（有机化学专业论文）含134—噁二唑或喹唑啉类衍生物的合成与杀菌活性研究.pdf

顾士学位论文 m a s t e r st h e s i s 摘要 杀菌剂是现代农药的一个重要组成部分。利用它，人们可以把作物的生长控制 在对人有利的方向。为了寻找并筛选具有较高杀菌活性的化合物，本文利用生物等 排原理及亚结构连接法，将具有优良生物活性的1 ，3 ，4 一噫二唑、酰基硫脲、喹 唑啉等结构引入化合物中，共合成了3 4 个未见文献报道的目标化合物。 通过文献查阅，对杀菌剂的的发展及作用机理进行了比较全面的综述。对1 ，3 ， 4 一嗯二唑、酰基硫脲类化合物、喹唑啉类化合物的合成方法及生物活性进行了较 为全面的综述。 目标化合物经过i r 、1 h n m r 、元素分析、m s 加以确证，并对目标化合物的理化性 质、波谱性质、合成条件和杀菌活性进行了分析和探讨。目标化合物结构式如下： ( i ) n ( 1 ，3 ，4 一嗯二唑一2 一基) - n 一对甲氧基苯氧乙酰基硫脲 眦s n h 弋。沪尉 o c h 3 a r = p h ( a ) ；4 - c h 3 p h ( b ) ；3 - c h 3 p h ( c ) ；4 - c h 3 0 p h ( d ) ；4 - p h c h 2 0 p h ( e ) ； 4 - n 0 2 p h ；3 - n 0 2 p h ( g ) ；4 - c 1 p h ( h ) ；2 - c 1 p h ( i ) ；2 , 4 一c h p h o ) ( ) ( 1 ，3 ，4 一嗯二唑一2 一基) - n 一对溴苯氧乙酰基硫脲 呲s n h 弋。沪 n n b r a r f p h ( a ) ；4 - c h 3 p h ( b ) ；3 - c h 3 p h ( c ) ；4 - c h 3 0 p h ( d ) ；4 - p h c h 2 0 p h ( e ) ； 4 一n 0 2 p h ；3 - n 0 2 p h ( g ) ；4 - c 1 p h ( h ) ；2 - c 1 p h ( i ) ；2 , 4 一c 1 2 p h ( j ) ( ) 4 一苯甲酰肼基喹唑啉 n h n 啪q r r = h ( a ) ，4 - c h 3 ( b ) ，3 c h 3 ( c ) ，2 - c l ( d ) ，4 - c i ( e ) ，4 - n 0 2 ( f ) ，3 - n 0 2 ( g ) ( ) n 一苯甲酰肼基一n 一( 4 - 喹唑啉基) 硫脲 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s n h c s 洲悯电r r = h ( a ) 4 - c h 3 ( b ) ，3 - c h 3 ( c ) ，2 - c l ( d ) ，4 - c l ( e ) ，4 - n 0 2 ( f ) ，3 - n 0 2 ( g ) 本文采用离体活性测试法对四个系列所有目标化合物进行了杀菌活性测试。结 果表明，大部分化合物对六种病源菌有较好的杀菌效果，尤其是对黄瓜灰霉菌有较 好的选择性。第一系列和第二系列化合物杀菌活性高于第三系列化合物杀菌活性。 但是在第三系列化合物中引进硫脲结构后，活性有所改善。表明化合物结构的进一 步优化有一定的研究价值。 第三系列化合物4 一苯甲酰肼基喹唑啉结构通过x 一射线衍射得到了与结构有 关的信息。 关键词：l ，3 ，4 一嗯二唑、酰基硫脲、喹唑啉、合成、杀菌活性 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s a b s t r a c t f u n g i c i d ei so n eo ft h ei m p o r t a n tp a r t so ft h ep e s t i s i d e s ，w h i c hi su s e dt oa c to nt h e c r o p st h e m s e l v e sd i r e c t l ya n dc o n t r o l st h e i rg r o w t ho np e o p l e sw i l l 。w eh a v ei n t r o d u c e d 1 , 3 ，4 - o x a d i a z o l e ，a c y l t h i o u r e a sa n dq u i n a z o l i n ei n t ot h ec o m p o u n d sb yb i o i s o s t e r i s m p r i n c i p l e sa n ds u b s t r u c t u r el i n kw a ya n ds y n t h e s i z e dt h i r t yf o u rn e wc o m p o u n d s ，i n s e a r c ho fs o m en e wo n e sw i t hf u n g i c i d a la c t i v i t i e s b yc o n s u l t i