（有机化学专业论文）丙烯酰胺参与的baylishillman反应及几个有机化学中间体的合成研究.pdf

摘要 第一部分 丙烯酰胺参与的b a y l i s h i l l m a n 反应研究 b a y l i s - h i l l m a n 反应是o l ，1 3 - 不饱和烯烃在三级胺的催化下与亲电 子试剂形成新的碳一碳键的反应。由于该反应具有选择性好、原子经济、 反应条件温和等特点，近年来倍受关注。在c c ，6 一不饱和烯烃中，丙烯 酰胺及其衍生物是工业化生产的聚合物的单体，并且在生物以及医药 方面也有着重要的意义，因此，利用b a y l i s h i l l m a n 反应开发丙烯酰胺 新颖的衍生物具有一定的重要意义。然而，在b a y l i s h i l l m a n 底物中， 丙烯酰胺通常被认为是一种弱的m i c h a e l 受体，在常温常压下很难进行 该反应。本文通过在丙烯酰胺的n 原子上引入吸电子的芳香基团，从 而激活丙烯酰胺，使其成为活性更高的m i c h a e l 受体。实验证明，在 d a b c o 催化下，n 一芳基丙烯酰胺和活泼的芳香醛在常温常压下能够顺 利的进行该反应，得到预期的b a y l i s h i l l m a n 反应产物。其次，本文还 将该反应的另一底物进行了活化，即把芳香醛转化为更加活泼的对甲 苯磺酰亚胺，进而研究了其与丙烯酰胺的b a y l i s h i l l m a n 反应。研究表 明，在d a b c o 和苯酚的共同催化下该反应能够顺利的进行，与通常 的b a y l i s h i l l m a n 反应相比，该类型反应的时问及收率都有很大的提 高。 第二部分几个有机化学中间体的合成研究 ( 1 ) 在肽的骨架中引入非自然的氨基酸从而得到结构改性的类肽，在 超分子化学以及医药的开发方面有重要的用途。因此设计合成一些结 构功能与常见的氨基酸不同的非自然氨基酸具有重要意义。鉴于此， 本文以苯乙胺作为基本的结构单元，通过一系列反应合成了两种包含 芳香基团的非自然氨基酸：对一( p 一胺基乙基) 一苯甲酸”及“对一( p 一胺 基乙基) 一苯乙酸”。此项研究对进一步开发新颖的类肽奠定了重要理论 基础。 ( 2 ) 邻硝基苯甲醛及其衍生物都是重要的精细有机化工中间体，广泛 用于医药、染料和有机合成等领域。另外，将氟引入到染料中能增强 染料的光泽和鲜艳度提高其耐晒、耐水和耐有机溶剂等性能；将氟 引入到医药、农药中能提高其生物活性、增强药效和降低副作用。因 此我们设计并合成了4 氟一2 一硝基苯甲醛。 ( 3 ) 烷基吡啶是重要的有机中间体，广泛应用于医药、农药、染料、 香料、饲料添加剂、食品添加剂、橡胶添加剂及合成材料等领域，用 途广泛。本文以2 甲基毗啶的氧化物为起始原料，以较高的收率合成了 4 一硝基2 甲基吡啶。 ( 4 ) 敌草快是继草甘膦和百草枯之后的第三大除草剂，关于其合成方 法也很多。通过大量文献的查阅，我们在无溶剂和催化剂的条件下， 以2 ，2 t - 联吡啶和1 ，2 - 二溴乙烷作为底物直接反应合成该除草剂，而且 产率可与其它方法相媲美，节省了大量的溶剂和催化剂。从而大大降 低了成本，为本品的工业化生产提供了良好的优化工艺依据。 ( 5 ) 取代苯乙胺是药物有机合成中的一个重要的中问体，可以由硝基 乙烯基苯衍生物直接还原而得，因为该中间体的合成成本较高，收率 较低，很难满足需求，所以对取代苯乙胺合成工艺的研究显得尤为重 要。在此，我们设计并合成了一系列的苯乙胺的衍生物。 ( 6 ) 毗啶类衍生物一种重要的药物中间体，本文通过一种简易的方法 合成了问甲氧基吡啶，产率高，纯度高。 关键词丙烯酰胺；肛芳基丙烯酰胺；b a y l i s h i l l m a n 反应；非自然氨 基酸：邻硝基苯甲醛；烷基毗啶；除草剂：敌草快；取代苯 乙胺；间甲氧基吡啶 p a r t1 t h eb a y l i s 。h i l l m a nr e a c t i o no f a c r y l a m i d e t h eb a y l i s h i l l m a nr e a c t i o n ，t h ec o u p l i n go fc 【，1 3 - a l k e n e sw i t hc a r b o n e l e c t r o p h i l e su n d e rt h ec a t a l y s i so ft e r t i a r ya m i n e s ，i se m e r g i n ga sv a l u a b l e c a r b o n c a r b o nb o n df o r m i n gr e a c t i o n t h er e a c t i o nh a sd r a w ni n c r e a s i n g a t t e n t i o nb e c a u s ei t i ss e l e c t i v e ( c h e m o 一，r e g i o n 一，d i a s t e r e o 一，e n a