（有机化学专业论文）不对称转换拆分剂（）α苯乙磺酸的制备研究.pdf

摘要 ( + 卜弘苯乙磺酸【( + 埘e s 是一个优良的拆分剂，在d l - 对羟基苯甘氨酸( d l - h p g ) 拆分中可以作为不对称转换拆分剂。d l _ 对羟基苯甘氨酸和( + 卜a - 苯乙磺酸反应生成的 新物质，以一种新的手性盐的形式存在，即胁- h p g ( + 冲e s 和l h p g ( + 卜p e s 。在介质 中，l h p g ( + 冲e s 在介质中的溶解度是d _ h p g ( + 冲e s 的溶解度的8 0 倍。 卜苯乙磺酸仅有一个手性中心，是一个比较简单的手性化合物，它的制备路线简短、 原材料价廉易得，其中消旋部分国内未见报道。本论文主要完成了该工艺的前六步，论 文研究的主要内容是： 1 通过大量的文献调研，在众多的合成路线中，筛选出适合工业化生产的最佳工艺 路线，并深入研究了每一步反应的影响因素。以苯乙烯和溴化氢为开始原料经过溴化、 磺化、拆分、纯化、水解、消旋等反应合成了( + 卜铲苯乙磺酸。它的合成工艺成本较低， 反应条件温和，适合工业化生产，通过对工艺的优化，取得了较好的实验结果。通过红 外、核磁确定了产物的结构。 2 通过多次实验，从反应温度、反应时间、原料配比、阻聚剂和苯乙烯的滴加速度 等多种影响因素对合成l 一溴苯乙烷的影响确定了最佳的反应条件，转化率可达8 9 2 。 这种方法文献中未见报道。 3 从反应温度、反应时间、反应物的投料比、相转移催化剂和搅拌速度等多种影响 因素对合成铲苯乙磺酸铵盐的影响，确定了最佳反应条件，得到的收率为6 5 6 ，高于 文献报道4 4 。为该项目的工业化生产奠定了基础。 4 此实验的关键是消旋化步骤，也是本实验的创新，消旋的成功，关系到拆分剂成 本的高低及其应用前景。此步骤国内未见报道，国外只是简单提及，我们对该过程进行 了较深入的研究。本实验使( _ 卜p 苯乙磺酸消旋完全，在实验中发现( _ 、弘苯乙磺酸在 酸性和中性水溶液中不能发生消旋，但是( _ 卜铲苯乙磺酸在碱性溶液中，随p h 增大， 消旋速度增大；在同一p h 值下，温度越高，消旋化速度越快。 5 纯化也是本实验的创新点，在纯化时，本实验用水作溶剂，不引入其它的杂质， 也不产生污染，重结晶后的母液还可以循环使用，提高了收率，可达9 3 7 。该纯化方 法未见报道。 6 在水解步骤中，用稀的氢氧化钠溶液作介质，控制酸的滴加速度和搅拌速度，水 解收率达到8 9 ，本方法未见报道。 关键词：( + 卜a _ 苯乙磺酸，d l - 对羟基苯甘氨酸，不对称转换，拆分，制备，手性。 n ( - ) - m p h 即y l e t l i 锄伽l f o m ca c i dc o u l d b ec c 腿p l e t e l yr 砌z e d ( 一) - q p h 饥y l e t h 卸销u l f o n i c i dw 雒q u i t e s t a b l ei 1 1w a t h c l ，b u ti t w 弱黟a d u a l l yr a c c m i z o d i na u ( a j i n ea q u 峭l u t i o n t h em c 锄i z a t i o n d c 罗o f ( ) - a p h y l e m 硒e 蚰l f b m ca c i dw o u l d b ei m p r 0 v e dw i t l lt l l er a j s e o fp ho rw i t l lm e i n c r e 弱e 0ft 伽叩e r a t u 他a tnles 锄ep hi i la l k a l i n ea q u e o u ss o l u t i o n 5 t h ep u f i c a t i o n is岫0vatihlt l l ee x p e r i m t i r it l l ep u d 6 c a t i o np r o c 豁s ，w a t e r w 嬲u s e d 嬲s o l v e i l t which w o u l dn o tb r i n gi l l l p 嘶t i e s t 0 o u r 懿p e r i m 饥t s y s t 唧锄dt l l em o t l l 盯l i q u o ra r e rr e c 巧s t a i l i z a t i o n c锄be r e c y c l e d t h ey i e l dc a l lb e0 b t a i n e d 9 3 7 6 i i lm eh y d r o l i z a t i o n p r o c e s s ，d - h y d r o x y p h e n y l g l y c i n ( + ) 一q - p h e n y l e m a i l e s u l f 0 m ca c i d w 弱h y d r o l y z e d i na q u e o u s s o d i u m h y d r o x i d e t h ed r o p p i n gv e l o c i t yo ft h ea c i d 锄d thes t i r 订n gs p e e dw 勰i n v e s t i g a t e d t h eh y d 掰i l 一i 目蓄囊蓁薹j 矍囊冀蓁鼋蓁；蓁薹霎甭蘩圈蓁霎篓萋 堙总冀鬟精 羹冀妻雾辇蠹。 