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南开大学硕士学位论文 吡啶基修饰环糊精的合成及其分子键合行为 硕士生：陈晶 专业：有机化学 导师：刘育教授 二零零八年五月 d i s s e r t a t i o ns u b m i t t e dt o t h eg p a d u a t es c h o o lo fn a n k a iu n i v e r s i t y f o rt h ed e g r e eo fm a s t e r0 fs c i e n c e t h e s y n t h e s i sa n dm o l e c u l a rb i n d i n gb e h a v i o ro f p y r i d i n em o d i f i e dc y c l o d e x t r i n s c a n d i d a t e ： s u p e r v i s o r ： s p e c i a l i t y ： j i n gc h e n p r o f y ul o r g a n i cc h e m i s t r y d e p a r t m e n to fc h e m i s t r y n a n k a iu n i v e r s i t y t i a n j i n3 0 0 0 71 ，rr c h i n a m a y 2 0 0 8 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的e 1 1 , 昂u 本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名： 年月 日 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：学位论文作者签名： 解密时间：年月日 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进 行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位 论文的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开 发表的作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个 人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的 法律责任由本人承担。 学位论文作者签名： 年月日 摘要 摘要 超分子化学是当代化学领域的前沿学科，分子识别是超分子化学的基础和 核心内容。目前超分子化学的研究已经从简单的分子识别深入到分子组装以及 分子器件的构筑。环糊精作为第二代超分子主体化合物，其分子识别和组装研 究已经成为超分子化学的一个热点领域。天然环糊精经化学修饰后得到的衍生 物，其对客体分子的键合能力得到了扩展和增强，同时体现出更好的分子选择 性，因此也受到越来越多的重视。本文合成了多种吡啶功能基修饰的环糊精， 使用现代测试手段研究了它们对于客体分子的分子识别和电子转移过程，从而 进一步研究了环糊精及其衍生物的分子识别和电子转移的机理。本文的具体研 究内容如下： 1 简要介绍了超分子化学的概况，特别是对以环糊精为受体的分子识别和分子 组装研究所取得的重要成果和最新进展进行了介绍和评论。 2 设计合成了一系列吡啶基多胺修饰的环糊精，不仅增强了环糊精微环境的疏 水性，而且一定程度上扩展了环糊精的疏水空腔，因此更利于环糊精对疏水 性客体分子的包结。然后选择了几种典型的染料作为客体分子，比较了天然 环糊精和修饰环糊精对这些客体的分子识别能力。 3 设计合成了2 , 6 二苯基吡啶修饰的环糊精，并对其进行了表征。研究了2 , 6 二苯基吡啶作为电子给体，n , n - - - 辛基- 4 ，4 联吡啶盐( o v 2 + ) 作为电子受体 的光诱导电子转移过程。 关键词：超分子化学，环糊精，吡啶功能基，分子识别，电子转移 a b s t r a c t a b s t r a c t s u p r a m o l e c u l a rc h e m i s t r yi sar e s e a r c hf i e l da tt h el e a d i n ge d g eo fc u r r e n tc h e m i s t r y m o l e c u l a rr e c o g n i t i o ni st h ef u n d a m e n t a lp a r ta n dc o r eo fs u p r a m o l e c u l a rc h e m i s t r y p r e s e n t l yt h es