n t i o 一) ， a t o m e c o n o m i c a l ，a n dp r o d u c e ss y n t h e t i c a l l yu s e f u lf u n c t i o n a l i z e d m o l e c u l e su n d e r r e l a t i v e l y m i l dc o n d i t i o n s d u r i n gt h e 0 【，1 3 - a l k e n e s ， a c r y l a m i d ea n di t s d e r i v a t e sa r ei m p o r t a n t a c r y l a m i d om o n o m e r sf o r p r o d u c i n gp o l y m e r sa n dt h er e a g e n t sf o rb i o l o g i c a la p p l i c a t i o na n dd r u g d e s i g n s ot h es y n t h e s i so fi t sd e r i v a t e st h r o u g hb a y l i s h i l l m a nr e a c t i o ni s n e c e s s a r y i t i sh a r dt or e a c tw i t ha l d e h y d e su n d e ra m b i e n tc o n d i t i o n s b e c a u s eo fi ti su s u a l l yt h o u g h tt ob ew e a km i c h a e la c c e p t o r f i r s t l y , n - a r y l a c r y l a m i d e sw e r ef o u n dt ob et h em o r ea c t i v a t e dm i c h a e la c c e p t o rt h a n a c r y l a m i d e f o r b a y l i s h i l l m a n r e a c t i o n t h ed e s i r e d b a y l i s h i l l m a n p r o d u c t s ，a s u b s t i t u t e da c r y l a m i d e d e r i v a t i v e sw h i c hh a v e i m p o r t a n t a p p l i c a t i o n a sn o v e lr a d i c a lp o l y m e r i z a t i o nm o n o m e r sa n db i o l o g i c a l l y i m p o r t a n t r e a g e n t s ，c a n b eo b t a i n e d t h r o u g h t h er e a c t i o no f n a r y l a c r y l a m i d e sw i t ha r o m a t i ca l d e h y d e si n t h ep r e s e n c eo fd a b c oi n t h i s p a p e l s e c o n d ly w ea c t i v a t e da r o m a t i ca l d e h y d e st o n - t o s y l a t e d i m i n e s ，t h e ns t u d i e di t sb a y l i h i l l m ar e a c t i o nw i t ha c r y l a m i d ea n dn - a r y l a c r y l a m i d e s t h r o u g ho u rr e s e a c h ，w e f o u n dt h i s b a y l i h i l l m ar e a c t i o n c o u l du n d e r g oe a s i l yi nt h ep r e s e n c eo fd a b c oa n dp h e n 0 1 i na d d i t i o n ， t h e i ry i e d sa r ev e r yh i g ha n dr e a c t i o nt i m e sa r es h o r tc o m p a r e dw i t ht h e c o m m o nb a y l i h i l l m ar e a c t i o n p a r t2 t h ep r e p a r a t i o n so fs e v e r a lo r g a n i ci n t e r m e d i a t e s ( 1 ) a d d i n gu n