蠢季d 萋霎蓁蓦琴； 黧嚣舂一蓁l r 陷需l 叁! # 藉霸量皇l 薹口；芎j l 莆；薹i l 堂霎薹强酣 l 蓁r c h 塑! 常善i 1 1 ；副蓄霎霎霎霉嚣茎 型s 耄蓁亍蓁冀留；i 堇涪l 彳塞彳z ；薹! 室重t蠼塞u 玉萋萎| n o v e la n dt h er a wm a t e r i a l h o w e v e r , t h er a c e m i z a t i o no fp e sh a sn e v e rb e e nr e p o r t e di nc h i n a t h i sr e s e a r c hm a i n l y 学位论文原创性声明 本人所提交的学位论文不对称转换拆分剂( + ) 一q 一苯乙磺酸的制备研究，是在导 师的指导下，独立进行研究工作所取得的原创性成果。除文中已经注明引用的内容外， 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重 要贡献的个人和集体，均已在文中标明。 本声明的法律后果由本人承担。 论文作者( 签名) ：叼娠 嘶r 月7 日 指导教师确认( 签名) ： d 趸年! 只嗲日 学位论文版权使用授权书 唧兹棚冬 本学位论文作者完全了解河北师范大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学 位论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权河北师范大学可以将学位论 文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其它复制手段保 存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在年解密后适用本授权书) 论文作者( 签名) ：卅呓跫 弼删7 日 彳) 们 次 、习日 ，j， k 7 名月鹤仰师障 谢昭 副抄 第一章前言 1 1选题背景： 宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着他们的各种运动而 移动的镜子前面，镜子中的影像不能和实体重合生命由非对称作用所主宰。我能预 见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，就其本源都是宇宙非对称性产物【1 1 。 l o u i sp a s t e u r 这是p a s t e u r 在1 0 0 多年前对自然界的构成进行的大胆预见，科学发展证明了他的 预见。自然界的基本现象和定律由手性产生，生命由不对称作用所主宰，我们就是在不 对称的手性世界生存。手性分子是由两个对映体构成，而两个对映的具有生物活性的化 合物在手性环境中常常有不同的行为。由于这个原因，许多的研究者致力于不对称合成 的研究，并且已经取得了很大的成就，但是人们对于不对称性的分子间的传递理解还处 在开始阶段，还需要我们进一步去研究和发现。 我们周围的世界是手性的，构成生命体系的生物大分子的大多数重要的构件仅以一 种对映形态存在。生命体内许多内源性化合物，包括可与药物发生药动力学和药效学相 互作用的天然大分子都具有手性，一组对映的手性药物作用于生物体时，他们所起的作 用是不同的，在活性、代谢过程及毒性等方面往往存在着显著差异。各对映体表现不同 的药理活性，这可以用在上个世纪6 0 年代发生在欧洲的一个悲剧来说明：外消旋的沙 利多胺( t h a l i d o m i d e ) 曾是有力的镇静剂和止吐药，尤其适合在早期妊娠反应中使用。 不幸的是，有些曾服用过这种药的孕妇产下了畸形的婴儿，因此很快就发现它是强烈的 致畸剂。进一步的研究表明，其致畸性是由该药的( s ) 摒构体所引起，而( r ) 一异构 体被认为即使在高剂量时在动物中也不引起畸变。1 9 9 2 年美国食品药品管理局( f d a ) 规定，今后凡研制具有不对称中心的药物，必须提供手性拆分的结果，欧共体也采取了 相应的措施。故开发手性合成技术生产光学纯药物已成为国际制药工业的共识【2 , 3 , 4 】。 具有手性结构的药物一般只有其中一种旋光结构具有药效，而这些药物在合成时， 大多是以外消旋体的形式制备出来，其中间体也是以外消旋体制备出来的，所以如何得 到单一对映异构体的化合物，已成为国际新药研究的新方向之一。据1 9 9 0 年发表的统 计，全世界共销售1 8 5 0 种药物。其中天然和半合成的药物占5 2 3 种，合成药物占1 3 2 7 种。在天然和半合成的药物中，无手性的有6 种，手性的有5 1 7 种，其中以单一对映异 构体出售的占绝大多数( 5 0 9 种) ，以消旋体出售的8 种。在合成药物中，无手性的占7 9 9 种，手性的占5 2 8 种。在这5 2 8 种手性药物中9 0 是以消旋体的形式出售的【5 1 。