（工商管理专业论文）无菌药品生产企业实施2010版gmp的策略研究.pdf

中文摘要 药品生产质量管理规范( 简称药品g m p ) 是现今世界各国普遍采用的药品生产管理方 式它对企业生产药品所需要的原材料、厂房、设备、卫生、人员培训和质量管理等均提 出了明确要求。实施药品g m p ，实现对药品生产全过程的监督管理，能够有效降低药品生 产过程中污染和犯错的风险，确保所生产药品的安全性和质量可控性。 药品g m p 管理是一种动态的管理体系，随着制药行业的发展和国内外监管环境的变化， 需要适时进行修订以保持其合理性和可行性。我国前一版g m p 为1 9 9 8 年修订，1 9 9 9 年8 月1 日正式公布实施。在十余年的时间里，国家药品监管机构通过分阶段的强制认证逐步 使我国的制药行业的g m p 管理走上规范化轨道。但是随着我国制药行业的快速发展，现行 g m p 已不能完全满足国家进一步提升药品质量及安全监管水平的需要，甚至成为制药企业 深度参与国际医药市场竞争的客观障碍。为适应新形势下的药品监管需求，国家食品药品 监督管理局于2 0 0 6 年9 月全面启动对1 9 9 8 版g 即的修订工作，新版g m p 于2 0 1 1 年3 月1 日正式实施。 无菌药品附录是本次g l i i p 修订的重点之一。本文以2 0 1 0 版g 肝正文及附录1 为基本 依据，详细比较了新版g m p 相对于9 8 版g 胛的主要变化情况，并据此指出新版g 肝实施 可能对无菌药品生产企业产生的直接及间接影响。在此基础上，结合个人实践经验提出了 无菌药品生产企业应对新版g m p 实施所应采取的正确策略，并以华日公司无菌原料药进行 欧盟g m p 认证的成功实践为例，迸一步深入阐述，旨在为企业提供借鉴，以促进我国制药 行业健康发展。 本文主要采取了对比分析、经验总结、类比推理及个案研究等方法。研究结果表明， 作为受本次g m p 修订影响最大的无菌药品生产企业，如果能够理性看待当前的g 肝修订对 企业产生的各种影响，在深刻理解g m p 管理内涵的基础上，准确把握各种具体要求的变化， 采取正确的应对策略并有效执行，企业可以成功应对新版伽实施对企业经营和管理带来 的各种挑战，顺利通过重新认证并实现长远发展。 关键词：g m p ；无菌药品；变化；影响；策略 a b s t i 认c t g o o dm a n u f a c t u r i n gp r a c t i c e ( g m p ) i s 锄e f f e c t i v ew a yf o rm e d i c i n e sp r o d u c t i o na n dq u a l i t y m a n a g e m e n t ，w h i c hh a sb e e nw i d e l yu s e di nt h ew o r l df o rm a n yy e a r s g m pp r 0 v i d e ss p e c i a l r e q u i r e m e n t sf o ra l la s p e c t sr e l a t e dt 0 t h em e d i c i n e sp r o d u c t i o n ，i n c l u d i n gr a wm a t e r i a l s ， f a c i l i t i e s ，e q u i p m e n t s ，h y g i e n e ，p e r s o n n e lt r a i n i n ga n dq u a l i t ym a n a g e m e n te t c ，g m pc a n d e c 佗a t h er i s ko fc o n t a m i n a t i o na n de 哟rd u r i n gt h ew h o l ep r o d u c t i o np r o c e s s ，a n dp r o v i d e a s s u r a n c ef o rt h es a f e t ya n dg o o dq u a l i t yo fm e d i c i n e s g m pi sd y n a m i cs y s t e m ，w h i c hs h o u l db eu p d a t e da tt h ep r o p e rt i m et ok e e pi t sr a t i o n a l i 够鲫d f c a s i b i l i t ) ，w i t ht h ed e v e l o p m e n to fp h a r n l a c e u t i c a li n d u s 仃ya n dt h ec h a n g eo fd o m e s t i ca n d o v e r s e 嬲m e d i c i n e ss u p e r v i s i n ge n v i r o n m e n t s t h ep r e v i o u sg m pi nc h i n aw a sr c v i s e di nl9 9 8 ， a n dp u