n gc o n c e m e dl i t e r a t u r e s ，w er e v i e w e dc o m p r e h e n s i v e l yt h ed e v e l o p m e n t o ff u n g i c i d ea n dt h e i rb a c t e r i c i d a lm e c h a n i s ma n dt h e b i o l o g i c a la c t i v i t y o f 1 , 3 ，4 - o x a d i a z o l e ，a c y l t h i o u r e a sa n dq u i n a z o l i n e i r 、m s 、1 h n m ra n dt h ee l e m e n t a l a n a l y s i s c o n f i r mt h e i rs t r u c t u r e s ，t h e i r p h y s i c a l - c h e m i c a lp r o p e r t i e sa n ds p e c t r u md a t a sw e r cs y s t e m a t i c a l l yi n v e s t i g a t e d t h e r e a c t i o nc o n d i t i o n sh a db e e nd i s c u s s e da n da n a l y s i z e d t h em a i ns t r u c t u r e so ft h et a r g e t c o m p o u n d sw e r ca sf o l l o w s ： ( i ) n 一( 1 ，3 ，4 - o x a d i a z o l 2 - y 1 ) - n - p - m e t h o x y l p h e n o x y a c y l t h i o u r e a s h 弋节 n n o g h a a r = p h ( a ) ；4 - c h 3 p h ( b ) ；3 - c h 3 p h ( c ) ；4 一c h 3 0 p h ( d ) ；4 - p h c h 2 0 p h ( e ) ； 4 - n 0 2 p h ( f ) ；3 - n 0 2 p h ( g ) ；4 - c l p h ( h ) ；2 - c i p h ( i ) ；2 , 4 一0 2 p h 0 ) ( i i ) n 一( 1 ，3 ，4 - o x a d i a z o l - 2 - y 1 ) - n - p - b r o m o p h e n o x y a c y l t h i o u r e a s f h 2 c 洲c s n h 弋。沪 0 卜n _ b r a r = p h ( a ) ；4 - c h 3 p h ( b ) ；3 - c h 3 p h ( e ) ；4 - c h 3 0 p h ( d ) ；4 - p h c h 2 0 p h ( e ) ； 4 - n 0 2 p h ( f ) ；3 - n o z p h ( g ) ；4 - c 1 p h ( h ) ；2 c 1 p h ( i ) ；2 , 4 c 1 2 p h ( j ) ( ) 4 - s u b s t i t u t e db e n z o y lh y d r a z o n o q u i n a z o l i n e m 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s n h n c o q r r = h ( a ) ，4 - c h 3 ( b ) ，3 - c h 3 ( 0 ，2 - c l ( d ) ，4 - c l ( e ) ，4 - n 0 2 ( f ) ，3 - n 0 2 ( g ) ( r v ) n - s u b s t i t u t e db e n z o y l n 一( 4 - q u i n a z o l i n y l ) t h i o u r e a n h c s n h n h r r = h ( a ) ，4 - c h 3 ( b ) ，3 - c 3 ( e ) ，2 - c l ( d ) ，4 - c l ( e ) ，4 - n 0 2 ( f ) ，3 - n 0 2 ( g ) f i n a l l y , w eh a dt e s t e dt h ef u n g i c i d a la c t i v i t yo fa l lt h ec o m p o u n d s 。