所以随 着手性药物市场需求的迅速增长，刺激了手性药物的研究与开发，手性药物制药工业也 因此迅速壮大，单一对映体药物制剂的世界市场每年以2 0 以上的速度递增。这种快速 的增长方式，推动了不对称转换的应用领域。广阔的应用前景和巨大的市场发展推动了 探索新的更有效的获得单一手性化合物方法的研究i 酬。 手性化合物在氨基酸类中存在相当普遍，而氨基酸在生物研究、药物合成中的地位 举足轻重。在药物分子上增加氨基酸侧链，可以显著地提高药物的疗效，改善真菌谱。 氨基酸也被广泛应用于营养食品、饲料添加剂等领域。通过常规化学合成得到的均为外 消旋混合物，也就是两种对映体各占一半的混合物( 表示为d l ) ，外消旋物也称为外消 旋混合物或外消旋体，也称为混旋体。以往人们认为生命物质只存在l 氨基酸( l a ) ， 并将l a 冠以“天然”，而d 氨基酸( d a ) 就成了“非天然”；然而随着分析方法的发展， 人们相继地在海洋动物、陆生动物、种子植物和人体中发现了各种d 一氨基酸【7 j ，从而 意识到d a 和l a 一样，也是自然存在的，作为医药、农药和食品的重要组成部分，所 以d 氨基酸的合成研究也受到人们的关注。 不对称转换( a s y m m e t r i ct r a n s f o r m a t i o n ) 作为光学活性化合物的拆分方法，较早是 i 由h a v i n g a 等在1 9 5 4 年应用于碘化n 一甲基- n 一乙基_ n _ 烯丙基苯胺的拆分【8 9 】。它是 将过饱和体系中光学异构体的分步结晶和其对映异构体( 或非对映异构体) 的同时消旋 化( 或差向异构化) 相结合，使结晶拆分和消旋化一锅烩( o n e p o t ) 进行，把外消旋混合物 转化成单一光学异构体。这种方法省去了经典拆分中的消旋化步骤，避免了另一种对映 体的损失，使拆分效率大大提高，也避免了经典拆分方法中因对映体浓度增加而导致的 夹带析出现象，使光学纯度得到了保证。 光学活性的铲氨基酸广泛应用于营养食品、饲料添加剂、医药等领域，通过化学合 成得到的氨基酸是外消旋混合物，所以铲氨基酸的光学拆分一直受到人们的关注。 d - x 寸羟基苯甘氨酸( 简称d h p g ) 是氨基酸的一种，分子量为1 6 7 1 6 ，外观为白色针 状结晶，熔点2 4 0 ( 2 ( 分解) 。作为一种医药中间体，d 对羟基苯甘氨酸主要用于p 内 酰胺类半合成抗生素的生产【l o 】，如在羟氨苄青霉素( 阿莫西林) 、头孢羟氨苄、头孢哌 酮、头孢罗奇、头孢羟胺唑等广谱抗生素的半合成生产中，d - - x 寸羟基苯甘氨酸是必不可 少的侧链。这些第二代、三代p 内酰胺类半合成抗生素具有抗菌谱广、可以口服、副作 用小的优点，在临床上的应用越来越广泛【l l 】。因此，带动了中间体d _ 对羟基苯甘氨酸 2 的快速发展。 t r - x c 寸羟基苯甘氨酸在自然界不存在，必须通过化学合成得到。通常情况下合成达到 的d l 厂对羟基苯甘氨酸是一种外消旋混合物，为了得到光学纯的d _ 对羟基苯甘氨酸， 必须进行拆分。因此，开发高效、低成本的拆分技术显得越来越重要。 d l 广对羟基苯甘氨酸( 简称d l - h p g ) 的拆分技术研究近3 0 年来发展很快，其拆分方 法主要有化学拆分法、酶拆分法。化学拆分法是将合成得到的d l - - h p g 用化学拆分剂 进行拆分，得到d - h p g ；酶拆分法是以d l 对羟基苯海因为底物，利用酰化酶的选择 性进行拆分。这些方法的收率都不超过7 0 。本研究采用了新的方法，即不对称转换法， 将化学拆分与底物的构型转换相结合，即拆分和消旋同时进行，可以得到产率超过9 5 的单一对映体。 对羟基苯甘氨酸的物化性质： d l 对羟基苯甘氨酸的物化性质如下： 英文名：d l - p - h y d r o x y p h e n y l g l y c i n e 分子式：c 8 h 9 n 0 3 分子量：1 6 7 1 6 结构式： 性状：白色固体，微溶于乙醇和水，易溶于碱和酸的溶液。 熔点：2 2 5 2 2 7 ( 分解) d 对羟基苯甘氨酸的物化性质如下： 英文名：d - p h y d r o x y p h e n y l g l y c i n e 分子式：c s h 9 n 0 3 分子量：1 6 7 1 6 结构式： 3 h n h 2 性状：白色片状结晶，微溶于乙醇和水，易溶于碱和酸的溶液。 熔点：2 3 7 2 4 0 ( 分解) 比旋光度： a 】d 2 0 - 1 5 8 。( c = 1 1 m o l lh c l ) 1 2 立题依据： 近年来，人们将不对称转换应用于铲氨基酸的拆分，得到了令人满意的结果，显示 出广阔的应用前景。对羟基苯甘氨酸的拆分方法也得到了改进，d l _ 对羟基苯甘氨酸近 几年的拆分方法有以下几种。 1 2 1 生物转换及拆分： 生物转换及拆分主要是以d l - 对羟基苯海因为底物，利用酰化酶的选择性进行拆 分。近年来，d l _ 对羟基苯海因的生物转换及拆分技术的研究文献日益增多，生物转换 及拆分法可用完整的微生物细胞或从微生物中提取的酶作为生物催化剂。