ti n t 0e f r e c t i v eo na u g u s tl ，19 9 9 t l l es t a t ef o o d 鲫dd r u ga d m i n i s t r a t i o n ( s f d a ) c a e do u ts t a g i n gm a n d a t o 拶c e r t i f i c a t i o nt 0m a k et h eg m p m a n a g e m e n ta r en o r m a l i z e ds t i 印 b ys t e pd u r i n gm o r et h a nt e ny e a r s b u tw i t ht h e 豫p i dd e v e l o p m e n to fc h i n e s ep h a 肿a c e u t i c a l i n d u s t t l l ec u r r e n tg m p c 觚n o tm e e ti m p r 0 v et h es a f c t y 觚dq u a l i 妙o fm e d i c i n ep r o d u c e s ，锄d e v e nb e c o m eab a r r i e rf o rc h i n ap h a m e u t i c a le n t c 叩r i s e sd e e p i yp a r t i c i p a t i n gi n t e m a t i o n a l m a r k e t i n gc o m p e t i t i o n i no r d e rt 0c o m p l yw i t ht h en e wc o n d i t i o n s ，s f d ah a v eb e e n 诧v i s i n g t h eg m ps i n c es e p t e m b e r2 0 0 6 n o wt h en e w 他v i s e dg m ph a sb e e np u ti n t 0e f r e c t i v eo nm a r c h 1 2 0 1 1 t h e 鲫n e xf o rs t e r i l em e d i c i n e si so n eo ft h eu p d a t i n gf o c u s e s i no r d e rt 0h e l pt h es t e r i l e m e d i c i n e sm 卸u f a c t u 陀r su n d e r s t a n da n di m p l e m e n tt h e 佗q u i r e m e n to fn e wg m pp r o p e r l y t h e a r t i c l e s 锄a l y 趵t h ec h a n g e so fr e q u i r e m e n t sf o rs t c r i l em e d i c i n e so fn e wg m pc o m p a r e dw i t h t h eg m p ( 1 9 9 8 、，e r s i o n ) a n dt h ep o t e n t i a le f r c c t so fn e wg m r 卸dt h e np u t sf o n ，a r ds o m e s t 豫t e g i e sw h i c hs h o u l db ec o n s i d e r e db ys t e r i l em e d i c i n e sm a n u f a c t u 陀r si np r i o rt 0r e n e w c e r t i f i c a t i o n f i n a l l y ，b yt h e s u c c e s s 如le ug m pc c r t i f i c a t i o no fn c p ch u a r i ，g i v et h e 如r t h e r e x p l 锄a t i o nf o rt h e s t 豫t e g i e s t h ea n i c l e sa d o p tc o m p a r a t i v e 锄a l y s i s ，e x p e r i e n c es u m m a 吼c a s es t u d y 卸d 锄a l o g ym e t h o d ， e t c r e s e a r c h e sr e s u l t ss h o wt h a t i ft h es t e r i l em e d i c i n e sm a n u f a c t u 他r sb ei n f l u e n c e db yn e w g m pm o s t l y ；c a nh a v ear a t i o n a iv i e wo nt h eg m pu p d a t i n g ，u n d e r s t o o di t se s s e n c e 陀q u i r e m