m o s to ft h e m e x h i b i t e df r e ef u n g i c i d a la c t i v i t ye s p e c i a l l yt ob i o t r y t i sc i n e r e a p e r s a l s ow ef o u n dt h a t t h ec o m p o u n d so ff o r m e rt w os e r i e sa t eb e t t e rt h e nt h el a t t e rt w os e r i e s b u tw h e nw e i n t r o d u c e dt h et h i o u r e as t r u c t u r ei n t o c o m p o u n d s ，t h ef u n g i c i d a la c t i v i t y i m p r o v e d ，i n d i c a t e dt h a ti t sv a l u a b l et oo p t i m i z et h ec o m p o u n d s t h es t r u c t u r eo ff i r s tc o m p o u n do ft h et h i r ds e r i e s4 - b e n z o y l h y d r a z o n o q u i n a z o l i n e w a sc o n f i r m e db yx - r a y k e y w o r d s ：1 , 3 ，4 - o x a d i a z o l e ，a c y l t h i o u r e a s ，q u i n a z o l i n e ，s y s t h e s i s ，f u n g i c i d a la c t i v i t y i v 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：砖杏1 日期：枷占年月f 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 作者签名：座杏l 日期：枷1 年6 1 月f 日 导师挑男毒兰 日期：妙占年厂月厂日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程 ，同意将本人的 学位论文提交“c a l l 规定享受相关权益。 作者签名：汐 蠢支 日期：葡6 年6 月f 日 导撇：署聋￥ 日期：矽z 年b 厂日 中的 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第一章文献综述 民以食为天，粮食对人类的生存和发展具有极其重要的意义。世界人口问题日 益严峻，而耕地面积不可能增大，农业面临着巨大的压力。因此迫切需要提高现有 耕地的质量与单位面积的产量。保证农产物的增产增收，除了培育优良品种及改良 栽培方式等农业技术革新外，另一重要方面是发展农药。 1 1 杀菌剂概述及发展方向 从波尔多液作为杀菌剂广泛使用到现在，由于其效果明显、速度快、成本低、 使用简便等特点，杀菌剂已经成为防治植物病害的主要手段。杀菌剂与杀虫剂和除 草剂相比，其市场份额和品种相对较少，并且杀菌剂市场波动较大。但是自2 0 世 纪8 0 年代以来，世界杀菌剂新品种的开发仍然取得了很大进展，如三唑类、酰胺 类、甲氧基丙烯酸酯类等。杀菌剂按作用原理可分为保护剂和治疗剂；按成分及来 源可分为无机杀菌剂、有机杀菌机及生物杀菌剂。目前所开发的农用杀菌剂大部分 为内吸型有机杂环杀菌剂，按其结构大致可分为以下几类： 1 1 1 三唑类 这类杀菌剂应用范围广泛，目前已约有4 0 个品种商品化。三唑类杀菌剂通过 阻碍真菌麦角甾醇的生物合成而影响真菌细胞壁的形成，对危害作物生长的多数真 菌病害均有良好防治效果f 。多数三唑类杀菌剂具有高效、广谱、长效、强内吸性 以及立体选择性等活性特点。三唑类杀菌剂同时还具有一定的植物生长调节活性 ( 如多效唑、抑芽唑和烯效唑等) 。 另一方面，三唑类杀菌剂是内吸治疗型杀菌剂，作用机制和作用位点单一，长 期频繁的使用，病害已产生了较严重的抗药性，不少品种由于抗性问题已失去了原 有的高效性【翔。此外，三唑类杀菌剂只对真菌起作用，对细菌及病毒无活性。植物 病害往往是多种病害同时发生，因此使用三唑类杀菌剂需要配合其它杀菌剂或防病 毒剂才能有良好的综合防效。 这类杀菌剂主要有以下品种：环唑醇、己唑醇、呋菌唑、呋醇唑、f l u q u i n c o n a z o l e 等【3 】。 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s f 破c l 0 。c 日一8 司 i c i a 0 8 5 8 1 1 2 酰胺类杀菌剂嗍 酰胺类化合物作为杀菌剂已有几十年的历史，至今已有3 0 多个品种商品化，它 的作用机理比较复杂，许多品种之间互不相同。如噻氟酰胺是琥珀酸酯脱氢酶抑制 剂，噻唑菌胺能抑制马铃薯晚疫病菌菌丝体的生长和孢子的形成，氰菌胺是黑色素 生物合成抑制剂。 酰胺类杀菌剂在世界杀菌剂市场中占有相当重要的地位。近年来一些具有独特 作用机理的酰胺类杀菌剂新品种的开发成功，使这类杀菌剂呈现出美好的发展前 景。 这类杀菌剂主要有以下品种：i c i a 0 8 5 8 、m o r 2 4 0 0 0 、x r d 5 6 3 、m c p r o n i l 和 k n b 6 1 6 。 