生物催化剂的 区域立体选择性强、反应条件温和、操作简便、成本较低、公害少，且能够完成一些化 学方法难以完成的反应。近1 0 年来，利用微生物进行手性药物的合成及对映体的拆分又 成为新的研究热点【12 1 。 y o k o z e k i 等以苯甲醛为原料，经b u c h e r e r 反应合成d l _ 5 对羟基苯乙内酰脲，然后 用恶臭假单胞菌( p - p u t i d a ) 的二氢嘧啶酶催化选择性水解为n 一氨甲酰一d _ h p g ，再经 化学或酶法脱氨甲酰基得到d h p g ，收率达6 8 【1 3 】。 许激扬、吴梧桐等采用乙二醛、苯酚和尿素为原料化学合成底物d l 5 对羟基苯乙 内酰脲，以沟槽假单胞菌( p s e u d o m o n 嬲s t r i a t a ) c p u l 6 2 8 或放线性土壤杆菌 ( a g r o b a c t 耐啪r a d i o b a c t e r ) c p u l 2 1 1 为酶源，将d l 一5 - 又寸羟基苯乙内酰脲转化为 d l - h p g ，产率分别为8 6 和8 0 【1 4 1 。 此法溶液浓度低、拆分效率低，大量的母液需要回收，酶的活性低，不易再生利用， 增加了生产成本。其关键是选择好酶，使其达到使用周期长，易回收的目的。近年来人 们在酶的固定化方面做了不少探索，以使酶的循环套用成为可能。 4 1 2 2 化学拆分法1 1 5 l ； 化学拆分法是广泛使用的一种方法。该法利用手性或非手性化合物与对羟基苯甘氨 酸反应，生成两个对映或非对映异构体，再利用两个异构体物理性质的差异，对其进行 拆分。最后再把这两个异构体分别复原为原来的对映体。常用的拆分剂有溴代樟脑磺酸 【1 6 1 、铲苯基乙胺【1 7 l 、酒石酸【1 8 1 、脱氢枞胺【1 9 】等。 n a d a s 掣1 6 】用溴代樟脑磺酸( d - b c s ) 作为拆分剂，对d l h p g 进行拆分，d _ h p g 的收率可达9 2 。 此方法虽然产率很高，但是拆分剂价格昂贵，不适合工业生产，因此必须寻找简单 的合成路线和低廉的原材料。 1 2 2 1 诱导结晶法： 该法利用氨基化合物的性质，在外消旋体溶液中加入一种旋光异构体作为晶种，诱 使与晶种相同的异构体析出，从而达到分离的目的。一般是先制成外消旋体的过饱和溶 液，再加入右旋体或左旋体的晶种。 优先结晶法一般要求外消旋体能够以外消旋混合物的形式存在，或者外消旋体以外 消旋化合物的形式存在，而其溶解度远大于相应的对映体的溶解度，此时才能够采用优 先结晶法进行拆分。而遗憾的是，对羟基苯甘氨酸的外消旋体及其对映体不满足上述条 件。据文献报道，对羟基苯甘氨酸的某些盐类，如对羟基苯甘氨酸苯磺酸盐、对羟基苯 甘氨酸苯乙磺酸盐、对羟基苯甘氨酸邻甲基苯磺酸盐、对羟基苯甘氨酸磺基水杨酸盐 【2 0 1 、对羟基苯甘氨酸对甲基苯磺酸盐、对羟基苯甘氨酸间二甲基苯磺酸盐【2 l 】、对羟基苯 甘氨酸萘酚磺酸盐【捌却有上述性质，可采用优先结晶法拆分对羟基苯甘氨酸盐。先制成 某种盐，再在特殊的溶液环境下加入其对映体的相应盐的少量晶体作为晶种，实施优先 结晶法拆分。对析出的晶体采用常规方法进行处理，比如过滤、干燥、水解等，得到阻 或工，h p g 。 5 d l 厂耶gd - b c s 图1 优先结晶法流程 青岛科技大学殷树梅【2 3 】等人以水为溶剂，取代芳磺酸为拆分剂，用诱导结晶法，经 成盐、拆分、水解等过程，将d l _ 对羟基苯甘氨酸拆分成d _ 对羟基苯甘氨酸和l 一对羟 基苯甘氨酸。考察了d l _ 对羟基苯甘氨酸与取代芳磺酸的质量比对成盐反应的影响，取 代芳磺酸的质量分数对诱导结晶温度的影响及养晶时间对拆分收率和纯度的影响，优化 了其工艺条件。结果表明：d l _ 对羟基苯甘氨酸与取代芳磺酸的质量比为2 5 ，取代芳磺 酸的质量分数为2 7 3 5 ，养晶时间控制在8 1 0 m i n ，产品收率最高为9 3 。但是它的步 骤繁琐、时间长、不利于工业化生产。 郭秀彬【2 5 】等用对甲基苯磺酸水相诱导结晶法拆分d l - h p g 获得成功并成功地应用 于工业生产。但拆分过程中一半的l - h p g 需消旋化后再拆分，使生产成本增加，另外 随着结晶过程中l - 体浓度增大而导致夹带析出，使拆分的纯度不稳定，影响生产效率。 不对称转换方法克服了上述方法的缺点，使拆分的质量和效率都大大提高【2 6 】，易于实现 工业化。 1 2 2 2不对称转换法： 不对称转换法就是将过饱和体系中目的对映体的优先结晶和非目的对映体的外消 旋化“一锅烩”完成。这种方法省去了经典拆分中的消旋化步骤，避免了另一种对映体的 损失，使拆分效率大大提高，也避免了经典拆分中因对映体的浓度增加而导致的夹带现 象，使光学纯度得到保证。 6 求量为2 0 0 0 吨年，而且增长迅速。目前我国只有少数几个厂家能够生产合格的 峄h p g ，产量1 5 0 0 吨年，产品纯度一般在9 8 5 左右，而国际市场对d p h p g 纯度 ( 用于制药) 的要求为9 9 1 以上。我国生产的大多是d l 厂p _ _ h p g ，并且d l 广j 叫p g 生产过剩，每年出口8 0 0 吨左右，由于d p _ h p g 的产量和纯度不能满足医药生产的需 要，所以我国每年需从西班牙、日本、荷兰等国进口约4 0 0 吨。