e n t s ，a n dk n o we v e d ，s p e c i a ic h a n g e ，t h e yc o u l dt a k ep r o p e ra n de a b c t i v cm e 筋u 他st 0 f i a c et h ec h a l l e n g eb r o u g h tb yt h en e wg m p 醐da c h i e v et h el o n g t e mg o o dd e v e l o p m e n t k e ，w b r d s ：g m p ；s t c r i l cm e d i c i n e s ：c h a n g e ；e 艉c t ；s t r a t e g ) ， 第一章绪论 1 1 选题背景及意义 第一章绪论弟一早三；百y 匕 我国前一版药品生产质量管理规范( 1 9 9 8 年修订) ( 以下简称1 9 9 8 版g m p ) 是1 9 9 8 年国家药品监督管理局组织修订，1 9 9 9 年8 月1 日开始正式实施，至今1 0 年有余。随着 制药行业的发展，国家和社会对药品质量安全关注程度的提高，其不足之处逐渐显现，尤 其是面对日益增长的药品国际贸易，我国g m p 与国际先进g 肝的较大差距已经成为制约我 国制药企业深度参与国际医药市场竞争的重要因素。基于以上原因考虑，2 0 0 6 年9 月国家 食品药品监督管理局正式启动对1 9 9 8 版g m p 的修订工作，历经4 年多时间，2 0 1 0 版g m p 于2 0 1 1 年3 月1 日起正式实施。 本次g 肝修订全面参考了1 】i h 0 和欧盟的有关要求，修订的主要内容包括g 胛基本要求和 无菌药品、生物制品、血液制品( 新增) 、中药制剂及原料药五个附录，其中g 咿基本要求和 无菌药品附录是本次修订的重点，除对软件管理完善提出较高要求外，无菌药品附录还对无 菌药品生产的设备设施进行了更加严格和细致的规定，将引起自1 9 9 8 年g 肝强制认证以来新 一轮大规模的制药企业设备设施改造，因此2 0 1 0 版g 肝的实施必将对我国无菌药品生产企 业的运营和管理产生巨大影响。 本次g m p 修订充分体现了我国药品主管机构对于采纳国际先进g 肝标准和管理理念 以提升我国g m p 实施水平并与国际g 仲接轨的巨大决心。本人长期从事无菌原料药生产企 业的质量管理工作，深知无菌药品生产企业在实施高端g 肝管理过程中遇到的各种困难。 为使国内无菌药品生产企业全面、准确理解2 0 1 0 版g 肝的变化与要求，采取合理措施应 对变化，本文对+ 2 0 1 0 版g m p 的无菌药品附录( 附录1 ) 相对于1 9 9 8 版g m p 附录无菌药品 部分的变化情况进行了全面研究，同时结合本人的实践经验，分析2 0 1 0 版g 肝实施对无 菌药品生产企业所产生的影响，提出企业应对2 0 1 0 版g 肝的实施策略，旨在为国内无菌 药品生产企业进行2 0 1 0 版g m p 认证准备工作提供有益借鉴。 1 2 论文的研究思路 本文共分为五章。第一章为绪论，介绍选题背景与意义，概述论文的研究思路。第二章 介绍了国内外g 肝的实施情况，以此说明我国当前g 肝的实施现状与水平，并以此引出第三 章内容，本次g 肝修订的背景及必要性。第四章则进入研究主体，全面分析比较了2 0 1 0 版 g m p 无菌药品附录与1 9 9 8 版g m p 附录中无菌药品部分的差异，并结合欧盟g m p 相关内容， 说明2 0 1 0 版g m p 对无菌药品生产质量管理要求的主要变化，并以主要变化为依据提出无 菌药品生产企业实施2 0 1 0 版g m p 的实施策略。第五章通过介绍华日公司的欧盟g m p 认证 实践，以实例说明我国无菌药品生产企业如何应对2 0 1 0 版g m p 实施并印证实施策略的有 第一章绪论 效性。最后结语在总结本文的研究内容的基础上得出研究结论，并对2 0 1 0 版g m p 的实施 前景进行展望。 1 3 关于研究范围和重要名词的说明 我国无菌药品生产企业实施g m p 管理应同时参考g m p 的基本要求和无菌药品附录两个 部分，但考虑到本次对于g m p 基本要求部分的修订主要体现为对所有药品生产过程中软件 管理的完善，基本不涉及无菌药品生产质量管理的特殊性要求，因此为使研究重点突出， 内容深入，本文只将直接体现无菌药品生产特殊性要求的无菌药品附录作为重点研究对 象，通过比较其相对于1 9 9 8 版g m p 附录中对无菌药品有关要求的变化，说明本次g m p 修 订对于无菌药品生产企业的主要影响。 为了论文表述的严谨性，现对本章中有关名词指代的具体对象进行说明： 2 0 1 0 版g 肝：指2 0 1 1 年1 月1 7 日国家食品药品监督管理局发布，2 0 1 1 年3 月1 日起实施的药品生产质量管理规范( 2 0 1 0 年修订) 。 2 0 1 0 版g m p 无菌药品附录：指2 0 1 1 年3 月1 日生效的药品生产质量管理规范( 2 0 1 0 年修订) 的附录1 ：无菌药品。 