c i e n t i s t sw o r kn o to n l yi nt h ef i e l do fs i m p l eh o s t - g u e s tr e c o g n i t i o n , b u ta l s oi nt h em o r ep r o f o u n df i e l do fs u p r a m o l e c u l a ra s s e m b l y a st h es e c o n d g e n e r a t i o no fs u p r a m o l e c u l a rh o s tr e c e p t o r s ，c y c l o d e x t r i n s h a v ea t t r a c t e da s i g n i f i c a n ti n t e r e s ti nh o s t g u e s tr e c o g n i t i o na n ds u p r a m o l e c u l a ra s s e m b l yf i e l d s m o d i f i e dc y c l o d e x t r i n sn o to n l ye x t e n da n di m p r o v et h eo r i g i n a lm o l e c u l a rb i n d i n g a b i l i t y , b u ta l s oa l t e rt h em o l e c u l a rs e l e c t i v i t y ，t h u sh a v e b e e np a y i n gm o r ea n dm o r e a t t e n t i o n st o i nt h i st h e s i sas e r i e so fp y r i d i n em o d i f i e dc y c l o d e x t r i n sw e r en e w l ys y n t h e s i z e d ， a n dm o d e r nm e a s u r i n gt e c h n i q u e sw e r ep e r f o r m e dt oe x a m i n et h e i rm o l e c u l a r r e c o g n i t i o na b i l i t ya n de l e c t r o nt r a n s f e rp r o c e s s e s t h e s ea l lh e l pu st ou n d e r s t a n d b e t t e rt h em e c h a n i s mo fm o l e c u l a rr e c o g n i t i o na n de l e c t r o nt r a n s f e ro fc y c l o d e x t r i n s a n dt h e i rd e r i v a t i y e s t h em a j o rc o n t e n t sa r ea sf o l l o w s 1 t h eg e n e r a la s p e c to fs u p r a m o l e c u l a rc h e m i s t r yw a sd e s c r i b e db r i e f l ye s p e c i a l l y , t h ei m p o r t a n ta c h i e v e m e n t sa n dn e wp r o g r e s so nm o l e c u l a rr e c o g n i t i o na n d a s s e m b l yo fc y c l o d e x t r i n sa n dt h e i rd e r i v a t i v e sw e r er e v i e w e d 2 w ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e das e r i e so fm o d i f i e dc y c l o d e x t r i n sw i t l lp y r i d i n e p o l y a m i n e ，n o to n l yi m p r o v i n gt h eh y d r o p h o b i c i t yo f t h em i c r o e n v i r o n m e n t ，b u t a l s oe x t e n d i n gt h eh y d r o p h o b i cc a v i t i e so fc y e l o d e x t r i n st os