药工艺学_药物合成工艺路线的设计和选择

1,第二章药物工艺路线的设计和选择,第一节慨述第二节药物合成工艺路线的设计第三节药物工艺路线的评价与选择,2,第一节概述,药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。半合成（semisynthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。全合成（totalsynthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。,3,一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。通常将具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。,4,工艺路线设计与选择的研究对象,1、即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigationalnewdrug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。,5,工艺路线设计与选择的研究对象,2、专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。3、产量大、应用广泛的药物某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。,6,理想的药物工艺路线,1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；6）三废少，易于治理7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。,7,药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序,1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）,8,第二节药物工艺路线的设计,药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。其意义：1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。,9,2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。,10,药物结构的剖析,在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。药物剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。,11,2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。,12,C,H,C,H,3,O,C,O,O,H,C,H,C,H,3,C,H,C,H,3,C,H,3,C,O,O,H,C,H,3,O,C,H,C,H,3,C,O,O,H,布洛芬,酮基布洛芬,奈普生,苯丙酸类抗炎药,共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸,13,化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可能被考虑作为该药物的关键中间体。近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行合理的药物设计很有帮助。,14,逆合成分析,逆合成分析,或反合成分析是种解决合成问题的艺术,它是将最终合成的目标分子的复杂结构按其合成路线转换成几步简单的结构。最后得到简单价廉的起始原料而达到化学合成的目的。通过运用转换的方式即合成反应的逆转方式而将目标分子结构转化成合成前体。（简单地说，就是不考虑起始物，直接将目标物分解成结构较为简单的前体）,15,16,切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。,17,几个概念：Disconnection:Ananalyticaloperation,whichbreaksabondandconvertsamoleculeintoapossiblestartingmaterial.Thereverseofachemicalreaction.Symbolandacurvedlinedrawnthroughthebondbeingbroken.Calledadislocationbysomepeople.FGI:FunctionalGroupInterconversion:Theoperationofwritingonefunctionalgroupforanothersothatdisconnectionbecomespossible.Againthereverseofachemicalreaction.SymbolwithFGIwrittenoverit.,18,Reagent:Acompoundwhichreactstogiveanintermediateintheplannedsynthesisortogivethetargetmoleculeitself.Thesyntheticequivalentofasynthon.SyntheticEquivalent:Areagentcarryingoutthefunctionofasynthonwhichcannotitselfbeused,oftenbecauseitistoounstable.Synthon:Ageneralisedfragment,usuallyanion,producedbyadisconnection.(Somepeoplealsousesynthonforasyntheticequivalent).TargetMolecule:Themoleculewhosesynthesisisbeingplanned.UsuallywrittenTMandidentifiedbytheframenumber.,19,20,21,22,23,合成子：,24,25,26,若干常见的合成子及其试剂或等效体,27,28,29,逆合成方法的基本步骤,化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。