1 9 9 8 版g m p ：指1 9 9 9 年6 月1 8 日国家食品药品监督管理局发布，1 9 9 9 年8 月1 日正式生效的药品生产质量管理规范( 1 9 9 8 年修订) 。 1 9 9 8 版g 肝附录的无菌药品部分：指1 9 9 9 年6 月1 9 日国家食品药品监督管理局 发布，1 9 9 9 年8 月1 日正式生效的药品生产质量管理规范( 1 9 9 8 年修订) 附录 的“二、无菌药品”。 欧盟g m p ( e ug m p ) ：指2 0 0 8 年2 月1 4 日由欧盟委员会发布，2 0 0 8 年7 月1 日正 式生效的欧盟g m p ，英文原称为屁，伽如j 砌e s 幻旬d 拗晌c 芒0 珥 p r a c t i c e - 秘e d i c i n a lp r o d u c t sf o rh u m a na n dv e t e r i n a r yu s e 。 欧盟g m p 无菌药品附录：指2 0 0 8 年1 1 月2 5 日由欧盟委员会发布，2 0 0 9 年3 月1 日正式生效( 其中关于冻干制剂小玻璃瓶封盖的规定从2 0 1 0 年3 月1 日开始执行) 的欧盟g m p 的附件1 ：无菌药品生产( 修订版) ，英文原称为砌鲋j 柏，如c 啪 o fs t e r i l e 材e d i c i n a lp r o d u c t s ( c o r r e c t e dv e r s i o n ) o 第二章国内外g 肝实施情况概述 第二章国内外g m p 实施情况概述 2 1g m p 的概念 g m p ，英文全称为g 0 0 dm a n u f a c t u r i n gp r a c t i c e ，是国际上对“药品生产质量管理规 范”的通用称谓。g m p 是现今世界各国普遍采用的药品生产管理方式，它对企业生产药品 所需要的原材料、厂房、设备、卫生、人员培训和质量管理等均提出了明确要求。实施药 品g m p ，实现对药品生产全过程的监督管理，是减少药品生产过程中污染和交叉污染的最 重要保障，是确保所生产药品安全有效、质量稳定可控的重要措施n 】。 2 2g m p 的起源和发展 1 9 6 3 年美国首先开始实施g m p 制度。经过了几年的实践后，证明g m p 确有实效，故 1 9 6 7 年世界卫生组织( w h 0 ) 在国际药典的附录中收录了该制度，并在1 9 6 9 年的第 2 2 届世界卫生大会上建议各成员国采用g m p 体系作为药品生产的监督制度。1 9 7 9 年第2 8 届世界卫生大会上世界卫生组织再次向成员国推荐g m p ，并确定为世界卫生组织的法规。 此后3 0 年间，日本、英国以及大部分的欧洲国家都先后建立了本国的g 肝制度。到目前 为止，全世界一共有1 0 0 多个国家颁布了有关g m p 的法规。g m p 的诞生是制药工业史上的 里程碑，它标志着制药行业全面质量管理的开始。实施药品g m p 认证是国家对药品生产企 业监督检查的一种手段，是药品监督管理工作的重要内容妇】。 2 3 国外g m p 实施概况 2 3 1 美国c g 帅 1 9 4 1 年，美国发生了磺胺噻咪片在生产过程中被苯巴比妥污染的事件，导致3 0 0 人受 害或死亡。该事件促使f d a 彻底改革对医药生产和质量的控制，开始建立良好的药品生产 质量管理规范( g m p ) 扭】。1 9 6 3 年，美国诞生了世界第一部g 肝，成为世界上最早推行g 肝 的国家。 美国的c g m p 属于联邦法规，其有关要求规定于联邦法规第2 1 大类的第2 0 0 条至2 9 9 条。 由于联邦法规的修订需经过较复杂的法律程序，为了更好地体现法规的要求，使其条款相 对稳定而不必随着工艺技术的进步而频繁修改，c g m p 的条款中不列入过细的操作要求和技 术性内容，而是通过制定各种指南文件，作为c g m p 法规配套文件和具体执行标准，因此美 国的c g m p 文件体系是基本要求( 联邦法规) 与具体要求( 各种指南文件) 的总和。美国食 品药品监督管理局( 简称f d a ) 通过对指南文件的修订体现其对行业的发展和技术进步问 题的方向性思考和建议，此类行业指南虽然不属于强制性法规，而仅仅是推荐采纳，但在 实际的g m p 检查过程中，检查人员往往以此作为检查标准。 第二章国内外g 肝实施情况概述 美国一直是国际g m p 的领跑者，不仅体现在控制标准上，更体现在管理理念方面。f d a 一直倡导和推动先进的g m p 管理理念，不断将“质量源于设计h 1 、“质量风险管理”伯1 理念及“工艺过程分析技术 ( p a t ) 哺1 等先进的管理理念和技术应用于g m p 管理，强调以 风险评估为手段，以质量的设计和制造为目标，通过科学的生产及检验技术得出产品符合 质量要求的结论。 2 3 2 欧盟( e u ) g m p 欧盟是欧洲国家的联合体，由于行政管理体制的特殊性，欧盟的g m p 管理与美国不同， 集中与分权是欧盟实施药品g m p 的基本特征，所谓集中，是指令、方针，包括注册要求及 药品g m p 由欧盟委员会确定：分权，即现场检查工作由各国的药品管理部门负责实施 】。 