n a t u r a la m i n oa c i d st ot h es t r u c t u r eo fp e p t i d e sa n dc i r c l e p e p t i d e si no r d e rt og a i ns i m i l a rp e p t i d e sw h o s es t r u c t u r e sa r em o d i f i e d t h e ya r ew i d e l yu s e di ns u p e rm o l e c u l a rc h e m i s t r ya n dm e d i c i n e s s ot h e p r e p a r eo ft h e s eu n n a t u r a la m i n oa c i d sc o m p a r e dw i t hc o m m o na m i n o i i i a c i d si s v e r yi m p o r t a n t w uu s e dp h e n e t h y l a m i n ea st h er a wm a t e r i a l s y n t h e s i z e dt w ou n n a t u r a la m i n oa c i d s ：p - ( a m i n o e t h y l ) b e n z o i ca c i da n d p - ( a m i n o e t h y l ) 一p h e n y l a c e t i ca c i d i tb a s e df o rt h es y n t h e s i so fn e ws i m i l a r p e p t i d e s ( 2 ) 2 - n i t r o b e n z a l d e h y d ea n di t sd e r i v a t i v e sa r ei m p o r t a n tf i n ec h e m i c a l i n t e r m e d i a t e s t h e ya r ea p p l i e dt om e d i c i n e sa n dd y e sw i d e l y o t h e r w i s e ， i ft h ef l u o r i ni sa d d e dt ob e n z e n er i n g ，i tc a n p r o m o t et h ep o l i s ha n d b e a u t i f u lc o l o ro fd y e s ，a l s oc a ni n c r e a s e l i g h t f a s ta n dw a t e r f a s t i tc a n p r o m o t e sb i o l o g i ca c t i v i t ya n dm e d i c a l e f f i c i e n c y i fi t i sa d d e dt o m e d i c i n e sa n dp e s t i c i d e s s ow ep r e p a r e dt h ec h e m i c a li n t e r m e d i a t eo f 4 - f l u o r o 一2 一n i t r o b e n z a l d e h y d e ( 3 ) a l k y lp y r i d i n ei sa l s oi m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e ，i ti sa l s oa p p l i d e dt o m e d i c i n e s ，p e s t i c i d e s ，d y e s ，f l a v o r sa n do t h e ra d d i t i v e sw i d e l y s ow e s y n t h e s i z e d t h e p r o d u c t o f 4 - f l u o r o - 2 - - m e t h y l p y r i d i n e e a s i l y f r o m 2 - m e t h y l p y r i d i n e n o x i d e ( 4 ) d i q u a ti st h el a r g e s th e r b i c i d ee x c e p tf o rg l y p h o s a t ea n dp a r a q u a t t h e r ea r es o m a n ym e t h o d sf o rp r e p a r a t i o no fi t i nt h i s p a p e rw e s y n t h e s i z e dd i q u a tw i t h o u ts o l v e n t sa n dc a t a l y s t sf