,30,逆合成方法的基本步骤（续）,合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。重复上述过程，直至得到可购得的原料。,31,克霉唑的合成工艺路线设计,32,克霉唑中间体的其它合成路线：,33,在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原料。,34,药物工艺路线设计的主要方法,药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法分子对称法追溯求源法模拟类推法,35,一、类型反应法利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线的设计。如克霉唑的合成设计和头孢菌素的半合成。,36,头孢菌素类抗生素和青霉素都属于-内酰胺抗生素。,青霉素类(penicillins),头孢菌素类(cephalosporins),结构特点：1、都具有一个四元的-内酰胺；通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二个杂环相稠合，在-内酰胺环羰基的邻位有个酰胺基；在与氮相邻的碳上有个羧基2、稠合环都不共平面3、分子中有多个不对称碳原子,37,头孢菌素类(Cephalosporins),7-ACA,结构特点：比青霉素类稳定,（1）四元环并六元环，环张力比青霉素小,（2）六元环中C2-C3的双键与N1的未共用电子对共轭,38,头孢菌素结构改造,IV、影响效力和改变药物动力学,I、抗菌谱决定基团,II、可以耐酶,III、增加抗菌效力,39,1、7-位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻酚、含氮杂环，并同时在3-位上引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌效力。如第一代药物,头孢噻啶(Cefaloridine),、对I部位进行改造,40,头孢噻酚(Cefalothin),对革兰氏阳性菌的抗菌能力强，对革兰氏阴性菌的抵抗力弱,41,2、7-位侧链引入氨基，羧基，磺酸基，可以扩大抗菌谱。如果同时改变3-位，如甲基，氯原子等，不仅改善口服吸收，也有利于扩大抗菌谱，对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效,头孢氨苄(Cefalexin),先锋霉素4，头孢力新,(6R,7R),用于呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等部位的治疗。,42,C3侧链易代谢成去乙酰氧基代谢物，失活。因此换成甲基，才得到前者,头孢克洛(Cefaclor),口服给药,43,3、氨基噻唑侧链的引入，提高了药物对-内酰胺酶的稳定性，也扩大了抗菌谱，属于第三代,头孢噻肟钠(Cefotaxime),顺式的甲氧肟基,2-氨基噻唑,44,、对IV进行改造,1、7位不变，3位取代基不同，增强了抗菌活性,头孢曲松(Ceftriaxone),45,头孢甲肟(Cefmenoxime),2、第四代头孢大多数在3-位带正电荷的季胺基团，有较强的抗菌活性,头孢匹罗(Cefpirome)、头孢吡肟(Cefepime),46,、2-COOH作前体药物修饰，延长药物作用时间,头孢他美酯(CefetamentPivoxil),第三代口服头孢类,、对II进行改造，7-OMe的引入,可以耐酶,、对III改造，利用电子等排原理，5-S更换成氧或碳，得氧头孢和碳头孢菌素类。具备广谱和耐酶作用,头孢西丁(Cefoxitin),47,拉氧头孢(Latamoxef),第一个用于临床的氧头孢烯类,临床用于治疗败血病、脑膜炎、肺炎、腹膜炎等,48,头孢拉定头孢拉定(cefradine)为美国施贵宝制药公司于1972年研究成功的半合成头孢类抗生素，属于第一代头孢菌素，并于20世纪70年代进入医药市场。,49,酰氯法合成头孢拉定：先将环己二烯甘氨酸氯代，然后与羧基硅酯化后的7-ADCA经酰化反应生成头孢拉定前体，经酸水解后生成头孢拉定盐酸盐水溶液，再经结晶得到头孢拉定晶体，其合成路线如下:,50,头孢曲松,又称头孢三嗪,菌必治。是瑞士Roche公司1982年上市的广谱长效的第三代头孢菌素,由于其抗菌谱广,血清半衰期长，剂量小,毒副作用少,临床应用较为广泛。合成方法较多,在生产中大多采用活性酯法。,从头孢三嗪结构式可以看出,它由三部份构成,即7-氨基头孢烷酸（7-ACA）母核、硫代三嗪杂环,氨噻肟侧链酸。故该品系由7-ACA分别与两者缩合而得。,51,由于氨噻肟侧链酸的分子中存在比较活泼的氨基,一般传统的作法都是在缩合前预先加以保护；缩合后再予以除掉。Reliner在早期发表的路线就是如此。按照他的构思,先以甲基肼盐酸盐为原料,与硫氰酸钾反应制得甲基氨基硫脲,再与草酸二甲酯环合制得三嗪环（此即C-3位侧链,硫代三嗪杂环）。三嗪环先与7-ACA缩合制成7-氨基头孢三嗪,再与用氯乙酰氯保护氨基的氨噻肟侧链（即C-7位侧链）缩合,最后脱掉保护基成为头孢三嗪。,52,这是一条经典的反应路线,在理论上是无懈可击的,但在实际应用上有许多缺点。上保护基,脱保护基不仅操作难度大,而且产品的收率和质量都不易控制,在实验室操作尚且不易,工业生产几乎就没有可能,所以,用这条路线来制作头孢三嗪是不实际的。,53,随着化学科学的发展,尤其是近年来有机合成化学技术的发展,己经为我们找到了一种不须保护氨基的方法。按照这种方法,将头孢菌素C-7位上的酰基基团氨基噻唑杂环与某种试剂或化学物质反应,使之“活化”,形成一活化基团,该活化基团即能定向完成C-7位氨基上的酰化反应,这就是所谓的“活性酯法”。活性酯法的发展为头孢三嗪、头孢噻肟等一系列第三代、第四代头孢菌素合成和飞速发展开拓了更为广阔的道路,为我们找到了一条实际的,能够适应工业化生产的路线和方法。