o m ee x t e n t t h e n w es e l e c t e ds e v e r a lk i n d so ft y p i c a ld y em o l e c u l e sa st h eg u e s t s ，a n dc o m p a r e d t h er e c o g n i t i o na b i l i t i e so fn a t u r a lc y c l o d e x t r i na n dt h em o d i f i e dc y c l o d e x t r i n s 3 w ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e dam o d i f i e dc y c l o d e x t r i nw i t hb i a r y l p y r i d i n e ，a n d i d e n t i f i e di tw i t hs e v e r a lk i n d so fm e a s u r i n gt e c h n i q u e s t h e nw ee x a m i n e dt h e p h o t o i n d u c e de l e c t r o nt r a n s f e r ( p e t ) p r o c e s sw h e nb i a r y l p y r i d i n ew o r k sa st h e e l e c t r o nd o n o ra n dn ，n - d i o c t y l - 4 ，4 - d i p y r i d i n e ( o v p ) w o r k sa st h ee l e c t r o n i i a b s t r a c t a c c c p t o t k e y w o r d s ： s u p r a m o l e c u l ec h e m i s t r y , c y c l o d e x t r i n s ，p y r i d i n e ，m o l e c u l a r r e c o g n i t i o n ，e l e c t r o nt r a n s f e r i i i 目录 目录 中文摘要i 英文摘要i i 目录i v 第一章前言1 第一节环糊精简介1 第二节环糊精及其衍生物的分子识别2 第三节环糊精为受体的分子组装与分子器件9 1 3 1 修饰环糊精分子的自组装9 1 3 2 ( 准) 轮烷“假) 聚轮烷”1 1 1 3 3 索烃。16 1 3 4 环糊精构筑的其他分子器件。1 9 第四节本论文的选题2 2 参考文献2 3 第二章吡啶基多胺修饰环糊精对染料客体的分子识别研究2 8 第一节引言2 8 第二节实验部分2 9 2 2 1 试剂与纯化2 9 2 2 2 实验仪器31 2 2 3 合成路线及步骤31 第三节结果与讨论3 3 2 3 1 有关合成的讨论3 3 2 3 2 环糊精衍生物结构的表征3 6 i v 目录 2 3 3 荧光光谱滴定3 7 2 3 4 分子键合能力和分子选择性4 0 第四节本章小结4 3 参考文献4 3 第三章2 ，6 二苯基吡啶修饰环糊精与紫精的电子转移研究4 5 第一节引言4 5 第二节实验部分4 7 3 2 1 试剂与纯化4 7 3 2 2 实验仪器4 8 3 2 3 合成路线及步骤4 8 第三节结果与讨论5 0 3 3 1 紫外性质5 0 3 3 2 荧光性质51 3 3 3 电子转移研究5 2 第四节本章小结5 4 参考文献5 4 致谢5 5 个人简历、在学期间发表的学术论文及研究成果5 6 v 第一章前言 第一章前言 第一节环糊精简介 环糊精( c y c l o d e x t r i n s ，又称为c y c l o a m y l o s e s ，通常简称为c d ) 是由一定数 量的d 吡喃葡萄糖单元通过a - i ，4 糖苷键首尾相连形成的大环化合物，是淀粉经 环糊精葡萄糖基转移酶催化降解得到的产物。自从1 8 9 1 年v i l l i e r s 首次报道从淀 粉的降解产物中分离得到环糊精以来【l 】，以后的1 0 0 多年里化学界广泛地开展和 普及了对于这种寡聚多糖的研刭2 1 。最常见并最具有实际应用价值的弘、肛和产 环糊精分别含有6 、7 和8 个葡萄糖单元( 图1 1 ) 。根据环糊精含有葡萄糖单元 数目的不同，它们可以拥有不同的空腔尺寸( 图1 2 ) 。 i f , 一环糊精 d 一环糊精 r 环糊精 图1 1 口、卢和严环糊精的结构 第一章前言 囊鸯嚣 舯帅蛳t - t y o e c h a n n e l 埘 图1 2 仿、卢和严环糊精的空腔尺寸它们在固态的堆积模式 环糊精中的d - 吡喃葡萄糖单元均采取未扭曲的椅式构象( 4 c l 构象) ，因此整 个分子呈现一种截锥状的外形。