2 0 0 3 年l o 月8 日，欧盟委员会2 0 0 3 9 4 e c 号指令1 阐述了人用药品及临床研究用药 g m p 的原则及指南方针，并按此指令制订了欧盟g m p 主体文件。欧盟g m p 包括主体和附件 两个部分，主体部分中的每一章及每个附件都可以单独修订，附件和主体一样，均具有强 制性法律效应。 因人用药品及兽药采用同一个g m p 标准，欧盟的g m p 检查职能部门设在“欧盟药品管 理局( 简称e m a ) 检查处 ，其主要工作包括统一、协调欧盟g m p 相关的活动，参与g i p 的起草及修订，对欧盟g m p 要求和相关技术性问题进行解释，及制订欧盟g m p 检查规程等。 从以上工作内容可以看出，欧盟药品管理局只负责欧盟g 肝指南和法规的技术协调工作， 日常的监督检查则由各国药品主管机构负责，但各国的g 肝现场检查结果在欧盟范围内可 以互认。 2 3 3 世界卫生组织( 洲0 ) g 咿 w h o 于1 9 6 9 年第2 2 届世界卫生大会( w m ) 上提议将世界卫生组织国际贸易药品 质量认证办法列入大会决议，并建议各成员国实施药品g m p 。1 9 7 5 年，药品g m p 经修订 后收录入大会决议。但是，w h og m p 及其相关文件对各成员国没有法律约束力，只有当一 国政府通过法律程序采纳后，才能成为所在国的规范并取得相应的法定地位睁】。 1 h 0g m p 是药品g m p 标准国际化的体现，许多发展中国家注意到了这一国际化趋势， 也注意到国际化带来的直接结果是文件和体系的相似性、通用性，因此，直接接受和采用 w h 0g m p 而不去花费时间和精力另行制订本国的药品g m p 成为许多国家的通行做法。 w h 0g m p 的现行文本为2 0 0 7 年修订，由基本要求、起始物料的g m p 、特殊药品的g 胛、 g m p 现场检查、药品的危害和风险分析和取样等六大部分组成，内容和标准基本等同于e u g m p 。1 i h 0 以欧美药品上市许可批准前的检查指南为蓝本，制订了一系列检查指南，推荐给 成员国，供确立本国的药品注册、监管法规采用。 第二章国内外g 肝实施情况概述 2 4 我国g m p 的实施情况 2 4 1 我国g 忡的推行过程 初步探索阶段 我国于2 0 世纪8 0 年代初引进g m p 概念。1 9 8 2 年，中国医药工业公司参照一些先进国 家的g m p 制订了药品生产质量管理规范( 试行稿) ，并开始在一些制药企业试行。1 9 8 8 年，根据药品管理法，卫生部颁布了我国第一部药品生产质量管理规范( 1 9 8 8 年 版) ，作为正式法规执行。由此，国家将药品生产的全过程实施g m p 管理纳入了法制化管 理轨道。1 9 9 2 年，卫生部又对药品生产质量管理规范( 1 9 8 8 年版) 进行修订，颁布 了药品生产质量管理规范( 1 9 9 2 年修订) 。 自愿认证阶段 1 9 9 4 年4 月，卫生部牵头组建了由国家医药管理局、国家中医药管理局等部门组成 的“中国药品认证委员会”，标志着我国药品g m p 认证工作的正式启动。1 9 9 4 年1 1 月， 中央机构编制委员会办公室批准成立卫生部药品认证管理中心，作为中国药品认证委员会 秘书处的办事机构，承担药品g m p 认证工作。1 9 9 5 年7 月1 1 日，卫生部发出通知，从1 9 9 5 年1 0 月1 日开始受理药品生产企业( 车间) 和药品品种的g m p 认证申请。1 9 9 8 年8 月1 9 日，国家药品监督管理局成立。1 9 9 9 年1 月1 日起，由国家药品监督管理局受理审批药品 g 肝认证工作。卫生部药品认证管理中心划归国家药品监督管理局，承担药品g 肝认证检 查工作。 从1 9 9 4 年4 月到1 9 9 9 年1 月这段时间，是我国药品g 肝认证管理从理论走向实践的阶 段，企业根据自身情况自愿申请g 肝认证，所有g m p 认证由国家级管理部门统一组织进行。 强制认证阶段 1 9 9 8 年，国家药品监督管理局总结几年来实施g m p 的情况，对1 9 9 2 年修订的g m p 进 行修订，于1 9 9 9 年6 月1 8 日颁布了药品生产质量管理规范( 1 9 9 8 年修订) ，1 9 9 9 年8 月1 日起施行至今。 1 9 9 9 年4 月，国家药品监督管理局颁布药品g m p 认证管理办法n 们，我国药品g m p 管理进入强制认证阶段。为保证g m p 认证工作的顺利开展，国家药品监督管理局制定了按 药品剂型类别分步实施药品g m p 的工作规划和目标，出台了一系列鼓励和强制实施的政策。 药品g m p 认证管理与核发药品生产许可证相结合，使药品g m p 成为药品生产的基本条 件和必备要求，稳妥实现了从鼓励到强制实施药品g m p 的过渡。1 9 9 9 年底，我国血液制品 生产企业全部通过药品咖认证：2 0 0 0 年底，粉针剂、大容量注射剂实现全部在符合药品 g m p 的条件下生产；2 0 0 2 年底，小容量注射剂药品实现全部在符合药品g m p 的条件下生产。 