随着市场对d - h p g 的 需求越来越大，近几年来啼h p g 的拆分技术成为国内研究的热点【6 l ，目前生产厂家 也是一边生产，一边研究，一时还没有找到非常有效的方法。人们必须研制出更好的拆 分剂，来提高口- h p g 的产量和纯度。我们选择了a _ 苯乙磺酸这个优良的拆分剂。 q _ 苯乙磺酸的工业化拆分对对羟基苯甘氨酸是非常必要的，这就要求我们必须把沪 苯乙磺酸工业化，它有以下特点【3 6 】： ( 1 ) ( + 卜p e s 可以和d 卜h p g 发生反应，并能以一种新的手性盐的形式存在，在水溶 液中形成新盐。也就是d _ h p g ( + 卜p e s 和l - h p g ( + 卜p e s 。 ( 2 ) d l - h p g 和( + 卜p e s 任何一种反应物都具有光学性质，而且反应物中的任何一种 都能形成手性盐，例如：d - h p g ( + 卜p e s 和l h p g ( + 卜p e s 。在反应溶液中， l - h p g ( + 卜p e s 是完全溶于介质，而d - h p g ( + 卜p e s 在溶液中是微溶的。 ( 3 ) 作为一种拆分剂，( + 卜p e s 在拆分d l _ h p g 中是目前最有效的；州卜对羟基苯 甘氨酸又可作为铲苯乙磺酸的优良拆分剂，这就使整个过程的原料易得。 ( 4 ) 已知p e s 是强酸，通过苯乙烯的加成，磺化而制得。但是作为p e s 的拆分方法在 目前技术条件下，只有用马钱子碱的拆分方法见诸报道。 因此开发价廉易得的拆分剂p e s 是能否实现不对称转换工业化的关键。目前，尚未 见到国内关于铲苯乙磺酸的合成工艺、工业生产的报道。所以，加快铲苯乙磺酸的合 成工艺的研究，尽早突破、掌握铲苯乙磺酸的合成技术，对于实现该产品的国产化将起 到重要的作用。 1 4 研究内容： 叶苯乙磺酸是一个优良的拆分剂，要想把它实现工业化必须选择路线简短，原料价 廉，合成简单的方法。我们选择了一条最简短的合成a 苯乙磺酸的方法，此方法以苯乙 烯为原料经溴化氢加成、磺化、拆分、纯化、水解、消旋和d l 对羟基苯甘氨酸的不对 称拆分等七步反应，本论文主要完成了该工艺的前六步。主要内容为： l o ( 1 ) 溴化物的合成 通过大量的文献调研，在众多的合成路线中，筛选出适合工业化生产的最佳工艺路 线。根据文献报道，溴化物的合成有直接卤代法、醇酮还原法、加成法。直接卤代法产 率低、产物中副产物多且分离困难；醇酮还原法合成路线长、原料昂贵不易工业生产； 加成法中加成反应有马氏加成和反马氏加成两种反应。我们采取苯乙烯和溴化氢的加 成，选择了合适的溶剂和阻聚剂，使反马氏加成降低到最低点。此方法的优点在于原料 价廉易得，产物易于分离，适合工业生产。 ( 2 ) 磺酸的合成 根据文献报道，文献所用1 一溴苯乙烷和亚硫酸氢氨在氨水溶液中发生反应，氢氧化 钡用于除氨和亚硫酸根离子，但是此反应的产率只有4 4 ，我们试着摸索出此反应的最 佳条件，且不用氢氧化钡处理，直接加热除氨，加盐酸除亚硫酸根离子，此反应的产率 可达6 0 以上。 ( 3 ) 拆分 就是用手性的原料制得手性的拆分剂。磺化所得盐和d _ h p g 拆分得 ( _ 卜h p g ( + 卜p e s 和( 卜h p g ( _ 卜p e s ，为了提高磺酸的产率我们必须把拆分后的母液消 旋。 ( 4 ) 消旋 这是本论文的创新点。消旋的程度关系到整个反应的收率和拆分剂的成本，消旋可 以提高拆分剂的产率。到目前为止国内没有相关报道，国外对此步骤的报道是在2 m o 儿 的n a o h 溶液中消旋了3 1 。我们通过大量的文献调研，确定了此步反应的路线。将所 得的卜h p g 卜p e s 水解分离出( 寸- h p g 后，加入b a ( o h ) 2 得到( - ) 卜p e s b a l 尼，除去钡离 子，加入n a o h 消旋，消旋度达到1 0 0 。 ( 5 ) 纯化 拆分得到的粗( - ) 州p g ( + 冲e s 经过纯化得到纯的( - ) h p g ( + 卜p e s 。本实验用水作 溶剂，污染少，不引入其它的杂质离子，甚至重结晶后的母液还可以多次循环使用，提 高精制的产率。 ( 6 ) 水解 文献提及用甲醇作介质进行水解，体系是一个悬浮状态。我们进行了大量的实验得 不到文献提到的结果，且不易实现工业化【3 l l 。 我们将纯的( _ 卜h p g ( 岭- p e s 溶解在5 的氢氧化钠溶液中，加稀盐酸水解，得到 光学纯的p g 。在母液中用氢氧化钡与p e s 反应成为p e s b a l 2 结晶出来，除钡，提 纯，得到纯的州+ 卜苯乙磺酸。 1 2 第二章合成路线的选择和确定 2 1 ( + ) a 苯乙磺酸的合成历史及合成路线的确定【3 7 州1 ： 通过查阅文献，铲苯乙磺酸主要通过以下六种方法合成。其中前三条合成路线均由 1 一溴苯乙烷与无水亚硫酸氢氨反应生成旷苯乙磺酸。该产品是含有手性碳的化合物，与 其它手性化合物相比结构简单。因此，能否得到高的化学收率和光学收率、操作简单、 原料成本低，易于工业化生产，是评价合成路线优劣的重点。 