环糊精中所有伯羟基( 即6 位羟基) 位于环的一侧， 构成了其截锥状结构的主面( 小口端) ；而所有仲羟基( 即2 ，3 位羟基) 则位于环的 另一侧，构成了环糊精截锥状结构的次面( 大口端) 。这些位于外侧的众多羟基构 成了环糊精亲水的外壁，而指向空腔内部的c 3 和c 5 上的氢原子以及糖苷键的 氧原子则共同构成环糊精富电性的疏水空腔。由于具有不同尺寸的疏水性内腔 和亲水的表面以及手性微环境，环糊精能够选择性地键合各种有机、无机和生 物分子形成主一客体包结配合物，从而成为超分子化学发展进程中继冠醚之后的 第二代主体化合物。对主面或次面进行化学修饰的环糊精衍生物更是大大拓展 了环糊精的适用范围。 利用环糊精的疏水空腔可以包结客体分子的特剧3 1 ，各国科学家都开展了内 容丰富、结构巧妙的环糊精超分子聚集体研究。基于环糊精的分子组装已经广 泛地应用于反应动力学、热力学、反应机理、药物传输以及分子机器等诸多方 面中。 第二节环糊精及其衍生物的分子识别 分子识别是超分子化学的基础和核心内容。分子识别可以定义为主体( 受体) 对客体( 底物) 选择性结合并产生某种特定功能的过程；这一过程类似于生命过程 2 第一章前言 中的酶与底物、蛋白质与核酸、激素与受体、抗原与抗体、免疫抑制剂与免疫 亲体之间的相互作用。人工合成受体的分子识别研究对于理解生命过程中的受 体与底物之间非共价键相互作用的本质以及酶催化的作用机理具有十分重要的 意义。 作为一种半天然产物，环糊精具有一些其它大环化合物没有的内在优势， 如良好的水溶性、低毒性和容易制备，因此在分子识别研究中有着广泛应用， 已成为超分子化学体系中最重要的合成受体之一。环糊精及其衍生物不仅可以 包结各种客体分子形成超分子配合物，而且还可以作为构筑高级有序体的基本 建筑块，在生命科学和材料科学领有着重要应用前景。早在二十世纪三十年代， p r i n g s h e i m 等就发现了环糊精对有机化合物的包结配位能力刚；而c r a m e r 研究 组从五十年代开始重点对环糊精的包结配位能力进行研究【5 】。环糊精对客体底物 分子的识别作用源于其空腔的尺寸、疏水性和手性，在水溶液中与客体分子形 成配合物时，存在着以下几种分子间相互作用【6 】：( 1 ) 疏水相互作用；( 2 ) 范德华 ( v a nd e rw a a l s ) 相互作用；( 3 ) 氢键；( 4 ) 包结底物后，环糊精空腔高能水的释放； ( 5 ) 包结底物后，环糊精水加合物张力能的释放。一般来说，仿环糊精的空腔尺 度适于包结单环芳烃( 苯、苯酚等) ，卢环糊精的空腔尺度与萘环的尺度相匹配， 严环糊精则与葸、菲等三环芳烃结合最稳赳7 1 。 为了进一步扩展母体环糊精对客体分子的键合能力和分子选择性，人们通 过引入各种功能基团设计合成了许多化学修饰环糊精并取得了很好的分子识别 效果【8 】o u e n o 教授研究纠9 】设计了一系列生色基团( 甲基红、酚酞和偶氮苯衍生物等) 修饰的环糊精衍生物，研究了它们对不同形状、尺寸和疏水性的模型底物分子 的键合能力和荧光感应。研究发现，该类修饰环糊精在水溶液中可以自发地形 成分子内自包结配合物，而在与客体分子结合后，根据客体分子与环糊精空腔 的匹配性，修饰环糊精的取代基或者被客体逐出空腔或者更深地嵌入空腔之中 ( 见图1 3 ) ，这个结果类似于酶和底物“诱导楔合 的作用机制。有趣的是，这 类化学修饰环糊精在结合客体分子后会发生表观的颜色变化，可以作为客体响 应的颜色变化指示器。 3 第一章前言 图1 3 单修饰环糊精与客体作用后的结构变化 刘育教授等合成了一系列有机硒修饰环糊精【l0 1 ，并研究了它们对脂肪醇的 分子识别行为。研究发现主一客体间的尺寸匹配及几何互补关系、氢键和疏水相 互作用，以及处于空腔边缘的功能侧臂的诱导偶极等等都是影响包合物稳定性 的重要因素。 吴水珠等合成了6 位修饰的螺吡哺肛环糊精，利用螺吡喃的光化学性质实 现了光可控的分子识别机制【1 1 1 。他们向乙醇二甲基亚砜的混和溶剂中加入荧光 素分子，通过光对螺吡喃结构到花布菁的结构的控制，实现了光可控的从螺吡 哺到荧光素的电子转移，此过程在光控过程中表现出了良好的重现性。 s t o d d a r t 等利用醚氧链对弘环糊精的串连行为，在硅纳米粒子的表面修饰上 环糊精，通过封端基团金刚烷对环糊精的包结作用合成了能对客体分子进行捕 获以及释放的粒子【1 2 】。在这种所谓的s n a p t o p 型的硅纳米粒子中，可以通过c l i c k 反应引入金刚烷基团对环糊精封端来控制客体分子的进入与释放。 l i n c o l n 等合成了脲和冠醚修饰的环糊精并考察了其对于偶氮类染料的识别 【l ”。他们合成的肉桂酰胺修饰环糊精光致异构现象可以用作光化学分子开关 1 1 4 1 o 近年来，桥联双环糊精的合成及其分子识别研究也备受瞩目。