r o m2 ，2 - d i p y r i d i n ea n d 1 , 2 一d i b r o m o e t h a n e f u r t h e r m o r e , i t sq u o t i e t yi sc o n s i d e r a b l e t h u sw ec a n s a v em a n ys o l v e n t sa n dl o t so fm o n e y s ot h i sm e t h o dp r o v i d e sb a s i sf o r c r a f t w o r k so p t i m i z a t i o n ( 5 ) s u b s t i t u t e dp h e n e t h y l a m i n e sa r ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e si n o r g a n i c s y n t h e s i s t h e ya r ea b s e n tb e c a u s eo ft h e i rl o wq u o t i e t i e s s ot h es y n t h e s i s o fs u b s t i t u t e d p h e n e t h y l a m i n e sa r ec o n s i d e r e dv e r yi m p o r t a n t i nt h i s p a p e rw es y n t h e s i z e ds e v e r a ld e r i v a t i v e s ，p r o v i d e ds e v e r a lm e a n sf o rt h e s y n t h e s i so ft h e m ( 6 ) p y r i d i n ea n di t sd e r i v e sa r ev e r yc r i t i c a li n t e r m e d i a t e s a ne a s ym e t h o d i sp r o v i d e df o rs y n t h e s i so f3 - m e t h o x y p y r i d i n ei nt h i sp a p e r m o r e o v e r ，i t s q u o t i e t ya n dp u r i t ya r eo p t i c a l l yh i g h k e y w o r d s a c r y l a m i d e s ；n - a r y l a c r y l a m i d e ；b a y l i s h i l l m a nr e a c t i o n ； u n n a t u r a la m i n o a c i d ；2 - n i t r o b e n z a l d e h y d e ；a l k y l p y r i d i n e ；d i q u a t ；3 一m e t h o x y p y r i d i n e v 第章丙烯酰胺参与的b a y l i s h f l l m a n 反应研究 第一章丙烯酰胺参与的b a y l i s h i l l m a n 反应研究 第一节前言 1 1b a y l i s h i l l m a n 反应1 ”概述 碳碳键的形成及化合物不同官能团间的相互转化一直都是构建新的分子骨架的 一类最基础的反应之一，也是有机化学合成领域中研究的前沿课题之一。因此，发 展高效的构造c c 键形成方法已经并将继续是有机合成中富有挑战性的工作。有机 化学家在不断地寻求新的形成c c 键的反应过程中，几个典型的c c 键形成反应相 继被发现并且被广泛应用在有机合成中，其中包括a d o l 缩合反应1 2 3 、r e f o r m a t s k y 反 应【4 1 、c l a i s e n 重排【引、蹦d e l c r a f t s 反应_ “、g r i g n a r d 反应【8 】、d i e l s - a l d e r 反应【9 】、 w i t t i g 反应1 1 0 1 、h e c k 反应【1 1 | 、s u z u k i c o u p l i n g 反应1 1 2 】等等。有机化学近来的发展要 求是：反应选择性好【1 3 】、原予经济性( 1 4 】、反应条件温和、重要的是反应产物具有多 个能进一步转换的官能团等高效合成路线的特点。在过去1 5 年中，有机化学不仅仅 在这些方面有较大的发展进步，而且在合成路线新方法、新试剂、新催化剂、新的 官能转化、不对称合成等方面亦有实质性的发展。尽管从某些意义上说，有机合成 化学意在对合成一个以往难以制备的分子有非常丰富的、行之有效的实验方法，进 一步说，有机合成化学在合成方法的原子经济、不对称选择上有着富于可喜性变化 的进展。