2 1 1 1 卤代苯乙烷的合成历史及合成路线的确定： 路线一：由苯乙烷为起始原料经溴代合成1 溴苯乙烷，路线如下： 2 3 c 屹一c 心 c 阡一c h 3 i b r 气卜c i 心+ b r 2 一 b rb r b r 彳卜c 托+ 2 b r 2 一 + 么d t2 b r b r 2 c 卜c 蝻 i +m r b r 3 4 气卜气h 2 + m r + m r b r b r c p c | 心+ 鼢 b r b r c j 卜( i 心+ 2 m r b r b r 2 4 如上所示，苯乙烷( 1 ) 和溴单质在相转移催化剂季铵盐( 氯化三辛基甲铵) 的作用下 生成产物l 一溴苯乙烷( 2 ) ，并伴随其他的副产物生成，在温度为8 0 下，产物( 2 ) 和( 3 ) 同时反应生成产物( 4 ) 。该法副产物多且分离困难，不适合工业生产。 路线二：由卜苯乙醇和溴化氢发生取代反应生成1 溴苯乙烷。 气卜吣+ m r 避 + 兀d i2 ，二= = 令 6 h 加热 ( i 卜+ 邺l+ 心u b r 铲苯乙醇和溴化氢在加热的条件下回流反应o 5 h ，蒸馏得到l 一溴苯乙烷。该法原料 昂贵，产率较低，不易工业生产 路线三：由苯乙烯和氯化氢反应合成1 氯苯乙烷。 c h m + h c i 翌 + | 札，l 卜 c h - 一c 托 c l 此方法由苯乙烯和氯化氢在二甲苯溶剂中反应生成1 氯苯乙烷，但是此反应的产率 非常低，不适合工业化生产。 路线四：由苯乙烯与溴化氢发生加成反应得到1 溴苯乙烷。 n a b r + h 3 p 0 4 ( 浓) 监n a h 2 p 0 4 + 矗b r c h m + m r 翌 +h h r 一 。 木 c 卜c 托 b r 此反应是苯乙烯和溴化氢在二甲苯溶剂中发生气液两相反应，温度在1 2 0 1 2 4 下 反应，加入阻聚剂二苯胺，防止苯乙烯发生聚合，反应8 h 后生成产物1 溴苯乙烷。我 们采用了此方法，加成反应有马氏加成和反马氏加成两种反应，而我们采取了措施使反 马氏加成降低到最低点。此方法克服了以上的困难，产物容易分离，原料价廉易得，产 率较高，并且采用主副反应器合成l 一溴苯乙烷，可降低溴化氢的用量5 0 ，容易实现 工业化。 2 1 2u 苯乙磺酸的合成历史及合成路线的确定： 路线一：1 氯苯乙烷与亚硫酸氢钠的反应合成a 苯乙磺酸，合成路线如下： g 卜卜一c 托0 5 mn a o h + n a 2 s 0 3卜 c 1 年卜c 埔+ n a c l s 0 3 n a 在1 氯苯乙烷与亚硫酸钠混合体系中加入0 5m o l 的n a o h 固体反应，反应产率非 常低，不适合工业生产。 路线二：苯乙烯与亚硫酸氢钠反应生成苯乙磺酸。合成路线如下： f 4 、 9 佣_ c h 2 + n a 岫一9 鬣飓+ 9 c 一 此反应是苯乙烯与亚硫酸氢钠反应生成弘苯乙磺酸钠和肛苯乙磺酸钠，但是主要 产物是肛苯乙磺酸钠，而非目的物a _ 苯乙磺酸钠。 路线三：1 9 9 2 年，e j c o r e y 和k 砌e n e 等人通过不对称合成得到( 灿苯乙磺酸，合成 路线如下： ch 3 1 0 m 0 1 e 56 8 h h o b u b h 3 一t h f + 2 3 7 9 9 v i e l d 9 6 e e 9 h h 3 苯乙酮和反应物( 6 ) 在催化剂b h 3 t h f 的作用下在2 3 下发生反应，生成手性的醇 ( 7 ) ，手性醇的产率是9 9 ，值9 6 。手性的醇在催化剂p p h 3 ，t h f ，( i p r o c o 2 的 作用下反应生成产物( 8 ) ，产率为7 2 ，e e 值为9 6 。产物( 8 ) 在3 0 的h 2 0 2 的作用下加 入c h 3 c 0 2 h 反应生成手性的铲苯乙磺酸。这是1 9 9 2 年e j c o r e y 和k a l l e l l e 等人通过 不对称合成铲苯乙磺酸，是合成铲苯乙磺酸的一个进步，但是此反应步骤长，反应条 件也是非常困难和苛刻，且反应原料昂贵，需要昂贵的催化剂和溶剂，不适合工业生产。 路线四：由溴化物与亚硫酸氢氨反应a 苯乙磺酸，合成路线如下： 1 5 持 b 巡啡 。 a b 一 h 0 o - 1 。f 卿 。i舯盯 ( i 卜m + n 邺0 3 墼 i+ n h 邱0 32 乌 b r + n h 4 b r 产物1 溴苯乙烷在亚硫酸氢氨和氨水的缓冲溶液中反应生成q 苯乙磺酸铵盐，此反 应文献有报道，但是产率很低，我们在此溶液中加入相转移催化剂，使产率提高，原料 价廉易得，并适合工业化生产。 2 1 3 拆分步骤的历史研究及路线确定： 路线一：由旺苯乙磺酸铵盐和氢氧化钡反应生成钡盐在盐酸溶液中和d h p g 拆分得到 ( 卜h p g ( + 卜p e s 和( 卜h p g 件p e s 。 c h ch 3 s 0 3 b a l ，2 ch 一c o o h n h 2 ( - ) 一印g ( + ) 一p e s ( ) 耶g ( ) p e s 此路线是先与氢氧化钡反应形成钡盐再用d h p g 拆分，产率低，不适合工业生产。 