桥联双环糊 精拥有两个通过特定桥链连接起来的环糊精疏水空腔，可以协同结合底物分子， 而桥链又可以作为第三个键合位点。因此桥联双环糊精可以给出比母体环糊精 和简单修饰环糊精更高的分子键合能力或分子选择性【” l6 1 。 在桥联双环糊精的分子识别研究方面，r b r c s l o w 教授做出了很多重要贡 献。他曾经报道了双硫基桥联双卢环糊精二聚体1 3 1 ( 图1 4 ) 与对叔丁基苯酚在水 溶液中的包结配位作用，得到的配位稳定常数为1 6x1 0 4m ，与天然肛环糊精 4 第一章前言 的相应配位能力一致。有趣的是，该桥联双环糊精在与拥有两个对叔丁基苯基 团的客体分子配位时，其配位稳定常数达到1 1 0 8m - 1 ，配位过程的自由能变化 ( 一a g o ) 几乎是前者的2 倍，这个结果很清楚地表明两个肛环糊精空腔的协同配位 作用【l 7 1 。随后，为了深入研究桥联双环糊精的协同键合能力，z h a n g 和b r e s l o w t l s 】 设计合成了含有双键合位点的双金刚烷基修饰配体a p ( 图1 4 ) ，来研究其与单键 合位点或双键合位点环糊精底物的键合能力。结果表明，该客体分子键合第二 个天然肛环糊精时的键合常数( k a 2 = 4 3 9 1 0 3m 。1 ) 比键合第一个卢环糊精时大 了5 0 倍( k a l = 2 2 6 1 0 5m 1 ) ：而双硫基桥联双环糊精协同键合该配体时，两个 常数k a l 和k a 2 分别比天然肛环糊精的大了8 0 倍和4 0 0 0 倍。这表明了桥联双环 糊精良好的协同键合能力。 旷询 肚。耖皿 图1 4 桥联p d 受体p l 与二价客体a p b r e s l o w 研究组合成了带有碳碳双键桥链的桥联双环糊精【1 9 1 ，它可以键合并 稳定含有酞菁的光敏剂。在合适的光源激发下，该光敏剂可以产生单线态氧。 当这个主一客体配合物被激发时，酞箐产生的单线态氧可以切断桥联双环糊精桥 链上的双键，破坏桥联双环糊精对于酞箐分子的协同键合，释放酞箐分子。 r e i n h o u d t 2 0 】研究组也报道了类似的体系。他们合成的含有二苯乙烯5 , 5 二酰胺 桥联双环糊精( 图1 4 ) 在可见光( 九 4 6 0n m ) 或是紫外光( 3 1 3r i m ) 照下，该环糊精 可以分别采取“开”( p 2 ) 或“关 ( 1 3 3 ) 的构象( 图1 5 ) 。这一转换过程完全可逆， 并且可通过紫外一可见光谱上位于5 2 8n m 处光谱吸收的出现消失进行监测。由 于该桥联双环糊精在“开 状态对于m e s o 四( 4 磺基苯) 卟啉( t s p p ) 的键合能力 5 第一章前言 是其在“关 状态下的3 5 倍，因此可以实现光驱动下的客体分子的键合与释放。 这两个过程都可作为光驱动药物传输系统的模型，在光致疗法( p h o t o d y n a m i c t h e r a p y ，简称为p d t ) 领域有着重要的应用价值。 图1 5 含有二苯乙烯5 ，5 二酰胺桥联双环糊精( p 2 和1 3 3 ) 以及t s p p 的结构 利用环糊精空腔对于客体分子良好的键合行为，将具有一定功能的基团连 接到环糊精上，可以模拟许多生物分子的功能。r b r e s l o w 等报道了一系列桥联 双环糊精作为人工受体对于几种链状或环状寡聚多肽的键合行为和序列选择性 【2 1 2 2 1 。此后该研究组又报道了2 , 6 吡啶二酯桥联双卢环糊精p 4 ( 图1 6 ) 可以抑 制l 碍l 糖脱氢酶和柠檬酸合酶的活性，从而在某种程度上干扰蛋白的聚集2 3 1 。 6 第一章前言 肛 图1 6 2 , 6 - 吡啶二酯桥联双肛环糊精( p 4 ) 的结构 通过分子识别，某些特定功能基修饰的桥联环糊精也常被用作感光器件和 电荷转移的主体。d n r e i n h o u d t 等人制备了一个e d t a 连接的桥联卢环糊精 d 5 【2 4 1 ，该桥联环糊精的结构见图1 7 。研究发现，该化合物能够与镧系( i i i ) 金属 配位从而可以作为良好的感光剂。其中，d 5 和e u 形成的配合物在水溶液中可 以与金刚烷基修饰的联苯客体形成1 ：1 的包结配合物，并且给出了高达1 0 7 m - 1 的配位稳定常数。这样，桥联环糊精对客体分子的包结配位可以提高其在镧离 子周围的浓度，使得能量可以在镧离子和客体分子之间有效地传递。在另一些 报道中【2 5 1 ，联吡啶次面修饰的桥联环糊精在配位金属钌后，与n ，n 二壬基4 ，4 联吡啶溴客体相互作用时，其荧光强度会随着该客体分子的加入而逐渐下降， 证明有电荷转移作用的发生。当在体系中继续加入甾类客体分子时，荧光强度 又戏剧性地逐渐上升，从而使得该体系表现出了荧光开关的特性。与此同时， 刘育教授等合成了联吡啶6 位修饰的桥联卢环糊精【2 6 1 ，在研究了拥有不同长度 亚胺链的桥联环糊精主体与有机染料分子的键合热力学之后，他们发现当在主 体中引入金属配位中心后，这些主体能够通过多重协同识别进一步增强对有机 染料分子的键合能力。 