按照活性酯法的路线,也是以7-ACA为起始原料,先在C-3位与三嗪环缩合，再与氨噻肟活性酯在C-7位缩合形成头孢三嗪。比较适用的活性酯有两种、即“含磷活性酯”、“巯基杂环类活性酯”,前者系氨噻肟与三氯氧磷等物反应,二甲基甲酰氨催化而得，后者系氨噻肟与硫代苯并噻唑等物反应,三苯基磷催化而得。,54,55,二、追溯求源法,追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析。常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用，是合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来。,56,追溯求源法的实例分析（1）抗真菌药益康唑（econazole,2-29）,益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。,57,按虚线a处断开，前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N键，（2-30）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）和咪唑。,58,按虚线b处断开，（2-29）的前体则为2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前体为对氯甲基氯苯和（2-31）。,59,这样（2-29）的合成有a、b两种连接方法；C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。若用上述b法拆键，（2-31）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体（2-32）时，不可避免地将发生（2-32）的自身分子间的烷基化反应；从而使反应复杂化，降低（2-32）的收率。因此，采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。再剖析（2-31），它是一个仲醇，可由相应的酮还原制得。故其前体化合物为a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。,60,而间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重氮化、Sandmeyer反应制得。,61,对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。这样，以间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成（2-29）的合成路线可设计如下：,62,追溯求源法的实例分析（2）N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一类安全有效的高血压和充血性心力衰竭治疗药物，大多数属于N-羧烷基二肽结构。,63,N-羧烷基二肽型ACE抑制剂都是多手性中心化合物，其中N-羧烷基部分中的手性中心为（S）构型。根据它们的结构特征，以新手性中心的构建方法为合成策略的中心，对N-羧烷基二肽有两种基本的逆合成分析切断法。按切断法a可得到N-羧烷基和二肽两部分，核心反应是构建N-羧烷基中（S）构型的手性中心。按切断法b可得到2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸与N-酰化氨基酸残基两部分，核心反应是构建氨基酸残基中的（S）构型的手性中心。,64,切断法a利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立体选择性反应构建新手性中心；而按切断法b涉及2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促反应，因此，ACE抑制剂的合成策略绝大多数采用逆合成分析切断法a。,切断法a合成N-羧烷基二肽型ACE抑制剂的具体方法有以下四种方法：,65,（1）对映选择性Michael加成反应合成法,Michael加成得到（S,S）构型产物（优势），溶解度不同分离。Pd-C催化氢化转化为化合物（2-49），光气作用与L-脯氨酸缩合，成盐得依那普利（2-40）,66,（2）非对映选择性还原胺化反应,2-氧代-4-苯丁酸乙酯（2-52）和光学纯的二肽（2-53）在3分子筛和Raney镍催化下，经Schiff碱进行还原胺化制备（S,S,S）构型的赖诺普利（2-41）的前体（2-54），（S,S,S）：（R,S,S）=95：5。,67,（3）立体特异性的SN2N-烷化反应,利用三氟甲磺酸酯为离去基团，光学纯的（R）构型a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（2-55）与（S,S）-二肽（2-56）在三乙胺存在下进行立体特异性SN2N-烷化反应，使（2-55）的（R）构型手性中心基本实现完全的构型翻转，构建N-羧烷基中手性所需的（S）构型，再经脱叔丁基得到（S,S,S）构型的依那普利（2-40）。,68,（4）通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构,消旋化的原料缩合，得到等量非对映异构体混合物（2-59），转化为盐酸盐（2-60），并利用溶解度的差异分离出所需的（S,S）异构体，经中和和重结晶得到重要中间体（2-49）。,69,三、分子对称法,（一）分子对称法的基本内容与基本步骤分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（molecularsymmetry），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。,70,（二）分子对称法的实例分析（1）骨骼肌松弛药肌安松（paramyon，2-22）内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐,71,（三）分子对称法的实例分析（2）川芎嗪（ligustrazine，2-23）从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。