路线二：由a 一苯乙磺酸铵盐直接在盐酸溶液中和d h p g 拆分得到( - 卜h p g ( 岭- p e s 和 睁h p g e s 。合成路线如下： 1 6 t 卜 - 2 c m 比 c 舭 一 吲 姐l s加 弋l 加l l+ 多卜q c h c h 3 i s 0 3 n h 4 h c o o h l n h 2 ( - ) 一h p g 。( + ) - p e s ( ) - h p g ( ) p e s 我们选择的是此路线，磺化所得的铵盐直接在盐酸溶液中用d h p g 拆分，产率得 到提高，路线简短，适合工业化生产。 2 1 4 纯化的历史路线和路线确定： 文献报道中，拆分得到的( 一卜h p g ( + h e s 用水作溶剂，纯化，我们采用的也是用 水作溶剂，但是我们将纯化后的母液循环套用，不引入其它杂质，产率得到提高，适 合工业化生产。 2 1 5 水解的历史路线和路线的确定： 路线一：用甲醇作介质进行水解，体系是一个悬浮状态【3 1 1 。即纯化后得到的 m p g ( + h e s 盐悬浮于甲醇溶液中，滴加盐酸，析出d h p g 。 我们对此路线进行了大量的实验，未能重复出文献的结果，不适合工业化生产。 路线二：卜h p g ( + 卜p e s 不溶于酸性溶液，我们将纯化得到的( _ 卜h p g ( + 冲e s 溶解 在5 的氢氧化钠溶液中，加稀盐酸水解，得到光学纯的p g 。在母液中用氢氧化钡 与p e s 反应成为p e s b a i 2 结晶出来，除钡，提纯，得到纯的叫+ 卜苯乙磺酸。此步骤 产率较高，操作简便，适合工业化生产。 2 1 6 消旋步骤的历史研究和路线的确定： 路线一：将拆分得到( - 州p g ( - ) 卜p e s 盐在氢氧化钠溶液中水解调p h 到5 4 左右，析出 晶体d h p g ，母液直接在3 m 的氢氧化钠溶液中消旋。 1 7 芒h c h 3 i s 0 3 n h 4 c h c o o h n h 2( - ) 但是在消旋时，我们发现未水解完全的d h p g 也被消旋了，使消旋不能完全进行。 并且得不到纯的卜p e s 不适合工业化生产。 路线二：将拆分得到( - 卜h p g e s 盐在氢氧化钠溶液中水解调p h 到5 4 左右，析出 晶体d h p g ，过滤后的滤液中加入b a ( o h ) 2 除氨，结晶得到的钡盐，用稀硫酸除去钡离 子，加入3 m o 儿的n a o h 溶液消旋，得到混旋的p e s 。消旋路线如下： 我们用氢氧化钡从水解母液中沉淀出p e s ，避免了水解不完全而混有的d h p g ，使 消旋进行完全，并适合工业化生产。 从工业化的角度，都要综合考虑原料成本、产率高低、操作难易、步骤长短、污染 是否严重以及是否易于实现工业化生产等几个因素。所以，经过实验小组讨论，我们选 择了适合工业化生产的各步合成方法来制备( + 卜铲苯乙磺酸。此方法反应步骤短、操作 较为简单、原料成本低、产率高、利于工业化生产。 2 2 主要仪器和试剂： 表2 1 主要仪器 主要仪器制造厂家 t d 1 8 型调温电热套黄骅渤海电器厂 z d h w 高温电热套北京中兴伟业有限公司 d 8 4 0 1 型多功能搅拌器华平科技有限公司 y p 6 0 l n 型电子台秤华平科技有限公司 1 9 - ， 3 一 叫 “ 一 一 眦 一枣嚣一雀 w z z 2 b 型自动旋光仪上海精密科学仪器有限公司 r e 5 2 a a 旋转蒸发仪 上海亚荣生化仪器厂 8 j 加热真空干燥箱上海精宏实验设备有限公司 s h d i i i 循环水真空泵保定高薪区阳光科教仪器厂 s v c 1 k v a 高精度全自动交流稳压电上海精通稳压器公司 源天津市泰斯特仪器有限公司 d k 9 8 1 型电热恒温水浴锅郑州长成科工贸有限公司 星火牌玻璃仪器气流烘干器上海顾村电光仪器厂 z f i 型三用紫外分析仪北京泰克仪器有限公司 x t 4 型显微熔点测定仪日本柳本 m t - 3 型元素分析仪美国b i o 凡 p e m 17 3 0 型红外光谱仪 美国瓦里安 b r u k e r a c p 5 0 0 核磁共振谱仪 g c 7 8 9 0 f 气相色谱仪上海天美科学仪器有限公司 表2 2 主要实验药品 试剂名称规格生产厂家 二甲苯 5 0 0 m l 天津市博迪化工有限公司 五氧化二磷 5 0 0 9 天津市标准科技有限公司 浓盐酸5 0 0 叫石家庄市华迪化工工贸有限公司 浓硫酸 1 0 0 0 m l石家庄市华迪化工工贸有限公司 无水亚硫酸钠 5 0 0 9天津市河东区红岩试剂厂 二苯胺 1 0 0 9天津市大茂化学试剂厂 氯化钠 5 0 0 9 天津市大茂化学试剂厂 浓磷酸5 0 0 皿石家庄市华迪化工工贸有限公司 苯乙烯 溴化钠 5 0 0 9天津市科盟化工工贸有限公司 氨水 5 0 0 n l l 石家庄市华迪化工工贸有限公司 碳酸氢钠 5 0 0 9廊坊亚太龙兴化工有限公司 无水硫酸镁 5 0 0 9天津市百世化工有限公司 氢氧化钠 5 0 0 9天津市大陆化学试剂厂 氢氧化钡 5 0 0 9天津市百世化工有限公司 四丁基溴化铵 单质碘 l o o g光复精细化工研究所 溴甲酚绿 1 0 9 天津市博迪化工有限公司 d 对羟基苯甘氨酸 5 0 0 9 河南四通化工有限公司 邻苯二甲酸氢钾 5 0 0 9天津市光复精细化工研究所 表2 3 主要实验溶剂 溶剂名称规格( 分析纯)生产厂家干燥剂 甲醇分析纯天津市北方天意化学直接使用 试剂厂 乙醇 二氯甲烷分析纯天津北方天医化学试无水氯化钙 j ：。 