f 3 c 卜b m o r 2 4 0 0 0 o c f 3 l l o川g 洲8 2 m c p r o r 试l 1 1 3 嘧啶胺类 嘧啶胺类化合物是2 0 世纪9 0 年代初开发的一类重要杀菌剂，对灰葡萄孢所所 致的各种病害有特效。目前有4 个品种商品化：甲基嘧菌胺、嘧菌胺、环丙嘧菌胺 和氟嘧菌胺。 由于嘧啶胺类杀菌剂的新型结构和独特作用方式，它不仅具有广谱的杀菌活 性，而且对已经产生抗性的菌株有高效，在推荐使用剂量下对作物安全，对人类及 有益生物安全，易降解，光解速度快【5 1 。 嘧啶胺类杀菌剂的作用机制独特【6 l ，该类药剂在离体条件下对病菌的抗菌性很 弱，但用于寄主植物上却表现出很好的防治效果，该类药剂能抑制病菌甲硫氨酸的 生物合成和细胞壁降解酶的分泌，从而影响病菌侵入寄主植物。 2 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 1 4 甲氧基丙烯酸酯类 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂目前为止已有8 个品种商品化：嘧菌酯、醚菌酯、肟 茵酯、苯氧菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯、氟嘧菌酯和烯肟菌酣7 l 。合成化合物i c i a 5 5 0 4 结构式如下： i c i a5 5 0 4 0 0 5 a 拌种咯 c n 甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂通过锁住细胞色素b 和c1 之间的电子传递而阻止细 胞的a t p 合成，从而抑制其线粒体呼吸而发挥抑菌作用。对1 4 脱甲基化酶抑制剂、 苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效。具有保护、治疗、铲 除、渗透、内吸活性，而且能在植物体内、土壤和水中很快降解。尽管该类杀菌剂 作用机理独特，但病原菌对其产生抗性的速度也很快。 1 1 5 噶( 眯) 唑类嘲 嗯( 咪) 唑类杀菌剂目前有3 个品种报道：嗯唑菌酮和氰唑磺菌胺以及咪唑菌 酮。嗯( 咪) 唑类杀菌剂与苯基酰胺类杀菌剂均是线粒体呼吸抑制剂，通过抑制菌 体线粒体呼吸进而抑制能量达到杀菌作用。但是它与苯基酰胺类杀菌剂无交互抗 性。 嗯唑菌酮 氰唑磺菌胺 3 9 饿 热 一 吩 c | m。蝴 峨 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 1 6 吡咯类嘲 吡咯类杀菌剂来源于天然产物硝吡咯菌素，是非内吸性的广谱菌剂。对灰霉病 有特效。主要品种有2 个：拌种咯和氟咯菌腈。吡咯类杀菌剂的作用机理是通过抑 制葡萄糖磷酰化有关的转移，并抑制真菌菌丝体的生长，最终导致病菌死亡。因其 作用机理独特，故与现有杀菌剂无交互抗性。 1 1 7 氨基酸类 氨基酸类杀菌剂因其对人类，环境安全，目前亦是世界农药公司研究的热点之 一，已有2 个品种商品化：苯噻茵胺、异丙菌胺。具体的作用机理尚不清楚， 研 究表明其影响氨基酸的代谢，且与已知杀菌剂作用机理不同，与甲霜灵，霜脲氰等 无交互抗性。它是通过抑制孢子囊胚芽管的生长和菌丝体的生长和芽孢形成而发挥 对作物的保护、治疗作用【1 0 l 。 1 1 8 肉桂酸衍生物 2 0 世纪8 0 代s h e l l 公司成功地研制了杀菌剂烯酰吗琳，顺式有活性，反式无活 性，但顺反异构体在光照下可以相互转化，总有效体为8 0 【1 l l 。9 0 年代初，刘长 令用氟原子取代烯酰吗啉分子中苯环上的氯原子，发现了活性。尤其是治疗活性明 显优于烯酰吗啉的新杀菌剂氟吗啉，其顺反异构体均有活性。 烯酰吗啉和氟吗啉都属于肉桂酸衍生物，同时其分子结构中均含吗啉环结构， 其作用机制是干扰细胞壁的形成及抑制孢子萌发，对霜霉属疫霉属等卵菌引起的病 害有特效。 1 1 9 其它类 其它类品种主要包括：啶菌嗯唑、活化酯、螺环菌胺、苯氧喹啉等。 近年来国外开发的杀菌剂品种主要是内吸性及选择性较好的，大多具有杂环结 构，有些引入氟原子以增加杀菌活性。特别是作用机理独特、广谱高效的杀菌剂已 成为国际上近期的开发重点。 1 2 1 3 ，4 一嚼二唑的合成方法及生物活性 近2 0 年来在农药的发展中，杂环化合物是新农药发展的主流。杂环的引入不但 可以提高生物活性，而且可以改变其选择性。值得一提的是，在杂环化合物中出现 了生物活性极高的新农药，使农药朝着超高效、无公害的方向发展开拓出广泛的途径。 4 硕士学住论文 m a s t e r st h e s i s 1 2 1 1 3 ，4 一嗯二唑类化合物的生物活性 自1 9 6 2 年，m s g i b s o n 发表论文详尽论述1 ，3 ，4 一嗯二唑环合成的反应机制 以来i 埘，嗯二唑衍生物的发展十分迅速。在不断合成具有各种新奇结构的嚼二唑衍 生物的同时，人们发现这类化合物具有广泛而优良的生物活性。 例如，化合物1 - 1 ，1 - 2 是原罗纳一普朗克公司开发的第一个1 ，3 ，4 嗯二唑类 除草剂。