近来，b a y l i s h i l l m a n 反应活化烯的a 位和含有s p 2 型的亲电试剂在合 适的催化剂如叔胺的作用下形成碳碳键生成具有多个官能团分子的反应。由于它拥 有一条高效合成路线所具有的原子经济及反应产物高度官能化两个基本特征，高度 官能化的b a y l i s h i l l m a n 反应产物可以立体选择性地转化为氮丙啶【1 5 】、环氧【1 6 1 、 a l d o l s ”l 、a n t i a l d o l s l l 8 】等等；而且，b a y l i s h i l l m a n 反应产物也是合成许多天然和非 天然目标分子的重要的起始原料f 1 9 】。因此，对b a y l i s h i l l m a n 反应的研究在生命科学 和药物化学方面均有着重要的意义。但是，该反应也具有缺点，如反应速度慢，反 应往往需要几天甚至几十天，而且反应的区域选择性和立体选择性都不十分理想。 较低的反应速率和转化率以及对底物的局限性限制了b a y l i s h i l l m a n 反应的实用性， 如何克服这些问题，以及在此基础之上发展不对称催化的b a y l i s h i l l m a n 反应己经成 为当前研究的重点。随着化学家对该反应的深入研究，尤其针对该反应的缺点进行 丙烯酰胺参与的b a y l i s h i l l m a n 反应及几个有机化学中间体的合成研究 了广泛的研究，也逐步取得了一些令人满意的结果。 l 一2b a y l i s h i l l m a n 反应机理 、 1 9 7 2 年b a y l i s 和h i l l m a n 在一篇德国专利中首先提出了这一反应。他们指出， 在催化剂特别是叔胺的催化下，a ，b 不饱和酯、睛、酮或酰胺能和醛反应能够生成 具有多个官能团的产物分子。在他们所列举的三种碱性催化剂中， d a b c o ( 1 ，4 - d i a z a b i c y c l o 2 2 2 o c t a n e ) 成为最常用的催化剂。而在以后的研究中，各 种各样的催化剂诸如其它胺、膦、l e w i s 酸等也被运用与b a y l i s h i l l m a n 反应中。 d r e w e s 【2 0 】、i s a a c s l 2 ”、k a y e l 2 2 】、c a u b e r e 等诸多研究小组都对b a y l i s h i l l m a n 反应的机理进行了研究。其中f o r t i ”】等人指出整个反应是一个可逆平衡的过程，一 般被确认是以m i c h a e l 反应引发的加成消除过程进行的。最普遍被接受的由胺催化 的机理在下图中得以充分的展示，以d a b c o 、甲基乙烯酮、苯甲醛作为例子： 斧o h - c o + 砖静。瀚+ 么 在起先的反应中，三级胺对甲基乙烯酮进行m i c h a e l 类型的亲核进攻形成两性的 烯醇离子a ，这个中间体离子对苯甲醛进行亲核性质的进攻形成两性离子中间体b 。 经过后发的质子迁移及催化剂的释放生成多官能团的b a y l i s h i l l m a n 反应产物( p a t h i ) 。通过p a t hi i 路径进行的甲基乙烯酮自身之问的m i c h a e l 亲核进攻形成的二聚体是 此反应的主要副产物。 最近，k r i s t i ne 等人又用速率数据( f i g u r e1 ) 证实了在疏质子溶剂中 b a y l i s h i l l a n 反应机理( f i g u r e2 ) ： 2 岛， 。r一 一 。且 第一章丙烯酰胺参与的b a y t i s - h i l l m a n 反应研究 【，n 女州h n 洲w jf 措$ 讲嘶 1 ：咄i r p i 1 h 4 心t i im * ，if u f l , 2 t i t - n f l e a g a i t r t l 、e l t t “1 l l * l i i f n ：a h c l ”l i l k o l ；i i , l 1 + 3 ， 、 i f o l ( j4 - 、i m 1 w 1 1 i o k b | 1 v - 0 f j 】il ) x l ，u “l k j i j 、v i 儿t i t ；h t l l 、+ “k t 水帅t b ：l i l d t “o f l l l lmi 1 i f d m n n i i n i x l u l e ；“e l h 4 1 ) m tf c - i t c + n t r a tk 1 1 1 a s i l e l , + l - m 1n i 1 i 卜k q 。, i t i p i i x l l l p4i i o ij i u l + & i ra 删3i i n c l i ti “山od a t ai l lt “l c a i 雌w l 【h7 毕h c x l i i 山l l nt h ：l ll l l ei l o l + l i l ；i rt i ti * r a l i d ， 国牟 售 0 a f 又 ie 吣 fj # l 椒。