第二章围内外g 肝实施情况概述 2 0 0 2 年1 2 月，原国家药品监督管理局公布修订后的药品生产质量管理规范认证管 理办法1 ，其中最重大的变化是，自2 0 0 3 年1 月1 日起药品g m p 认证采用国家和地方 两级管理：国家药品监督管理局主管全国药品g m p 认证工作，负责生产注射剂、放射性药 品、国家药品监督管理局规定的生物制品企业药品g m p 认证工作，负责进口药品g m p 认证 和国际药品贸易中药品的g m p 互认工作；省、自治区、直辖市药品监督管理局负责本行政 区域内生产注射剂、放射性药品、国家药品监督管理局规定的生物制品企业药品g m p 认证 的初审工作，负责其他药品生产企业的药品g m p 认证工作及本行政区域内药品g m p 认证日 常监督管理及跟踪检查工作。通过两级管理，大大扩充了g m p 审查资源，提高了监管力度， 是我国所有制药企业进行g m p 强制认证的重要基础。截至2 0 0 4 年6 月3 0 日，我国药品制 剂和原料药均已在符合药品g m p 条件下进行生产，未取得药品g m p 证书的药品生产企 业于2 0 0 4 年7 月1 日起被强制停产。 2 0 0 5 年9 月，国家食品药品监督管理局再次修订颁布新的药品生产质量管理规范认 证管理办法n 羽，对g m p 认证工作进一步细化和完善。通过实施药品g m p ，我国药品生产 企业生产环境和生产条件发生了根本性转变，制药工业总体水平显著提高。药品生产秩序 的逐步规范，从源头上提高了药品质量，有力地保证了人民群众用药的安全有效，同时也 提高了我国制药企业及药品监督管理部门的国际声誉。 2 0 0 6 年9 月，在进行了大量前期工作的基础上，新一轮的g 肝修订工作正式提上议事 日程。历经4 年多时间，两次公开征求意见，2 0 1 1 年1 月1 7 日，2 0 1 0 版g m p 正式发布。 新一版g 肝在考虑我国制药行业发展现状的基础上，参照并借鉴了欧盟g m p 基本要求和 w h o 的相关要求，从管理标准、管理措施到管理理念基本与国际g m p 接轨。根据国家食 品药品监督管理局的有关通知，自2 0 1 1 年3 月1 日起，凡新建药品生产企业、药品生产企 业新建( 改、扩建) 车间均应符合2 0 1 0 版g m p 的要求；现有血液制品、疫苗、注射剂等 无菌药品的生产，应在2 0 1 3 年1 2 月3 1 日前达到2 0 1 0 版g m p 要求；其他类别药品的生 产均应在2 0 1 5 年1 2 月3 1 日前达到2 0 1 0 版。新一版g m p 对我国制药企业提升生产质量 管理水平提出了挑战，同时也将为我国制药企业更好的参与国际市场竞争打下了实施基 础。 2 4 21 9 9 8 版g m p 与国外g 咿的主要差距 我国前一版g m p 是1 9 9 8 年修订，1 9 9 9 年8 月1 日正式实施。由于g m p 概念引入我国 较晚，且我国制药行业发展的水平所限，1 9 9 8 版g m p 与国外先进g m p 相比存在较大差距， 主要体现在以下三方面： 第一，条款要求过于原则，缺乏可操作性。 1 9 9 8 版g 肝由基本要求和附录组成，就基本要求的篇幅而言，w h 0g m p 有2 6 万字， 第二章国内外g 肝实施情况概述 e ug m p 有1 7 7 万字，美国c g m p 有1 9 9 万字，而1 9 9 8 版g m p 仅有0 7 7 万字n 扣，由此可 见我国g m p 在管理各个方面的要求阐述不够详细，导致企业缺乏足够可操作性依据。 第二，重硬件轻软件，质量管理体系建设明显落后。 1 9 9 8 版g m p 最显著的特点就是条款中对硬件的要求较高和明确，对软件的要求则不够 严格和规范，特别是对于管理体系的要求不够明确和到位，导致许多企业在厂房改造、设 备和设施方面投入大量资金和人力，而对软件的投入则相对不足，最终形成硬件成本过高 而质量效益不明显的状况，其中尤为突出的就是质量系统建设明显落后于国外g m p 要求， 主要表现在两方面：一是仅对质量管理部门最基本的职责进行了简单描述，没有对质量控 制与质量保证进行区分，更没有对各项具体职能如何执行提供具体规定；二是缺乏变更控 制、偏差处理、供应商管理这些与药品质量控制密切相关且真正体现g m p 管理内涵的系统 性要求；三是对于如持续性稳定性试验、药品杂质控制、效期控制等涉及药品内在质量控 制的要求缺失：四是对于验证管理及实施缺乏系统性规范，验证的技术性要求明显不足导 致药品质量缺乏稳定的保证。 第三，无菌药品生产厂房的洁净度标准偏低，存在实质性差距。 美国f d a 无菌药品g m p 指南文本篇幅很大，它用人用药及兽用药申请中灭菌工艺验 证文件提交指南n 们和无菌工艺生产无菌药品的c g m p 指南n 明这二个文件来阐述对最 终灭菌产品及非最终灭菌无菌产品的详细要求，译文达7 万多字，欧盟和i h 0 用一个专门 的附件来阐述对无菌药品的g 肝要求，译文约1 3 万字，而我国1 9 9 8 版g 肝附录无菌药 品部分不足1 5 0 0 字，约为1 i y h o 同类文件的l o n 们。由此可见，对于高风险的无菌药品生产， 我国的g m p 管理要求明显不足，其中最突出的问题表现为洁净度级别的划分标准偏低。