谱峰归属 h 3 0 2 0不饱和c h 伸缩振动 2 9 7 3 2 8 5 6饱利c h 伸缩振动 17 6 3 j 6 2 8 1 4 5 0 1 3 6 5 1 2 0 4 1 0 0 9 _ c = o ( 酯) 伸缩振动 c = c 伸缩振动 c h 3 的c h 彳i 对称、对称变形振动和c h 2 剪式振动的叠合 c 一0 卜_ _ cr 酯) 不对称、对称伸缩振动 表4 2 得小：小次测试的样品中含柏有一c h 3 、一c h 2 一、c = c 、c = o 以及c 一0 一c 吸收 峰，而5 q 一雄甾一2 ，1 6 一_ 烯一1 7 p 一乙酰氧摹的结构c ，也有这些罐凼或结构片断，两者相同。 1 5 哌库溴铵中间体的合成 4 3 2 a ，3 伐：16 0 【，17 仅一二环氧一17 p 一乙酰氧基一5 0 【一雄甾烷 2 0 【，3 伍；1 6 n ，1 7 0 【一二环氧一1 7 p - 乙酰氧基- 5 c 【一雄甾烷的红外谱图见图4 3 ： 3 s 飘 2 5 2 玲