p 5 图1 7 桥联环糊精p 5 的结构 利用卢环糊精空腔对于叔丁基苯底物良好的键合能力，m n ( i ) t l t - 啉环糊精四 聚体p 6 ( 图1 8 ) 可以与细胞色素p 4 5 0 酶类似的速度催化羟基化反应，而且该化合 7 第一章前言 物还可以区域选择性和立体选择性地对类固醇衍生物底物氧化羟基化【2 7 1 。 阳 图1 8m n ( i i i ) 卟啉催化剂b 6 刘俊秋等研究了一系列含s e 、t e 等元素的环糊精衍生物的人工谷胱甘肽 过氧化酶( g l u t a t h i o n ep e r o x i d a s e ( g p x ) ) 活性。其中，以t e t e 为桥链的桥联双环 糊精d 8 显示出较高的酶活性( 图1 9 ) ，该人工酶的催化机理符合乒乓规则，其催 化的二级速率常数与天然g p x 类似。进一步的生物实验证明，该化合物可以有 效地阻止线粒体的氧化损伤。 旷n 画 印b 1 0 图1 9 几种g p x 模拟物 3 7 - 1 3 1 0 的结构 8 第一章前言 第三节环糊精为受体的分子组装与分子器件 随着超分子化学的不断发展，科学家们逐渐从简单的分子识别深入到分子 组装以及构筑分子器件的研究。分子组装在超分子化学中的重要地位相当于分 子化学中的合成。分子组装的实现依赖于分子间弱相互作用，它包括氢键、范 德华力、疏水相互作用等。这些作用多呈现加和与协同性，并具有一定的方向 性和选择性，其总的结合力不亚于化学键。分子识别就是这种弱相互作用结合 的体现，它是形成高级有序分子组装体的关键。超分子研究的主要目标是人们 希望模拟自然，借鉴自然界的自组装与自组织思想，最终实现人工合成新颖、 稳定的功能材料。化学家们尝试利用这种分子组装思想，构筑具有特殊物理和 化学性质的功能组装体系，并探求其在新催化剂、超分子药物、具有生物相溶 性的组织功能材料方面的应用。或者将这种超分子功能组装体系同其它光、电 性质或是生物识别、化学传感及其它性质相结合，以制备杂化集成的功能器件， 在疾病诊断、环境监控、可控药物传输等领域有着良好的应用前景。近年来， 由分子自组装方式构筑的功能超分子组装体在分子电线、氧化还原开关、纳米 电子开关、发光二极管、磁性材料、分子印迹材料以及在自组装界面上的手性 识别研究等方面已经表现出巨大的潜在应用价值【2 9 ，3 0 ，3 1 ，3 2 1 。环糊精的特殊性能 使其常被用作基本建筑单元构筑超分子组装体，如轮烷聚轮烷、索烃、分子梭、 纳米线、分子膜和分子囊泡等等。 1 3 1 修饰环糊精分子的自组装 环糊精的空腔具有包结疏水性分子的能力。许多化学修饰环糊精的取代基 都是一些疏水性基团。在水溶液中，这些疏水取代基能够包结进入到自身或其 它的环糊精空腔形成分子内或分子间的自组织形式，图1 1 0 中显示了这种自组 装的三种可能的方式。 9 第一章前言 ( a ) 分子内自包结 ( b ) 二聚体( c ) 多聚体 图1 1 0 修饰环糊精的三种自组织形式示意 图1 1 0 ( a ) 中的分子内自包结配合物是大多数环糊精衍生物在水溶液中的存 在形式，这已经被荧光光谱、紫外一可见光谱、圆二色谱及核磁共振等研究结果 证实。而图1 1 0 ( b ) 和1 1 0 ( c ) 中的分子间二聚和多聚现象可以说是环糊精衍生物 形成高级结构的自组装能力的体现。 u e n o 等曾报道1 3 3 】，如图1 1 l 所示的严环糊精衍生物能够在1 0 的二甲基亚 砜( d m s o ) 水溶液中形成分子间二聚体，同时指出这种2 ：2 包结配合物是由先期 形成的分子内1 ：1 包合物发生进一步的二聚作用而产生的。 垮一国h 画一 岁固 k 9 5 ) 1 0 0g 加入至u 3 0 0m l 蒸馏水中，加热 使其溶解，趁热过滤，滤液于室温下冷却析出白色结晶，过滤得到的晶体按 上述步骤再重结晶一次，将最后得到的固体在9 5 0 c 下真空干燥1 2 小时后备 用。 ( 3 ) 对甲苯磺酰氯：将5 0g 化学纯的对甲苯磺酰氯溶于乙醚中配制成近饱和溶 液，用5 的氢氧化钠水溶液( 2 5 0m l 2 ) 洗涤，再用蒸馏水洗四次，乙醚 层用无水硫酸镁干燥，滤去固体后，所得滤液减压蒸除溶剂得到对甲苯磺酰 氯白色晶体。 ( 4 ) m - 二甲基甲酰胺( d m f ) ：分析纯的d m f 在c a h 2 存在下于室温氮气保护下搅 拌两天后减压蒸出备用。 ( 5 ) 2 , 6 二羧基吡啶购于a l f aa e s a r ，未经处理直接使用。 ( 6 ) 乙二胺、二乙烯三胺、三乙烯四胺：在1 0 0m l 单口瓶中加入2 0i i l l 胺及经活 化处理的碳酸钾固体2 5g ，在减压下蒸出备用。 ( 7 ) 葡聚糖凝胶s e p h a d e xg 2 5 和c ms e p h a d e xc 2 5 分别为华美公司和p h a r m a c i a b i o t e c h 公司产品。 ( 8 ) 分析纯磷酸氢二钠( n a 2 h p 0 4 1 2 h 2 0 ，2 5 7 9 曲和磷酸二氢钠( n a h 2 p 0 4 2 h 2 0 ， 4 3 7g ) 溶于去离子水( 1 0 0 0m 1 ) 中，配成p h7 2 0 的磷酸盐缓冲溶液( o 1 0m ) ， 在光谱滴定实验中作为溶剂。 h3 i c h n c i i c h 3 h。ph：cjm(j又cooh讳h：ch3 驯。圳从：戎蚓 r h o d a m l n ebi r h b )b r i l l a n tg r e e n ( b g ) 图2 1 染料客体分子的结构 3 0 h 2 c h 3 2 c h 3 第二章吡啶基多胺修饰环糊精对染料客体的分子识别研究 2 2 2 实验仪器 ( 1 ) 核磁共振仪：v a r i a nm e r c u r yv x 3 0 0 。 ( 2 ) 元素分析仪：p e r k i n e l m e r2 4 0 0 c 。 ( 3 ) 质谱仪：j e o l j m s d x3 0 3 。 ( 4 ) 荧光光谱仪：e d i n b u r g ha n a l y t i c a l i n s t r u m e n t sf l 9 0 0 c ds p e c t r o m e t e r ( e d i n b u r g hi n s t r u m e n t s ，e d i n b u r g h ，u k ) 上用普通样品池( 10m m x10m mx 4 5m m ) 测定。 ( 5 ) 紫外一可见光谱仪：s h i m a d z uu v - 2 4 0 1p c ( 附有s h i m a d z ut b 8 5t h e r m ob a t h 超级水浴恒温槽) 。 2 2 3 合成路线及步骤 单( 6 氧6 - 对甲苯磺酰基) 伊环糊精( 6 - o t s 伊c d ) 的合成：在2 5 0 0m l 的反应 容器中加入1 5 0 0m l 蒸馏水，向其中加入2 0 0g 卢环糊精，得到悬浊液，搅拌下 在6m i n 内加入6 0m l 溶有2 0g 氢氧化钠的水溶液，反应体系变澄清并呈微黄色。 将3 0 3g 对甲苯磺酰氯溶于1 0 0m l 乙腈中，在1 0m i n 内滴加到上述溶液中，反 应液中立即有白色沉淀析出。反应液在室温下搅拌2 5h ，过滤，所得滤液用2m 盐酸中和至微碱性，在5o c 左右静置过夜，出现白色沉淀。过滤得到的沉淀用 蒸馏水重结晶二次，得到的白色粉末在7 0o c 真空干燥6h ，重1 5g ，产率7 4 。 1 hn m r ( d m s o - , 6 ，t m s ，p p m ) 62 5 0 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，3 1 - 3 9 ( m ，4 0 h ， c 2 h - c o h ) ，4 2 6 - 4 4 0 ( m ，2 h ，c oh ) ，4 7 4 ( d ，1 h ，c 1h ) ，4 8 0 ( m ，6 h ，c 1 h ) ，7 4 0 ( d ， 2 h ，a r i a ) ，7 7 4 ( d ，2 h ，a r h ) ；元素分析：实测值c4 3 4 4 ，h6 2 5 ；计算值 ( c 4 9 h 7 6 0 3 7 s 4 h 2 0 ) c4 3 2 4 ，h6 2 2 低聚乙烯二胺单修饰卢环糊精中间体的合成： 乙二胺、二乙烯三胺和三乙烯四胺6 单取代肛环糊精均按如下方法合成：在 1 0 0 m l 干燥的圆底烧瓶中加入2 96 - o t s 肛c d 和3 0 m l 多胺，氮气保护下搅拌1 0 分钟，使固体溶解，然后升温至7 0 - 8 0 0 c ，反应7 小时。减压蒸出部分多胺，残 余物滴入到2 0 0 m l 丙酮中，得到白色沉淀。此沉淀用少量水溶解后，在搅拌下 滴入到2 0 0 m l 丙酮中，此操作重复两次，得到白色固体，纯度高于9 5 ，可以 进行下一步反应。为得到更纯的产品，可以用乙醇水溶液重结晶。 ( z , 6 - u 比啶二酰胺基) 乙烯胺基- 6 ，6 - 脱氧- 肛环糊精的合成( 1 ) ：2 6 1 9 ( 2 m m 0 1 ) 3 1 第二章吡啶基多胺修饰环糊精对染料客体的分子识别研究 乙二胺修饰肛环糊精溶于无水d m f ( 5 0 m 1 ) 中，冷却至0 。c 左右。向该溶液中加 入二环己基碳化二亚胺( d c c ) o 4 9 和1 - 羟基苯并三唑( h o b t ) o 3 9 ，冰浴搅拌 1 小时后加入吡啶2 , 6 二甲酸0 4 9 ( 2 4 m m 0 1 ) ，反应液在冰浴搅拌1 2 小时，室温 搅拌1 2 小时。