嚣l l8 精| 蠢 l ， f i g u r e2 o 1 - 3b a y l i s h i l l m a n 反应进展 1 9 7 2 年，b a y l i s 和h i l l m a n 在一篇德国专利中首次提出了这一反应。该反应中， 在三级胺的催化作用下，c 【，6 不饱和酯、腈、酮、酰胺等活化烯的o l 碳原子与羰基或 亚胺基上缺电子的s p 2 碳原子直接偶合生成具有多个官能团的产物分子。如下图所 示： 0 h 刚0 e w g 为吸电子基团，如 3 咒 ； u 叼 屯a，喝岁i 款 丙烯酰胺参与的b a y l i s h i l l m a n 反应及几个有机化学中间体的合成研究 人阿人耳几帅。凸t c 尽管这个反应是非常具有前途且其结果也是令人着迷的，不幸的是，这个反应 在有机化学界被淹没了将近1 0 年，直到2 0 世纪8 0 年代，这个反应才开始引起有机 化学家的关注重视，由此，有机化学家从各个方面( 包括催化剂的选择、反应底物 的筛选、溶剂效应、温度、p h 值的影响、压力等等) 对b a y l i s h i l l m a n 反应做了大 量的探索性的也是极为重要的实验研究工作。现在，b a y l i s h i l l m a n 反应已经成为最 有用且最普遍的c c 键形成反应之一。扩展性的增长被证明在三个评论中【2 4 之6 1 ，自 从最近的期评论在1 9 9 7 年发表后，这个反应更加受到有机化学家的关注，大量研 究该反应的学术论文在不同的学术期刊上高频出现。分别描述了b a y l i s h i l l m a n 反应 的各个方面及应用。 b a y l i s h i l l m a n 反应主要包括三个基本的反应底物：活性烯、亲电子试剂、催化 剂。因此，各种各样的活性烯底物例如烷基乙烯酮【”1 、丙烯酸酯【捌、丙烯腈【2 9 1 、丙 烯酰胺【3 、丙烯醛等等被运用并且提供了一个广泛范围的多官能团的分子( f i g u r e3 ) 。 f i g u r e 3 醛是一类被广泛应用于b a y l i s h i l l m a n 反应亲电子底物。脂肪醛、芳香醛、杂环 第一章丙烯酰胺参与的b a y l i s - h i l l m a n 反应研究 醛的应用获得了一类令人感兴趣的b a y l i s - h i l l m a n 产物。近来，各种各样的亲电子底 物也有所发展( f i g u r e4 、f i g u r e5 ) 。 虻、删 h 宦w g 、矿b 鸺 r 。a l 硅别删l a 哎，。旧 口；* 8 r t 卜o h ，w g 蹦i l o b c os 帆 削 i d e 班 f i g u r e 4 刖z e z ；h p f h 泖h r z 榔 。、删r1 0 h ，e 恕舟州& 弧一 f i g u r e5 b a y l i s 和h i l l m a n 在他们的专利中使用了三种碱性催化剂：d a b c o ( d i a z a b i o y c l o 2 ，2 ，2 o c t a n e ) 、p y r r o l i n e 和q u i n u c l i d i n e 。做为无位阻的亲核性 的碱( 1 ) d a b c o 是目前最常用的催化剂。后来各种各样的三级胺也被广泛的应用 在b a y l i s h i l l m a n 反应中，如( 2 ) 奎宁、( 3 ) 3 一羟基奎宁【3 1 1 、( 4 ) 奎宁一3 酮、( 5 ) 咪唑【”1 、( 6 ) 吲哚啉、( 7 ) d b u 3 3 1 、( 8 ) - - l 胺、( 9 ) 三甲胺【”、( 1 0 ) d m a p 3 5 1 、 ( 1 1 ) 三苯基膦、( 1 2 ) t m g 3 6 1 等等： 太一k一警审一 霾蜀 姜羽疋一 丙烯酰胺参与的b a y j i s - h i l l m a n 反应及几个有机化学中间体的台成研究 鸽乃匆。一匆。 234 5 囝c o 一 6 邺! t 仝! i _ q ，d i 。 1 1 1 2 1 4 水相中b a y l i s h i l t m a n 反应研究现状 为进一步提高b a y l i s h i l l m a n 反应的效率，人们实验了各种各样的物理和化学手 段。如运用高压【3 7 】、微波【2 2 】或超声波【3 8 】等技术可以提高反应的速率，但这些手段只 适用于某些底物。提高反应温度能够加速反应，但往住会导致丙烯酸酯的聚合【3 9 】。 l c a h y 等人【40 】偶然发现，在较低的温度下进行反应，能够加快反应速度，提高产率。 这可能是由于低温下更有利于双离子中问体的形成，从而促进反应的发生。 目前的报道表明，通过稳定双离子中问体可以提高反应的速度。金属阳离子能 够提高双离子中间体的稳定性，从而加快反应速度。k o b a y a s h i 4 l l 报道l i c l o a 能够加 快反应的速度。a g g a r w a l 等人使用组合催化剂l a ( o t f ) 3 ，三乙醇胺d a b c o 可 以达到4 0 倍的加速。