我 国现行无菌厂房洁净度级别标准与1 i h 0 e u 标准比较见下表( 表卜1 ) ： 表1 1 ：中国1 9 9 8 版g m p 与洲0 e ug m p 洁净度级别划分与标准比较 w h 0 e ug 舻1 9 9 8 版g m p 粒子数m 3 ( 静态)粒子数m 3 ( 动态)粒子数m 3 ( 静态) 级别级别 0 5 岬 5 0 岬 o 5 岬 5 o 岫0 5 脚5 呻 a3 。5 0 0 0 3 。5 0 0 0 1 0 0 级3 。5 0 0 0 b3 。5 0 0o 3 5 0 。0 0 02 。0 0 0 1 0 0 0 0 级3 5 0 0 0 02 0 0 0 c3 5 0 。0 0 02 。0 0 0 3 ，5 0 0 ，0 0 02 0 。0 0 01 0 0 。0 0 0 级3 。5 0 0 ，0 0 02 0 。0 0 0 d 3 ，5 0 0 ，0 0 0 2 0 0 0 0 不作规定不作规定3 0 0 。0 0 0 级1 0 。5 0 0 。0 0 0 6 0 0 0 0 由上表可以看出，1 i h 0 e ug m p 对洁净厂房的标准分别从动态及静态两个工作状态下 第二章国内外g 肝实施情况概述 进行了标准的界定，而我国1 9 9 8 版g m p 仅规定了静态条件下的标准，且其静态标准比同 级别的欧盟标准低一个洁净级别，同时对于实际的操作状态下的洁净级别并没有进行定 义。因此在实际的药品生产过程控制中将导致洁净级别失去控制。 另外，除洁净度级别划分标准外，1 9 9 8 版g 卿对于洁净区环境的保持、无菌工艺过程控 制、容器密闭系统、洁净区消毒剂的使用等其它多个方面的要求都存在不同程度的空白或欠 缺。 2 5 中国g m p 实施现状评述 通过世界范围内g 肝的发展历史和实施现状描述，我们清楚的看到，欧美等发达国家 对于药品g 肝管理的完善从未停止。美国作为最早推行g m p 的国家，至今仍是世界上g m p 标准最高、管理理念最先进、审查要求最严格的国家；欧盟作为世界第二大医药贸易区， 其g 肝标准仅次于美国，而且近年来由于p i c s ( 药品检查条约合作计划组织) 在促进各国 g 肝监管技术及经验交流方面发挥了积极的作用，l h og 胛和欧盟g m p 已经达到整体标准 一致，很多直接采纳1 i h og m p 作为本国g m p 的发展中国家相当于等同采纳了欧盟g 肝，使 得欧盟g 肝成为目前世界范围内影响最广泛的g m p 。而反观我国的g m p 实施现状，其标准 和管理的完善程度却远低于1 | i h 0 e ug m p ，这种情况必将成为制约我国制药企业进一步参与 国际竞争的重要障碍。国际贸易中的技术壁垒不可避免，利用资源优势和成本优势取得的 经济增长难以持久，只有通过技术和管理水平的提升不断提高产品的内在价值，才能真正 立足于国际医药高端市场，实现我国从医药大国到医药强国的转变。 第三章2 0 1 0 版g 肝修订的背景、必要性及可行性分析 第三章2 0 1o 版g m p 修订的背景、必要性及可行性分析 3 12 0 10 版g m p 修订的背景 2 0 0 6 年9 月，国家食品药品监督管理局正式启动对1 9 9 8 版g m p 的修订工作， 历经4 年多时间，2 0 1 0 版g m p 于2 0 1 1 年3 月1 日正式生效。2 0 1 0 版g m p 基本上参考 了欧盟g m p 及w h 0g m p 的管理要求和标准，其中基本要求部分和无菌药品附录是本次 修订的重点。新一版g m p 体现了我国药品主管部门在促进我国药品g m p 管理进一步规 范化和国际化方面的意图和努力，体现了国内外药品监管环境变化的要求。 3 1 1 我国药品安全监管现状不容乐观 药品质量安全与人民生命健康紧密相关，制药行业属于高风险行业，因而各国在 批准药品上市前均要经过严格的审批程序，且药品上市后需要持续监管。从1 9 8 8 年我 国制定第一部g m p 到2 0 0 4 年7 月1 日完成对所有制药企业的强制g m p 认证，我国制药行业 规范度逐步提高。但是，“齐二药假药案 n 刀、“安徽华源欣弗事件”n 叼及“刺五加 事件”n 卅等药品不良事件的陆续发生，给我国的制药企业和监管机构敲响了警钟，药 品的质量保证绝不仅仅是单一的g m p 认证过程，而是需要严格、持续的执行和监管， 需要科学的和高标准的技术规范进行过程控制。 国外药品监管机构对其海外医药市场监管的动向也从另一个侧面反映出我国药 品监管存在一定的不足。2 0 0 9 年3 月，e d q m 发布c e p 搁置程序，到2 0 0 9 年9 月中旬， 在半年左右的时间里共有3 0 个c e p 被搁置，涉及c e p 搁置的1 8 家企业中有1 5 家来 自中国，这种情况引起了e m e a 及欧洲各国的广泛关注。2 0 0 9 年7 月9 日e m e a 公 布了两份文件，在针对现场检查和信息交换的共同程序范围内，规定了对于一系列不 符合g m p 要求或c e p 搁置事件的处理程序晗以及在欧洲范围内形成对这些事件的快速 报警系统陴1 。同年，美国f d a 决定加强对海外监管的主动性，在中国设立办公机构。 这一方面说明我国制药企业越来越多的参与到国际药品贸易中，另一方面也反映出国 外药品监管机构对我们的监管现状有所担忧。 