化合物1 3 是日本住友化学公司收购罗纳一普朗克公司后开发的第一个 1 ，3 ，4 嗯二唑2 酮类杀虫剂f 1 3 】。化合物1 4 ，1 5 ，1 - 6 具有麻醉作用【1 4 1 ，化合物如 1 7 具有良好的止痛效果【1 5 1 ，化合物1 8 具有杀菌、退热、消炎等活性f 1 6 1 。化合物 1 - 9 ，1 1 0 具有显著的杀菌效果【1 7 , 1 8 j 。 此外，1 ，3 ，4 嗯二唑有很好的荧光效果和抗腐蚀性能。它的聚合体系对热和 热氧化具有特殊的稳定性，电导率也比全碳芳香体系高，通过修饰聚合物侧链取代 基，可有效改变物质性能，是重要的成膜和纤维材料，在材料化学方面得到了较为 广泛的研究。如化合物1 1 1 ，1 1 2 ，1 1 3 1 9 刎。 r = c h ( c h 3 ) 2 ，c ( c h 3 ) 3 1 - 1 ，1 2 n m n r n h g o ( c h 2 ) r 1 h c i r 1 = m e 2 n , e t 2 n 等 1 - 4 ，1 5 ，1 6 1 8 5 1 3 p s 喻 r 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s xx s h 1 1 0 n n x = l - i , n h 2 1 1 1 ，1 - 1 2 n h c o ( c h 2 ) n 在嗯二唑衍生物的诸多活性中，尤以杀菌活性最为显著。尤其是2 一氨基5 取 代1 ，3 ，4 嗯二唑，因为能与许多化合物发生各种取代、加成等反应，作为合成结 构复杂的嗯二唑衍生物的反应中间体而备受重视。 1 2 2 1 , 3 ，4 一嗯二唑类化合物的合成方法 有关1 ，3 ，4 一嗯二唑的衍生物的合成方法较多，可归结为以下几类： 1 2 2 1 双酰肼合成法 以双酰肼为原料，通过环合剂脱水合成，通式如下： r ，虬舢些r lr 义入r 2 常用的环合剂有p o c l 3 、p 2 0 5 、( c h 3 ) 3 s i c l 、多聚磷酸( p p a ) 等【2 1 1 。 1 2 2 21 i 一酰基四唑重排i 矧 这类反应一般以5 一取代四唑为前体化合物，基本反应如下： 凡n h 史1 涔上r 扒n - - n 2 n = = “ n = ：“ 1 u h 1 2 2 3n - 羰基腙氧化法瞄】 基本反应过程如下： 愈c h = 州h l 尉尽入r 在这类反应中，氧化剂可为四醋酸铝( l t a ) ，亚磺酰苯二醋酸酯( i b d a ) ，溴 或者电极氧化等。 6 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 2 2 4 单酰肼合成法1 2 4 2 5 1 用芳香酸的单酰肼和和腈反应，可一步合成2 ，5 一二取代嗯二唑类化合物。 n n a r c o n h n h ，+ r c n c h 3 o h 卜 义入r 链状的羧酸单酰胼和溴化氰反应，也能生成相应的嗯二唑环。 o c 弋= 广眦 单酰肼和光气反应也能得到嗯二唑环。 on n i i c h c i j| t p h c n h n h 2 + c o c l 2 一二p h ，、o h v 1 2 2 5 氨基硫脲合成法 氨基硫脲合成法与双酰肼法相似，用1 2 作氧化剂在l ( i 饱和溶液中脱去h 2 s 【2 6 1 d c o n h n h c s n h 2 业 n h 2 1 2 2 6 其它合成方法 用酰基脲作反应物，将n a o h 溶液、与b r 2 与反应物混合，即可得到产物【2 7 1 。 o 0 n a o h h r 2 r c 0 瑚c n h 2 n 一眦 r 义入。 1 3 酰基硫脲类化合物的生物活性及合成方法研究 酰基硫脲包括酰氨基硫脲、芳酰基硫脲、膦酰基硫脲及磺酰基硫脲等，是硫脲 的重要衍生物。由于它较易制备，其本身以及由它们作中间体制备的一系列化合物 具有极为广泛的用途。国内外，都对其进行了较为广泛的研究。 7 吖 硕士学住论文 m a s t e r st h e s i s 1 3 1 酰基硫脲类化合物的生物活性 2 0 世纪6 0 年代末第一个芳酰基硫脲类化合物合成并经过生物活性测试具有良 好的杀虫活性，随后合成了大量的具有生物活性的此类化合物，显示其巨大的发展 潜力。 1 3 1 1 杀虫活性【2 8 1 化合物1 1 4 有一定的抑制克鲁斯氏锥体虫半光氨酸蛋白酶的活性，有可能开发 成新的抗南美锥体虫病的化疗药物。 r o 筠儿即y c h 一2 q 酽 喀、 d p 洲测h 1 1 5 翟参忙镑0 2o - 洲瞄n h 。d r ，n 引州飞 8 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 汪o 蠛洲o 尝h r p o k o s 叫巾 植物生长调节剂郾, 3 7 1 ：叶文法等发现部分二芳酰基和二芳氧乙酰基硫脲衍生物 1 3 2 1 采用固一液相转移法1 3 8 , 3 9 1 m 仑趾峪+ 一半m 仑艮n h 凸s 1 3 2 2 采用干燥的非质子溶剂【瓤l 4 1 l a , - c o n c s + s i i胃 一呶 1 3 2 3 酰氯直接与硫脲反应【4 2 】 例如：苯甲酰氯与n 一( 取代环己基) 硫脲反应可制得n 一( 取代环己基) 苯甲 酰基硫脲。 