剂厂 一： 石油醚 分析纯天津北方天医化学试无水氯化钙 剂厂 乙酸乙酯分析纯天津富宇精细化工有无水硫酸钠 限公司 正己烷分析纯天津富宇精细化工有无水氯化钙 限公司 第三章1 溴苯乙烷的合成 3 11 溴苯乙烷的合成原理： 苯乙烯与溴化氢在二甲苯做溶剂的条件下发生马氏加成反应，得到具有手性中心的 l 一溴苯乙烷。 n a b r + h 3 p 0 4 ( 浓) 旦匹kn a h 2 p 0 4 + 皿r c h 一+ 船r 翌 掌 c h _ 一c h 3 l b r 3 2 实验操作过程： 3 2 1 溴化氢的制备： 2 5 0 m l 的三口瓶，安装上恒压滴液漏斗，气体导出管，投入8 0 克的溴化钠和1 4 9 的五氧化二磷于三口瓶中，加热，滴加浓磷酸，制得溴化氢，经干燥后通入加成反应器。 3 2 2 1 一溴苯乙烷的合成： 1 0 0 0 m l 的四口瓶，配置机械搅拌器、2 0 0 的温度计、气体导入管、恒压滴液漏斗 和回流冷凝管，尾气用1 0 的氢氧化钠溶液吸收。四口瓶中加入5 0 嘶l 的二甲苯，恒压 滴液漏斗内装入1 1 4 m l 的苯乙烯和o 7 9 的二苯胺溶液。加热升温，当加热到1 2 0 时滴 加苯乙烯和二苯胺混合溶液，同时通入溴化氢气体。反应过程中温度控制在1 2 0 一 1 2 4 之间。反应液颜色由黄色变成土黄色最后变成墨绿色，气相色谱检测约8 h 反应结 束。反应后的溶液依次用1 0 0 皿饱和食盐水、1 0 0 m l5 的碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐 水洗3 遍，分液完毕后，用2 4 9 无水硫酸镁干燥。减压蒸馏，收集1 0 0 以下的馏分为 回收的二甲苯，1 0 0 1 2 0 馏分为产品，得到回收的二甲苯( 可以重复使用) 和产品1 一 溴苯乙烷。 回收的二甲苯的气相色谱图：在柱温9 0 ，检测温度1 5 0 ，进样温度1 3 0 7 6 7 3 1 1 1 i n 和7 9 9 i i d n 是混合的二甲苯溶液，9 4 3 2 是未反应的苯乙烯 图3 1 回收的二甲苯气相色谱图 蒸馏得到的的产品l 一溴苯乙烷的气相色谱图：在柱温1 8 0 ，进样温度2 5 0 ，检 测温度2 5 0 。 6 0 9 0 m i n 是产品l 一溴苯乙烷，6 6 9 8 l l l i i l 是2 溴苯乙烷，3 9 9 0 m i l l 是二甲苯和苯乙烯的 混合物。 l 1 时闻f m i n 、 图3 21 溴苯乙烷 3 3 影响该反应的因素： 本论文从以下几个方面对该反应的影响因素进行了研究。 3 3 1 原料配比对反应收率的影响： 本论文做了以下几组不同投料比的反应，反应物温度在1 2 1 下反应，反应8 h ，寻 找到反应物之间的最佳投料比，结果见表3 1 。 表3 1原料配比对反应的影响( 苯乙烯用量1 m 0 1 ) 原料配比反应温度反应时间l l 产量g 产率 l ：l1 2 l8l8 61 0 l ：21 2 l82 7 91 5 l ：31 2 l85 0 22 7 l ：41 2 181 0 4 25 6 l ：51 2 l81 0 7 95 8 l ：61 2 l81 0 6 05 7 从表3 1 可以看出苯乙烯与溴化氢按不同比例进行加成反应，随着苯乙烯与溴化氢 气体摩尔配比的增加，合成产率有所增加，但达到一定值后，产率基本稳定。考虑到尾 气会造成污染以及其吸收的问题，本实验设定苯乙烯与h b r 气体的原料配比为l ：4 。 3 3 2 温度对反应收率的影响： 在苯乙烯与溴化氢气体的加成反应过程中，反应温度直接影响产品的产率，温度过 高，苯乙烯发生聚合反应，产生大量聚合物，使收率下降；温度过低，则反应不完全， 造成原料的浪费。所以最终加成反应的温度选择应控制在1 2 1 1 2 4 为宜。 3 3 3 二苯胺对反应收率的影响： 在本实验中，反应物苯乙烯是一种聚合物的单体，高温下极易发生加聚反应，产生 大量的聚合物，使产品收率大大下降。本实验中采用加入阻聚剂二苯胺的方法，抑制苯 乙烯加聚反应的发生。经气相色谱对反应产物的分析表明，仍有少量的聚合物生成，但 已在很大程度上保证了产物的收率。实验初期也曾采用另一种阻聚剂对苯二酚，但其在 二甲苯中的溶解性差，不能起到很好的阻聚作用，故本实验最终采用二苯胺作阻聚剂。 3 3 4 反应时间对反应收率的影响： 苯乙烯与溴化氢的加成反应，其他条件都不变，改变反应时间，通过气相色谱仪做 中控检测，而得到反应的最佳时间，结果见表3 2 表3 2 反应时间对1 一溴苯乙烷合成的影响 反应时 12345678 间( h ) g c 检5 2 3 6 91 0 0 2 31 2 6 6 9 31 2 8 9 1 51 7 3 7 9 92 4 0 1 8 22 7