做为非亲核性的碱，d b u 显示出优越的催化活性。a g g a r w a l 等人1 4 3 l 认为在双离予中间体中，d b u 能够通过共振使正电荷离域，增加双离子中间 体的稳定性，有利于反应的进行。 通过氢键也可以稳定双离子中问体，提高效率。与d a b c o 相比，3 - q d l 是一 个更好的催化剂，3 - 位的羟基可以通过形成分子内的氢健，稳定双离子中间体f i g u r e 6 ( a ) 4 4 j 。与此类似，烷基链端带羟基的丙烯酸酯也能通过分子内氢键稳定双离子 中间体【4 5 】，提高速率；此例中不能排除氢键活化醛羰基的可能性f i g u r e6 ( b ，c ) 。 ，1 幼j 。0 h 9 7 s c h e m e 5 a i c a i d e 等人首次报道了手性取代的氮杂环丁酮与活化烯反应，得到构型单一 的b a y l i s h i l l m a n 反应产物( s c h e m e6 ) a 9 洲 r 0h qhp 丙烯酰胺参与的b a y l i s - h i l l m a n 反应及几个有机化学中间体的台成研究 1 5 1 3 手性催化剂 产刚g 景 在光学活性的叔胺催化剂中，有机化学家首先使用的生物碱，如奎宁，辛可宁 和到千里光裂碱等，但效果并不明显，例如g o w r i s w a r i 等【6 2 峙艮道用奎宁定催化丙稀 氰与醛的反应得到预期的3 一羟基一2 一亚甲基戊氰，e e 值仅仅为2 0 。1 w a b u c h i 6 3 】研 究了奎宁定及其四个衍生物催化的不对称b a y l i s - h i l l m a n 反应，得到具有较高e e 值 的b a y l i s h i l l m a n 产物( s c h e m e7 、。 叫9 叫：a t ，n c a t = r 矛? “，。 泓 jl o d 一3 s c h e m e7 o r 其中q d 一4 催化的b a y l i s h i l l m a n 反应具有较高的非对应选择性，产物为r 构型 的酯( s c h e m e8 ) 。 咖。+ p 。鲁案 s c h e m e8 1 0 y ：3 1 5 8 ，e e ：9 1 - 9 9 q ：r ) 巳 b u y c o 第一章丙烯酰胺参与的b a y l i s h i l l m a n 反应研究 q d 一4 催化的b a y l i s h i l l m a n 反应的可能机理( f i g u r e7 ) ： 曾 - 4 s 4 f i g u r e7 最近，y a n g 等人【6 7 】报道了手性路易斯酸催化的不对称b a y l i s h i l l m a n 反应具有较 高的非对应选择性，产物为s 构型的酯( t a b l e1 ) ： m 川。需糕。瞥。您，+ 。牵。 y i e l d n gf 8 e 。1 v r ：。- l ：l l y s i 。o 。”9 “1 pi 。j 1 l i f n ot “) 。：；i j 1 。：；：磊 1 5 4 手性溶剂 在大多数b a y l i s h i l l m a n 反应中，都没有溶剂，但当消旋的3 一h q 在( + ) 一酒石 酸乙酯中催化丙稀氰和乙醛的反应时，得到的产物具有3 e e 值【5 5 】( s c h e m e9 ) 。 丙烯酰胺参与的b a y l i s h i l l m a n 反应及几个有机化学中间体的合成研究 眦m + r 洲者 s c h e m e 9 t - 6 本论文研究的内容一丙烯酰胺参与的b a y l i s h i l l m a n 反应 当前，关于b a y l i s h i l l m a n 反应的研究主要集中在如何进一步提高该反应的速率 和转化率以及筛选更多的反应底物方面，并且已取得了较好的结果，然而，关于丙 烯酰胺参与的b a y l i s h i l l m a n 反应的研究并不多见，其主要原因就是丙烯酰胺的活泼 性极低，不易与另一底物发生b a y l i s h i l l m a n 反应。因此关于丙烯酰胺参与的 b a y l i s h i l l m a n 反应现仍处于起步阶段。 1 6 1 丙烯酰胺参与的b a y l i s h i l l m a n 反应的研究背景 丙烯酰胺是b a y l i s h i l l m a n 反应的底物之一，但由于其不活泼性，目前关于它 的b a y l i s h i l l m a n 反应报道甚少f “删。1 9 8 6 年有文献报道分别用二乙基甲胺和 d a b c o 作为催化剂的情况下，丙烯酰胺与乙醛能够发生b a y l i s h i l l m a n 反应( s c h e m e 1 0 1 ，其产率为8 和3 5 【7 2 】，但反应条件为压力5 k b a r ： c a t 5 k b a r s c h e m e1 0 1 9 9 4 年文献报道用d a b c o 催化丙烯酰胺与3 , 4 ，5 一三甲氧基苯甲醛的反应 ( s c h e m e1 1 1 ，产率为4 0 【”1 ，但文献中对实验细节及反应所得产物的结构信息并未 给出： + p m 三 s c h e m e1 1 1 9 9 7 年，关于丙烯酰胺参与的b a y l i s h i l l m a n 反应曾经得出这样一个结论：丙 烯酰胺与醛的b a y l i s h i l l m a n 反应在常温常压下不可能发生【7 4 i 。 