r 广o yn h a r c o c l r 广o y n h “ r 广n u n y n h r 2 +_ r 广。u v y 洲 s 1 3 2 4 微波辐射法【4 3 】 以芳基甲酰肼为原料，与k s c n 在酸性条件下以极性溶剂为介质进行微波辐射， 可制得芳甲酰氨基硫脲。此类反应速度快，产率较高，同时不需要机械搅拌，显示 该法在合成上的优越性。 9 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s hcih20 i i o o s a r c n h n h 2 + k s c n 面西赢菊孑 c n h n h c n h 2 1 4 喹唑啉类化合物的合成方法及生物活性 近年来，喹唑啉类化合物的合成广受关注，主要是由于这些化合物具有广谱的 生物活性，例如抗微生物、抗炎、抗疟、抗癌、抗菌以及可以作为a m p a 受体的抑 制剂等特性【4 4 4 7 1 。 1 4 1 喹唑啉类化合物的生物活性 喹唑啉类化合物具有抗病毒活性。如化合物1 - 2 0 具有抗烟草花叶病毒( t 耐) 的活性【犍j 。同时n 一取代的一4 一氨基喹唑啉酮类化合物对e g f 受体抑制作用，表现出 具有抗肺癌、胃癌和胆癌等作用【4 9 1 。如已经商品化的药物z d - 1 6 9 4 。 此外，含喹唑啉的化合物还有抗微生物和抗真菌活性。如化合物1 - 2 1 能抑制 玉米大斑病菌酬。 c f o 1 2 0 1 - 2 1 同时，在中草药板蓝根的提取物中也发现了喹唑啉酮类化合物，还有抗微生物 活性【5 1 】。 1 4 2 喹唑啉类化合物的合成方法 目前，关于喹唑啉类化合物的合成方法并不是很多，主要为以下几类： 1 4 2 1 邻氨基苯甲酸闭环法 用邻氨基苯甲酸闭环法主要有两种方式。一是与甲酰胺在高温下经脱水闭环生 成【5 2 1 。 臼+ n c o 问2 a o h 二是先与乙酸酐反应，再与芳胺缩合得到【5 3 1 。 1 0 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 洲2 鲤 6 0 0 h h o o o 1 4 2 2 邻氯代苯胺合成法 以邻氯代苯胺为原料， q 二2 号宇 c 经重氮化、氰化、氟代、环合制得f 划。 n h 0 h 2 n c n i - 1 2 n h 2 1 4 2 3 萘酮关环法 将2 一芳亚甲基一3 ，4 一二氢一2 h - 1 ( 2 h ) 一萘酮和碳酸胍以乙二醇为溶剂。反应在 微波辐射下5 - 1 0 分钟完成【5 5 】。 钳h乙二醇 厶一日孚 + h 2 n 。c _ n h 2 f 0 3 育r h 2 n 夯n 该反应具有条件温和、产率良好、操作方便和反应时间短等优点。 1 4 2 4 氮杂w i t t i g 反应 应用膦亚胺与芳氰异氰酸酯的氮杂w i t t i g 反应，得到碳二亚胺，再与醇在醇钠催 化下反应得到【5 6 s 7 l 音腑一 1 5 课题的提出及研究的目的和意义 依据生物等排原理和亚结构连接原理，将活性基团1 ，3 ，4 一噫二唑或者喹唑啉 环等引入到结构中，以期获得具有较高活性和应用价值的杀菌剂。我们设计合成了 1 1 f 洲 q f 旦 a 洲 q a 矽 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 4 个系列3 4 个化合物。 ( i ) n 一( 1 ，3 ，4 一嗯二唑一2 一基) - n 一对甲氧基苯氧乙酰基硫脲 n h c s n h 弋 肛n o c h 3 a r = p h ( a ) ；4 - c h 3 p h ( b ) ；3 - c h 3 p h ( c ) ；4 - c h 3 0 p h ( d ) ；4 - p h c h 2 0 e h ( e ) ； 4 - n 0 2 p h ( f ) ；3 - n 0 2 p h ( g ) ；4 - c i p h ( h ) ；2 - c 1 p h ( i ) ；2 , 4 - c 1 2 p h ( j ) ( i i ) n 一( 1 ，3 ，4 一嗯二唑一2 一基) 一n 一对溴苯氧乙酰基硫脲 n b r a r = p h ( a ) ；4 - c h 3 p h ( b ) ；3 - c h 3 p h ( c ) ；4 - c h 3 0 p h ( d ) ；4 - p h c h 2 0 p h ( e ) ； 4 - n 0 2 p h 固；3 - n 0 2 p h ( g ) ；4 - c i p h ( h ) ；2 - c 1 p h ( i ) ；2 , 4 - c 1 2 p h 0 ) ( ) 4 一苯甲酰肼基喹唑啉 n h n h 冗 v r r = h ( a ) ，4 - c h 3 ( b ) ，3 - c h 3 ( c ) ，2 - c l ( d ) ，4 c l ( e ) ，4 - n 0 2 ( f ) ，3 - n 0 2 ( g ) ( i v ) n 一苯甲酰肼基一n 一( 4 - 喹唑啉基) 一硫脲 n h c s n h n h c 。