6 0o c 减压蒸干反应液，残余物用少量水溶解，然后滴入3 0 0 m l 丙酮中，收集白色沉淀并真空干燥，以蒸馏水为展开剂，用g 2 5 葡萄糖凝胶柱 提纯。真空干燥后得纯品0 6 6 9 ，产率2 2 。 m s ( e s i ) ：m z13 2 6 3 9 ( m + h + ) ；1 hn m r ( d 2 0 ，t m s ，p p m ) ：62 6 - 3 1 ( m ，4 h ) ， 3 2 _ 4 0 ( m ，4 2 h ) ，4 9 0 ( s ，7 h ) ，7 8 8 ( s ，3 h ) a n a l c a l c df o r ( c 5 1 h 7 9 0 3 7 n 3 3 h 2 0 ) c ， 4 4 3 8 ；h ，6 2 1 ；n ，3 0 5 f o u n d ：c ，4 4 5 0 ；h ，6 4 1 ；n ，3 18 ( 2 , 6 - 9 1 七啶二酰胺基) - - 7 , 烯二胺基6 ，6 脱氧- 肛环糊精的合成( 2 ) ：化合物2 按照上述方法由2 , 6 二羧基吡啶和6 位二乙烯三胺修饰的伊环糊精反应合成，产 率1 6 。 m s ( e s i ) ：m z1 3 6 9 7 5 ( m + h + ) ；1 hn m r ( d 2 0 ，t m s ，p p m ) ：62 6 - 3 0 ( i n ，8 h ) ， 3 2 4 0 ( m ，4 2 h ) ，4 8 3 ( s ，7 h ) ，7 9 2 ( s ，3 h ) a n a l c a l c df o r ( c 5 1 h 7 9 0 3 7 n 3 9 h 2 0 ) c ， 4 1 5 7 ；h ，6 7 1 ；n ，3 6 6 f o u n d ：c ，4 1 4 5 ；h ，6 8 2 ；n ，3 6 8 苜一n a o h h 2 0 , r t 酋 p 庐n 叱 吡啶2 6 二甲酸 - - - - - - - - - - - - - - - - - d c c , h o b t 图2 2 i ，2 ，3 的合成路线 3 2 a 小l 季套 胁邑 第二章吡啶基多胺修饰环糊精对染料客体的分子识别研究 ( 2 ，6 吡啶二酰胺基) 三乙烯四胺基6 ，6 - 脱氧毋环糊精的合成( 3 ) ：化合物3 按照上述方法由2 , 6 二羧基吡啶和6 位三乙烯四胺修饰的肛环糊精反应合成，产 率1 3 。 m s ( e s i ) ：m z1 4 1 2 1 2 ( m + h + ) ；1 hn m r ( d 2 0 ，t m s ，p p m ) ：62 5 - 3 o ( m ， 1 2 h ) ，3 0 - - - 4 0 ( m ，4 2 h ) ，4 8 1 ( s ，7 h ) ，7 9 1 ( s ，3 h ) a n a l c a l c d f o r ( c 5 1 h 7 9 0 3 7 n 3 8 h 2 0 ) c ，4 2 4 4 ；h ，6 8 0 ；n ，4 5 0 f o u n d ：c ，4 2 0 2 ；h ，6 9 8 ；n ，4 5 7 2 3 1 有关合成的讨论 第三节结果与讨论 ( 1 ) 6 _ o i s - f l - c d 目前单取代6 位卢环糊精衍生物的合成主要是通过f l - c d 先与对甲苯磺酰氯 反应生成6 o t s f l - c d ，然后经6 - o t s - p - c d 与亲核试剂作用生成目标化合物。这 样作为中间产物及原料的6 o t s - f l - c d 的合成在环糊精化学修饰过程中具有十分 重要的地位。文献报道6 - o t s f l - c d 的合成有两条路线 1 6 】。这两条路线相比较， 一条路线使用吡啶作为溶剂，被人们所广泛采用。在这条合成路线中，反应中 所用的药品，试剂，溶剂等都必须事先严格干燥，否则微量的水也可能影响反 应的收率，或者根本得不到产品。在实验中我们对此反应进行了摸索，总结起 来有几个方面需要注意：第一，保持温度在5o c 以下和在稀溶液中进行是关键， 因为从反应机理来考虑，此反应是s n l 历程( x l 一【x 叶明jr + l - ) ，对甲 苯磺酰氯在溶剂介质的作用下，先形成碳正离子，接着环糊精6 一位羟基进攻碳 正离子，形成产物，这样控制温度和浓度有利于碳正离子浓度的降低，不易形 成多取代产物。第二，充分搅拌。由于环糊精在冷的吡啶溶液中溶解度往往降 低很大，有时甚至结块，充分搅拌不仅可以克服这个缺点，而且使溶液均匀， 以防局部碳正离子浓度过大，而产生副产物。第三，控制合适的反应时间。因 为反应时间过长也容易使副产物增多，给分离带来困难。另一条路线即为本节 叙述的水相合成方法，该方法使用水作为溶剂，操作简便，毒性小，尽管产率 不是很高，但操作上的简便和安全性，使该方法比吡啶法合成更容易被接受【l7 1 。 目前我们组采用的水相合成法已经非常成熟，可以得到高纯度产物。