,72,（四）分子对称法的实例分析（3）姜黄素（curcumin，2-38）食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用。2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用Claisen-Schmidt反应一步合成。,73,四、模拟类推法,（一）模拟类推法的基本内容与注意事项模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解。,74,（二）模拟类推法的实例分析（1）喹诺酮类抗菌药的合成工艺,喹诺酮类药物是极为重要合成抗菌药，其发展十分迅速。,75,喹诺酮类抗菌药母核主要有两种结构：一种是分别在1-位和8-位是氮原子的二并吡啶核,称为萘啶酸核；另一种就只含有一个氮（在1-位）的核,这样的核则称为是喹诺酮核。不论哪一种母核都含有4-位酮基和3-位羧酸侧链,这对于喹诺酮类药物的抗菌活性是必要的。两种母核中,市场上出售的喹诺酮类药物和现在正进行临床试验的其他品种大部分都基于喹诺酮核。以二并吡啶核为母核的药物相对较少,其中的依诺沙星、托氟沙星、吉米沙星和曲伐沙星就是以二并吡啶核为母核的杰出代表。,喹诺酮类抗菌药母核的基本结构,76,各个阶段喹诺酮的结构特点和代表品种,77,喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺为原料，构建吡酮酸环。构建方法是在诺氟沙星（norfloxacin，2-85）和环丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品种的合成经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应用实例，下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星（fleroxacin，2-87）和加替沙星（gatifloxacin，2-88）的合成工艺路线为例，讨论构建吡酮酸环的两种主要方法。,78,诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析：,氟罗沙星和加替沙星的类比分析：,79,取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星：,诺氟沙星：,80,氟罗沙星：,81,取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星,环丙沙星（1）：,82,加替沙星（1）：,83,加替沙星（2）：,84,（二）模拟类推法的实例分析（2）祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺,祛痰药杜鹃素（farreol，2-70）和紫花杜鹃素（matteucinol，2-71）都属于二氢黄酮类化合物。因此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。黄酮类化合物泛指两个苯环通过中央3碳链连接而成的一系列化合物。其母核是2-苯基色原酮（黄酮）,85,根据中央三碳链的氧化程度，B环在环C上的连接位置以及三碳链是否构成环状等特点，将黄酮类化合物进行归类：,86,祛痰药杜鹃素（farreol，2-70）和紫花杜鹃素（matteucinol，2-71）都属于二氢黄酮类化合物。因此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。结构中存在的甲基和羟基，显然是分子骨架形成前就已具备的。它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进行环合；也可用相应的酮类化合物，经查尔酮类中间体（2-72）制备（2-70）和（2-71）,87,杜鹃素和紫花杜鹃素：,88,第三节药物合成工艺路线的评价与选择一、药物合成工艺路线的评价标准,（一）理想工艺路线的特点：化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短；所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；设备条件要求不苛刻；“三废”少且易于治理；操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；收率最佳、成本最低、经济效益最好。,89,（二）实例分析：,非甾体抗炎镇痛药布洛芬(Ibuprofen)（2-2）的合成工艺路线，按照原料不同可归纳为5类27条。,90,（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条：,91,（1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条（续）：,92,（2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线：,93,（3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂：,94,（4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂：,95,（5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原料：,96,六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物都是以它为原料合成的。从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基苯直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁。从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异丁基苯为原料的第3条路线被确认为工业化路线。