电r r = h ( a ) ，4 - c h 3 ( b ) ，3 - c h 3 ( c ) ，2 - c l ( d ) ，4 - c 1 ( e ) ，4 - n 0 2 ( f ) ，3 - n 0 2 ( g ) 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第二章n 一( 1 ，3 ，4 一嗯二唑- 2 - 基) 一n 一对甲氧基 苯氧乙酰基硫脲 2 1 合成路线 从芳醛出发，经缩合、关环制得2 氨基- 5 芳基1 ，3 ，4 - 嗯二唑( i ) 。对甲氧基 苯氧乙酸与二氯亚砜反应得到酰氯，再与硫氰酸钾反应，所得产物与( 1 ) 反应即生 成目标化合物h a - - i i j 。 a r c h o + n h 2 n h c o n h 2 h c l a r c h = n n h c o n h 2 瓦b r = 孑母c 。 o g h a o c h a o c h a n n n h c s n h 一叱产a r a r = p h ( a ) ；4 - c h 3 p h c o ) ；3 - c h 3 p h ( c ) ；4 - c h 3 0 p h ( d ) ；4 - p h c h 2 0 p h ( , ) ； 4 - n 0 2 p h ( f ) ；3 - n 0 2 p h ( g ) ；4 - c i p h ( h ) ；2 - c i p h ( i ) ；2 , 4 - c 1 2 p h ( j ) 2 2 实验部分 2 2 1 仪器与试剂 n i c o l e t 公司的n e x u s 4 7 0 型红外光谱仪( 1 ( b r 压片法) ；4 0 0 型4 0 0 m h z 核磁共 振仪( v a r i a nm e r c u r y 公司，t m s 为内标) ；v a r i o e l l l lc h n s 0 元素分析仪；池型熔 点测定仪( 北京第三光学仪器厂，温度未经校正) ；t r a c e e m s 2 0 0 0 ( f i n n i g a n ) 质谱 仪。所用试剂均为市售分析纯或化学纯。 + n 羔 = 一 bg 眦 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 2 2 22 氨基5 芳基i ，3 ，4 唔二唑的合成侧 将0 0 1 1 m o l 盐酸氨基脲溶于适量水中，以n a 0 h 溶液中和至p h 值= 7 ，升温至 6 5 c ，搅拌下逐滴加入0 0 1 m o l 芳香醛的乙醇溶液，回流2 小时，冷却，过滤，固 体依次用水、乙醇洗涤，以乙醇为溶剂重结晶，得到缩氨基脲。 将0 0 1 m o l 缩氨基脲、3 2 8 9 无水乙酸钠置于5 0 m l 烧瓶中，滴入1 2 m l 冰醋酸， 搅拌均匀。取0 5 7 m l b r ：溶于2 m l 冰醋酸，搅拌下逐滴加入烧瓶中。1 5 分钟后，混 合物的颜色由黄色退为白色，倾入1 5 0 m l 冰水中，过滤，滤饼以大量水洗涤，干燥， 以乙醇为溶剂重结晶得到化合物( i ) 。 2 2 3 目标化合物( 玛的合成 在5 0 m l 三颈烧瓶中加入5 r e t o o l 对甲氧基苯氧乙酸，搅拌下加入5 m l 二氯亚砜， 升温至7 5 ，回流反应6 h 。将回流装置改为减压装置，蒸出剩余的二氯亚砜，得 黄色油状液体。然后直接向反应瓶中加入6 n m n o l 硫氰酸钾和1 5 m l 的无水乙腈，反 应0 5 h 后，过滤除去k c i 。所得的滤液即为异硫氰酸酯的乙腈溶液。 向滤液中加入4 m m o l 化合物( i ) ，7 0 下反应2 5 h 后，脱溶，所得的固体物 质用丙酮洗涤，然后用乙醇重结晶即得目标化合物( i i ) 。所得物质多数为白色或浅 黄色固体。 2 3 结果与讨论 2 3 i 有关2 氨基5 芳基1 ，3 ，4 噶二唑的合成 2 一氨基- 5 - 芳基一l ，3 ，4 一嗯二唑的合成进行了较为详细的叙述。本文采用g i b s o n 法以b r 2 - h a c - n a a c 混合体系对a r c h = n n h c o n i i 。氧化关环，操作极其简便，无需加热， 也不用对残存的氧化剂和副产物进行另外处理，反应迅速，产率在6 0 - 7 5 之间。 反应历程如下： 卜c 怍n n h l l 竺l v - - o = n h 2 a r c = n 、 n o = c j n h 2 翌分飞 一疋。少n h 2 2 3 2 酰基异硫氰酸酯的合成 中间体酰氯和酰基异硫氰酸酯均活泼，所以反应需要在无水及非质子溶剂中进 1 4 硕士学位论文 m a s t e r st h e s l s 行。酰氯的制备过后一定要减压蒸去过量的s o c l ：，否则加入k s c n 后溶液会变黑， 发生副反应导致反应失败。 另外，k s c n 需研碎并在红外灯下烘干后再加入到反应瓶中。