3 1 2 制药行业技术和管理水平的发展与行业经济增长不匹配 中国医药企业管理协会于2 0 0 9 年9 月1 5 日发布的中国医药产业6 0 年发展报告 啪1 指出，我国1 9 7 8 年医药工业总产值只有7 2 8 亿元，2 0 0 8 年则实现总产值8 6 6 6 8 2 亿元，相当于1 9 7 8 年的1 2 3 倍。2 0 1 0 年3 月2 6 日，美国i m s 公司发布的最新预测则 指出陋钔，预计2 0 1 1 年中国医药市场将从2 0 0 6 年的第八位跃居成为全球第三位，到2 0 1 3 年时，中国的药品年销售收入将增加4 0 0 多亿美元，相当于同一时期美国医药市场销 售增长的预测值。因此从经济角度看，我国医药行业保持了较快的发展速度，但是在 第三章2 0 1 0 版g 肝修订的背景、必要性及可行性分析 技术和管理创新方面，我国制药企业却没有取得与经济发展速度相匹配的进步，与世 界先进国家地区的差距并没有明显缩小。g 肝作为世界范围内制药企业最普遍采用的 管理规则，其标准可以直接反映出该地区整体制药行业的生产及质量控制水平，而其 实施能力则体现着制药企业的管理水平。我国现行版g m p 是1 9 9 8 年修订，期间虽然对 附录进行了增补( 增加对医用气体和中药饮片的管理) ，但其基本要求的内容和标准未 发生变化，相对于美国、欧盟、日本等地区在i c h ( 国际人用药品注册技术协调组织) 的协调下，不断将制药开发、制药风险管理、制药质量系统等先进的质量管理理念引 入g m p 管理相比，我国g m p 的落后不仅体现于技术标准，更体现在管理理念上。 3 1 3 国际g 帅标准日趋一致 从近几年国际g m p 的发展趋势可以看出，国际g m p 标准正在逐步趋于一致，其中 i c h 和p i c s ( 药品检查条约合作计划组织) 起到了重要作用。 美国作为最早推行g 肝的国家，也是g m p 管理标准最高、审查最严格的国家，至 今没有与其他地区或国家达成完全的g 肝互认。但由于i c h 在协调美、欧、日三方的 注册技术要求的方面发挥了越来越重要的作用，因此三方在注册技术要求方面的统一 已经取得了巨大进步，集中体现在2 0 0 0 年以来三方对于i c h 公布的q 7 ( 原料药生产 质量管理规范) ，q 8 ( 制药开发) ，q 9 ( 质量风险管理) 和q 1 0 ( 制药质量体系) 等文 件的先后采纳。 p i c s 的建立同样体现了药品g 肝发展国际化的趋势乜叼。p i c s 即药品检查条约 合作计划组织，成立于1 9 7 0 年1 0 月，由欧洲自由贸易区( e f t a ) 以“关于药品生产 的现场检查的互认协定”为主题而成立。1 9 9 5 年欧盟成立后，由于p i c 在接受新成 员的问题上出现了与欧盟法律的冲突( 根据欧盟法律，只有欧盟委员会才有资格与欧 洲以外的国家签署协议，而欧盟委员会本身不是p i c 成员) ，作为变通，从1 9 9 5 年开 始，p i c 采用各国卫生药品管理机构之间的合作协议来代替国家之间的法定条约， 成立以协作方案方式构成的协议组织p i cs c h e m e ( 药品检查合作计划组织) 。从1 9 9 5 年2 月开始，p i c 与p i cs c h e m e 共同工作，统称为p i c s 。p i c s 目前已经扩大到 3 7 个国家，包含了亚洲、北美和大洋洲的国家。p i c s 每年组织各国药品g m p 检查员 交流，共同探讨药品g m p 检查中的技术标准问题，并将探讨的成果编写成推荐的药品 g m p 指南文件。欧盟和1 | 7 h o 采纳了很多p i c s 推荐的指南文件，使得欧盟与w h o 的指 南文件非常相似。而我国由于g m p 标准不能达到与欧盟或1 】i h 0g m p 的等效水平，一直 未台邕加入p i c s 。 3 22 0 1 0 版g m p 修订的必要性分析 3 2 1 进一步保障人民用药安全的需要 第三章2 0 1 0 版g 肝修订的背景、必要性及可行性分析 世界各国制药行业的实践已经证明，实施g m p 管理能够对规范制药行业发展，保 证药品质量安全方面起到重要作用。我国制药行业在实施g m p 规范后，虽然药害事件 仍然时有发生，但这并不是g m p 本身的问题，而是我们在其规则制定、执行和监管方 面存在欠缺。美国的c g m p 是世界公认的最先进的g m p ，由基本要求和行业指南共同 组成，f d a 网站2 0 1 0 年1 月2 6 日更新的数据显示乜钔，仅与c g m p 直接相关的指南就 有3 8 个，各项规定非常全面，但面对情况复杂的制药行业，f d a 仍然需要不断改进 监管方式和方法。相比而言，我国1 9 9 8 版g m p 的要求明显过于原则，也没有权威部 门公布的实施细则作为参考，造成了执行和监管的客观困难。因此，在我国实行大规 模医药卫生体制改革，建立基本药物制度的大环境下，有必要完善现行g m p 的不足， 进一步提高药品质量安全保证水平。 3 2 2 维护公平竞争进而提升行业整体管理水平的需要 我国实行改革开放政策后，越来越多的国内制药企业参与到国际药品贸易中。由 于药品的特殊性，各国政府对药品( 包括原料药) 都采取了极为严格的