总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题。,97,经典的布洛芬合成路线(Boots法),早期的布洛芬合成路线是以异丁基苯(1)为原料,经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2),再经达村缩合(Darzenscondensation)生成12(42异丁基苯基)丙醛(3),最后或经氧化得布洛芬4,或是通过3的肟化反应,再经水解制得.合成反应式如图1所示.我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬.但这条合成路线步骤繁琐、原料利用率低、耗能大.另外,有大量无机盐产生,成品的精制也很繁杂,生产成本高,污染较严重.,98,99,1-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法(BHC法)合成布洛芬,近十余年来,对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨。期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定,尽可能满足原子经济性高、零排放的要求,以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。由美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发的布洛芬生产BHC工艺,被誉为这一进程中的成功典范,并因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。,100,1992年,美国Hoechst2Celanese公司与Boots公司联合开发实现了通过12(42异丁基苯基)乙醇(5)(IBPE)的羰化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHC法),并建成一套年产布洛芬3500吨的装置。合成路线见下图。,101,其中羰化反应步采用PdCl2(PPh3)2作催化剂,在IBPE/PdCl2(PPh3)2=1500,反应温度130,CO压力16.5MPa,IBPE本身为溶剂或以甲乙酮(MEK)为溶剂的反应条件下,在10%26%的盐酸介质中反应4h,转化率高达99%,布洛芬的选择性为96%,102,与经典的Boots工艺相比,BHC工艺是一个典型的原子经济性反应,不但合成简单,原料利用率高,而且无需使用大量溶剂和避免产生大量废物,对环境造成的污染小.Boots工艺肟化法从原料到产物要经过六步反应,每步反应中的底物只有一部分进入产物,所用原料中的原子只有40.03%进入最后产品中.而BHC工艺只需三步反应即可得到产品布洛芬,其原子经济性达到77.44%.也就是说新方法可少产废物37%.,103,二、药物合成工艺路线的选择,通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的评价与选择有一定的指导意义。,104,（一）化学反应类型的选择：,在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应组成，因此首先要了解化学反应的类型。例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列化学反应可能被采用：（1）Gattermann反应,105,（2）Gattermann-Koch反应,（3）Friedel-Crafts反应甲酰氯为酰化剂，在三氟化硼催化下向苯环上引入醛基，收率在50-78%之间。,106,（4）二氯甲基醚类作甲酰化试剂，进行Friedel-Crafts反应，收率约在60%左右。,（5）Vilsmeier反应，收率70%80%。,107,（6）应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率仅30%35%；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本身易聚合的缘故。,（7）应用Duff反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。甲酰化发生在羟基的邻位或对位。,108,在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个官能团也可有不同的方法。同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即“平顶型”反应和“尖顶型”反应。对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。,109,如上述例（6），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反应时间需20h以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。工业生产倾向采用“平顶型”类型反应，工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。,110,例（7）应用Duff反应合成香兰醛，这是工业生产香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个“平顶型”反应的例子。,111,因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底属于“平顶型”还是属于“尖顶型”，为工艺设备设计积累必要的实验数据。当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型”反应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。例（2）Gattermann-Koch反应，属“尖顶型”反应类型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制，已为工业生产所采用。氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型”反应，也已成功地用于工业生产。,112,（二）合成步骤和总收率：,理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。这里有“直线方式”和“汇聚方式”两种主要的装配方式。在“直线方式”（linearsynthesis或sequentialapproach）中，一个由A、B、C、J等单元组成的产物，从A单元开始，然后加上B，在所得的产物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。,113,由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100%，总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤多的直线方式，必然要求大量的起始原料A。当A接上分子量相似的B得到产物A-B时，即使用重量收率表示虽有所增加，但越到后来，当A-B-C-D的分子量变得比要接上的E、F、G大得多时，产品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得量非常少。另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的加入，产物AJ将会变得愈来愈珍贵。因此，通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方式”（convergentsynthesis或parallelapproach）。,114,先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时，可望获得良好收率。汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个批号的中间体，比如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。,115,在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合成路线有利得多。同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。假定每步的收率都为90%时的两种方式的总收率，经过9步直线式路线，总收率为(0.90)9100%=38.74%。如采用如下的汇聚式路线仅有5步连续反应，总收率为(0.90)5100%=59.05%。,116,（三）原辅材料供应：,没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。因此，选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。所谓利用率，包括化学结构中骨架和官能团的利用程度；与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应有关。为此，必须对不同合成路线所需的原料和试剂作全面地了解，包括理化性质、相类似反应的收率、操作难易以及市场来源和价格等。有些原辅材料一时得不到供应，则需要考虑自行生产，同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运输等。,117,对于准备选用的合成路线，应根据已找到的操作方法，列出各种原辅材料的名称、规格、单价，算出单耗（生产1kg产品所需各种原料的数量），进而算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本，以便比较。例如甲氧苄啶（trimethoprim）的重要中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原辅材料供应可有两种方案。（1）以鞣酸为原料鞣酸（单宁酸，tannicacid）是中药五倍子的主要成分，五倍子为倍蚜科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等树上形成的虫瘿。在我国原料来源充足，制备简便，价格便宜。,118,鞣酸水解制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可达95%以上。由它经3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到产物，收率76%。,119,（2）以香兰醛为原料。香兰醛的来源有天然和合成两条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质素水解产物木质磺酸钠，经氧化可得（2-112）。木质磺酸钠是个资源丰富、价格便宜的原料，值得在化学制药工业中加以利用。（2-112）的另一个来源途径是化学合成，以邻氨基苯甲醚为原料，经愈创木酚（2-113）得到（2-112）。香兰醛（2-112）经溴代、水解可得5-羟基香兰醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反应的收率分别为99.4%、83.3%和90%，总收率为74.5%。这是一条反应步骤最短，收率高的合成路线。,120,121,（四）原辅料的更换和合成步骤的改变,122,VB6噁唑法合成工艺改进：,维生素B6又称吡多素。一种含吡多醇或吡多醛或吡多胺的B族维生素。1936年定名为维生素B6。维生素B6为无色晶体，易溶于水及乙醇，在酸液中稳定，在碱液中易破坏，吡多醇耐热，吡多醛和吡多胺不耐高温。维生素B6在酵母菌、肝脏、谷粒、肉、鱼、蛋、豆类及花生中含量较多。维生素B6为人体内某些辅酶的组成成分，参与多种代谢反应，尤其是和氨基酸代谢有密切关系。维生素B6长期缺乏会导致皮肤、中枢神经系统和造血机构的损害。动物缺乏维生素B6的症状为皮炎、痉挛、贫血等。单纯的维生素B6缺乏症在人类极少见。临床上应用维生素B6制剂防治妊娠呕吐和放射病呕吐。