与取代苯甲酰氯的 投料比为1 - 5 ：l ，有利于反应的进行。这是因为一，可使酰氯尽可能转化为异硫氰 酸酯，在最后一步的反应中减少副反应的发生；二是避免硫氰酸根发生自身缩合反 应剃。 2 3 3 目标化合物的合成条件探讨 2 3 3 1 溶剂的选择 在合成目标化合物的过程中，文献报道可使用丙酮或甲苯作溶剂引1 ，作者实 验后发现丙酮及甲苯对原料胺的溶解性较小，且丙酮回流温度较低，甲苯后处理复 杂。乙腈能较好地溶解中间体2 一氨基- 5 - 苯基一1 ，3 ，4 一嗯二唑，能使反应在均相条 件下进行，同时反应结束后部分产物能够析出。在相同温度及条件下，使用乙腈更 有利于反应的进行，产率最高。 2 3 3 2 反应温度的选择 温度过低则反应速度太慢，反应进行不完全。温度过高则因异硫氰酸酯自身发 生缩合反应而使溶液颜色变黑，产生副反应。故反应温度选择在7 0 - 7 5 c 最佳。 2 3 3 3 反应投料比的选择 在加成反应过程中，2 一氨基- 5 - 苯基一l ，3 ，4 一嗯二唑适量减少，因为它与目标 化合物极性接近，在2 一氨基一5 一苯基一1 ，3 ，4 一嗯二唑过量地情况下产物地提纯比较 困难。因此采用异硫氰酸酯过量的方法。当二者的摩尔比为l ：1 - 2 时较为合适。 2 0 4 目标化合物的理化性质及波谱数据 目标化合物i ia j 的分子式、物理性质、产率及1 h n m r ，i r ，元素分析和质 谱等数据如下： i i a ：白色固体，产率7 2 8 ；h i p 1 5 5 1 5 7 1 h n m r ( d 6 - d m s o ，4 0 0 i v i h z ) 6 ：1 2 0 2 ( s ，l h ，n h ) ，6 8 7 - - 7 9 5 ( m ，9 h ，h r h ) ，4 8 2 ( s ，2 h ，c h 2 ) ，3 7 0 ( s ，3 h ，o c h 3 ) ； i r ( k b r ) u ：3 4 2 4 ( n - h ) ，3 2 0 8 ( n - h ) ，1 7 2 2 ( c = o ) ，1 6 0 4 ( c = n ) ，1 2 2 9 ( c = s ) c m 一1 ： m s ( m z ，) 3 2 5 ( 6 0 9 8 ) ，1 8 8 ( 1 9 8 8 ) ，1 5 2 ( 1 1 4 4 ) ，1 4 5 ( 4 4 5 3 ) ，1 2 4 ( 1 4 5 6 ) ， 1 0 7 ( 1 5 5 4 ) ，7 7 ( 1 0 0 ) ；a n a l c a l c d f o rc t 日h 1 6 n 4 0 4 s ：c5 6 2 4h4 2 0n1 4 5 7 ； f o u n dc5 6 2 0 ，n4 2 0 ，n1 4 5 9 i i b ：白色固体，产率7 0 4 m p 1 5 8 、一1 6 0 c1 h n m r ( d 6 - d m s 0 ，4 0 0 m h z ) 6 顾士学位论文 m a $ t e r st h e s i s 1 1 9 7 ( s ，1 h ，n h ) ， 6 8 6 - - , 7 8 3 ( m ，8 h ，a r h ，4 8 1 ( s ，2 h ，c h 2 ) ，3 7 0 ( s ，3 h ， o c h 。) ，2 3 9 ( s ，3 h ，c h 。) ；i r ( k b r ) u ：3 3 8 5 ( n h ) ，3 1 9 1 ( n - h ) ，1 7 2 0 ( c = 0 ) ， 1 6 0 6 ( c - n ) ，1 2 3 1 ( c = s ) c i l l 。m s ( 1 z ，) 3 3 9 ( 4 5 3 6 ) ，2 0 2 ( 1 9 3 3 ) ，1 8 0 ( 4 5 8 ) ， 1 6 0 ( 5 2 5 8 ) ，1 5 2 ( 1 4 1 9 ) ，1 2 3 ( 2 8 6 4 ) ，1 0 7 ( 2 1 4 7 ) ，7 7 ( 1 0 0 ) a n a l c a l c d f o r c 。9 h 1 8 n 。o i s ：c5 7 2 7h4 5 5n1 4 0 6 ；f o u n d c5 7 1 8 ，i t4 3 2 ，n1 4 1 2 i i c ：白色固体，产率6 8 5 1 1 1 p 1 4 2 1 4 4 1 h n m r ( d 6 - d m s o ，4 0 0 m t t z ) 6 1 1 9 9 ( s ，1 h ，n h ) ，6 8 8 7 8 5 ( m ，8 h ，a r h ) ，4 8 2 ( s ，2 h ，c h 2 ) ，3 6 9 ( s ，3 h ， o c h 。) ，2 3 8 ( s ，3 h ，c h 。) ；i r ( k b r ) 1 ，：3 3 9 2 ( n - h ) ，3 1 9 7 ( n - h ) ，1 7 0 8 ( c = o ) ，1 6 0 8 ( c - n ) ， 1 2 4 2 ( c = s ) c i l l 一。m s ( m z ，)3 3 9 ( 4 9 5 4 ) ，2