2 0 0 2 年，c h e n g z h iy u 和l o n g q i n h u 7 5 1 报道了在水的参与下、d a b c o 催化 。 o 第章丙烯酰胺参与的b a y l i s - h i l l m a n 反应研究 的丙烯酰胺与芳香醛的b a y l i s - h i l l m a n 反应( s c h e m e1 2 ) ，产率为6 1 9 9 ，但是其 底物都是比较活泼的芳香醛，关于不活泼的醛并不参与反应。此反应之所以能够进 行，水被认为在稳定双性离子中间体方面扮演了重要的角色，就象氢键样，这种水 能提高两分子反应的反应速率在以前就被人们所知【7 6 1 。 + r2 蚤r 斗n h 2 - j - r v n h 二氧六环，水 j i q ， s c h e m e1 2 他们认为丙烯酰胺和醛的反应存在两个过程( s c h e m e1 3 ) 。犬。 3 f a s to 写一。八。 12 s c h e m e1 3 一r t v n h ： y 、一 4 为了弄清中间体的类型，他们通过t l c 监测反应过程中中间体的生成与消失， 终止反应并分离出中间体，测定其结构显示为中间体3 ，生成3 的过程是一个亲核加 成反应，它比b a y l i s h i l l m a n 反应要快的多。但这个过程是一个可逆过程，很快就又 生成相对较稳定的b a y l i s h i l l m a n 反应产物。 2 0 0 4 年，c o r n e l i a 等人【77 】也对这一反应做了研究，其采用d a b c o 作催化剂， 2 5 一1 0 0 的苯酚作为添加剂，结果显示，不仅活泼的芳香醛而且不活泼的芳香醛， 如邻甲基苯甲醛和对甲氧基苯甲醛，均能参与反应，产率2 4 9 1 ( s c h e m e1 4 ) 。 蒜251 0 0 - p h e n o l 。斗眦-i i n ：一一c l 一 s c h e m e1 4 1 3 。产 h o 儿 r m 。产 主j 。卜 贝 丙烯酰胺参与的b a y l i s h i l l m a n 反应及几个有机化学中间体的合成研究 不活泼的醛在此条件下之所以能够反应，他们认为与两方面的因素有关：一方 面是温度不是很高可以防止副反应的发生；另一方面使用苯酚作为添加剂：它是路 易斯酸【7 8 1 ，它的性质与甲醇类似；另外它还是形成氢键的催化剂，能稳定中间体， 使反应向着b a y l i s h i l l m a n 反应产物的方向进行。因此，他们指出2 5 1 0 0 m 0 1 的苯 酚可以有效的加速b a y l i s h i l l m a n 反应的进行【7 9 l 。 1 6 2 本论文研究的具体内容 对丙烯酰胺的b a y l i s h i l l m a n 反应的研究，人们主要集中在选择合适的反应条件： 高活性的底物、良好的催化剂、有效的溶剂及必要的添加剂等手段。我们从扩大丙 烯酰胺参与的b a y l i s h i l l m a n 反应的范围入手，通过对其两底物的活化，顺利地得到 了相应的b a y l i s h i l l m a n 反应产物。首先，我们对丙烯酰胺进行了活化( s c h e m e1 5 ) ： o 产c ，+ 叫膨x 告。励x 然后再与一系列的醛发生b a y l i s h i l l m a n 反应，使本来不活泼的丙烯酰胺能顺利 的发生反应( s c h e m e1 6 ) ，得到了令人满意的产率，而且b a y l i s h i l l m a n 反应产物不 但具有多官能团，而且是合成多种药物的中间体或合成中间体的原料，具有广阔的 应用前景。 模型反应： r 毋。痧x s c h e m e1 6 其次，我们从b a y l i s h i l l m a n 反应的另一底物入手进行活化( s c h e m e1 7 ) ，这类 把醛活化为亚胺再与丙烯酰胺进行的b a y l i s h i l l m a n 反应目前还未见报道。这样以 来，不但活泼醛的亚胺能进行反应，象对甲氧基、3 ，5 二甲氧基苯甲醛的亚胺也能 顺利的反应到相应的b a y l i s h i l l m a n 反应产物( s c h e m e1 8 ) ，而且反应条件较温和， 产率比较高。从而使b a y l i s h i l l m a n 反应向纵深发展了一步。 。 9 o r 第一章丙烯酰胺参与的b a y l i s h i l l m a n 反应研究 模型反应： h 一卜险吼咿 s c h e m e1 7 d a b c o ，卜 二甲苯酚 n h 2 s c h e m e1