,123,VitaminB6,124,维生素B6的主要合成法有吡啶酮法和噁唑合成法两种,前者生产多年,已达到相当高的水平；但步骤长,三废多为其缺点。相比之下,后者简便得多,对提高总收率和降低生产成本有很大潜力。噁唑合成法是1962年获得成功的。美国Meck公司和Roche公司利用苏联学者在噁唑环的氮杂共轭二烯结构与亲二烯化合物进行Diels-Alder反应合成吡啶衍生物方面的成就,以4-甲基噁唑或4-甲基-5-乙氧基噁唑与亲二烯衍生物反应合成维生素B6,相继引起日本、苏联、西德等国的注意。以美国为例,原来生产维生素B6的厂家很多,1963年后,只存在Meck和Roche两家。,125,噁唑的芳香性与呋喃相近,其氮杂共轭二烯结构同脂环共轭二烯一样,能与各种亲二烯化合物顺利进行Diels-Alder反应。早在50年代后期,苏联学者使用烷基噁唑与丁烯二酸酐实现了Diels-Alder反应,得到4，5-吡啶双羧酸；为趋向VB6结构推进了一大步。由于未能合成2-位无取代的噁唑,没有获得VB6本身。,这个课题终于60年代初由Meck公司以HarrisE为首的一组化学家所完成。,126,以N-甲酰丙氨酸乙酯为原料,在氯仿中经五氧化二磷环合,成功地合成了关键中间体2-位无取代的4-甲基-5-乙氧基噁唑,后者与各种亲二烯化合物反应,直接合成VB6或其衍生物,并证明吡啶环的形成,经历两个化学反应阶段,即Diels-Alder加成及加成物的芳构化：,127,HarrisE采用五氧化二磷作为去水剂,在氯仿中使N-甲酰丙氨酸乙酯环合成4-甲基-5-乙氧基噁唑,收率为30-60%。五氧化二磷在反应过程中吸水后结成硬块,操作非常困难，使得该中间体的收率远低于专利水平，且带来严重的三废问题。其后所发表的方法仍多以此法为基础，加入各种惰性固形物诸如氧化铝、氧化硅,硅藻土,各种金属氧化物或其碳酸盐,作为分散剂,使吸水后的五氧化二磷成为疏松颗粒形式,改善操作条件,噁唑收率有程度不等的提高。有个别专利加入催化剂后居然达到90%。但仍未从根本上解决操作上的困难。,128,鉴于4-甲基-5-乙氧基噁唑合成的困难,一些研究者改变丙氨酸上的取代基,以期改善反应条件，提高收率。Maeda应用N-乙氧草酰丙氨酸乙酯合成4-甲基-5-乙氧基噁唑是所有变通方法中最成功的一个,在各种环合脱水剂中以光气/三乙胺最好,收率为70%。所得到的噁唑酯水解成相应的酸,再脱羧成4-甲基-5-乙氧基噁唑。（主要改动：将N-甲酰丙氨酸乙酯替换成N-乙氧草酰丙氨酸乙酯，避免了使用五氧化二磷）,129,上海医药工业研究院周后元等人将此法应用于工业生产中，取得了极大的成功：,图中的化合物4就是4-甲基-5-乙氧基噁唑,新工艺割除了五氧化二磷,安全易行,从丙氨酸至4的收率为71.5%,4至VB6的收率为78.5%,总收率为56%。由于采用了一些适合生产的工艺方法,较国内原有水平,总收率提高近一倍,原料成本降低一半。该工艺改进结束于1981年，获国家发明三等奖，中国专利优秀奖。,130,下面简要介绍该工艺改进：丙氨酸的乙酯化大多以氯化氢为催化剂,由此存在发生器设备腐浊、废酸处理以及酸性含水乙醇回收等问题。新工艺直接采用盐酸,利用苯-乙醇-水三元共沸精馏去水酯化,所得丙氨酸乙酯盐酸盐不经分离直接进行一乙氧草酰化。在制备1时,一般用有机碱作为去酸剂以游离丙氨酸乙酯,再与过量的草酸二乙酯作用。新工艺取与乙氧草酰化所必需的草酸二乙酯相当的草酸与丙氨酸于同一反应器酯化,再加入过量草酸二乙酯,用碳酸钠代替有机碱作为去酸剂实现草酸化,所得的收率以丙氨酸计为87%,过量之草酸二乙酯可回收重用,从而简化了工艺。（主要改动：不游离出丙氨酸乙酯，直接将丙氨酸乙酯盐酸盐用草酸二乙酯草酰酰化）,131,Maeda考虑到1环合成噁唑4时对环合剂的要求较苛刻,采用N-乙氧草酰基代替N-甲酞基。在考察了光气、三氯氧磷、氯化亚砜、氯甲酸乙酯和五氧化二磷等的环合效果后,认为光气/三乙胺系统作为环合剂较优,转化率为80%,为不用五氧化二磷合成首次提供了有实用价值的方法。虽然光气以外的几个环合剂转化率仅为18-25%,但已有迹象表明由于丙氨酸乙酯上N-CHO基中的氢为COOEt所取代,消除了脱水形成异腈结构的因素,有利于促进环式脱水的单一方向,可望放宽去水剂的专一性要求。Kozikowski提到N-乙氧草酰甘氨酸乙酯在三氯氧磷/三乙胺/甲苯系统中失水环合成5-乙氧基-2-噁唑羧酸乙酯收率可达58%。,132,1与其甘氨酸同系物相比，由于甲基的存在,似更有利于碳形成sp2电子构型而失水环合,基于此种认识,采用了三氯氧磷/三乙胺/甲苯作为1生成2的环合剂,反应转化完全,收率高达90%,终于成功地突破了合成中所受五氧化二磷的限制。,133,继顺利合成2之后,其水解、脱羧高收率制备4就成为本工作的另一突出问题。Meade将2经碱水解分离所得5-乙氧基-4-甲基-2-噁唑羧酸（3）结晶,热脱羧得4或直接与亲二烯物反应合成或其衍生物,似很具吸引力。但实践证明3不稳定,即使于10oC放置或真空干燥,分解现象亦时有发生,生产上将极感不便。新工艺利用3易脱羧的特性,辅以妥善的处理,终于完满地解决了这一难题：在2碱水解后酸化至pH值2.3-2.5,3的水悬浮液于同一反应器内升温脱羧。由于4对酸的不稳定性,须碱化至pH为8，再水汽蒸馏,得到纯度较高的4,收率90%左右。（改进：湿法脱羧）经过二年多的努力,在噁唑法合成VB6的工艺研究中取得重要进展。,134,奈福泮（镇痛醚）的改进合成：盐酸奈福泮是一种有效的非成瘾性镇痛药。为苯海拉明环化类似物，于1968年首先在美国合成，70年代开始应用于临床。因其疗效确切，副作用小，且有强效、速效和作用持久等特点，一直延续至今在临床中、重度疼痛病症中使用。目前作为吗啡辅助品，可广泛应用于术后疼痛，肿瘤等病症中，疗效显著，与多种镇痛药疗效比较结果证实奈福泮可成为治疗多种疼痛病症的选择性药。,盐酸Nefopam,135,合成路线：,乙酸硼氢化钾,136,工艺改进：1、用乙酸硼氢化钾代替硼氢化钾，提高硼氢化钾的还原能力。2、老工艺将V从异丙醇中结晶析出，再还原，新工艺直接还原，实施“一锅煮”，简化了工艺。3、氢溴酸盐游离时,原工艺以甲苯提取、水洗、蒸去甲苯后成盐酸盐,现改以直接水洗,既简化了操作,成品质量亦有所提高。,137,盐酸丁咯地尔合成工艺改进：盐酸丁咯地尔(buflomedilhydrochloride),化学名为4-(1-吡咯烷基)-(2，4，