医疗机构抗菌药物的合理应用.ppt

重庆三峡医药高等专科学校附属医院临床药学室 骆康,医疗机构抗菌药物的合理应用,临床常用抗菌药物简介,1,2,3,抗菌药物临床应用之管理,4,抗菌药物的PK/PD理论,特殊生理、病理状态下的抗菌药物应用,经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。,非限制使用,与非限制使用级抗菌药物相比较，该类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制级药物使用。,限制使用,1.具有明显或严重不良反应 2.需要加以保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物 3.新上市不足五年的抗菌药物，其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物的； 4.药品价格昂贵的抗菌药物,特殊使用,(一)抗菌药物分级管理制度,医疗机构和医务人员应当严格掌握使用抗菌药物预防感染的指证。 预防感染、治疗轻度或者局部感染应当首选非限制使用级抗菌药物； 严重感染、免疫功能低下合并感染或者病原菌只对限制使用级抗菌药物敏感时，方可选用限制使用级抗菌药物。 严格控制特殊使用级抗菌药物使用。特殊使用级抗菌药物不得在门诊使用。,5,临床应用特殊使用级抗菌药物应当严格掌握用药指证，经抗菌药物管理工作组指定的专业技术人员会诊同意后，由具有相应处方权医师开具处方。 特殊使用级抗菌药物会诊人员由具有抗菌药物临床应用经验的感染性疾病科、呼吸科、重症医学科、微生物检验科、药学部门等具有高级专业技术职务任职资格的医师、药师或具有高级专业技术职务任职资格的抗菌药物专业临床药师担任。 因抢救生命垂危的患者等紧急情况，医师可以越级使用抗菌药物。越级使用抗菌药物应当详细记录用药指证，并应当于24小时内补办越级使用抗菌药物的必要手续。,6,特殊使用级抗菌药物临床使用管理流程,7,(二)相关控制指标,综合医院门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%， 急诊患者抗菌药物处方比例不超过40%， 住院患者抗菌药物使用率不超过60% ， 抗菌药物使用强度力争控制在每百人天40DDDs以下,加强微生物标本检测和细菌耐药监测,住院病例抗菌药物使用前微生物标本送检率：,非限制使用级抗菌药物 送检率30%,特殊使用级抗菌药物 送检率80%,限制使用级抗菌药物 送检率50%,诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药 尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药 按照药物的抗菌作用、适应证、体内特点和不良反应选择用药 综合患者生理、病理状况制订抗菌药治疗方案,10,抗菌药物的使用应严加控制或尽量避免的情况：预防用药、局部用药、联合用药、病毒性感染、发热原因未查明者等 选用适当的给药方案和疗程 应强调综合治疗的重要性,11,联合应用抗菌药应有明确的指征： 病原菌尚未查明的严重感染； 单一抗菌药不能有效控制的混合感染； 单一抗菌药不能有效控制的重症感染； 较长期用药细菌有可能产生耐药性者； 联合用药使毒性较大药物的剂量相应减少。,12,抗菌药物临床应用基本原则,具体的给药方法是什么？,围手术期抗菌药物预防应用,2.1围手术期预防应用抗菌药物的目的,手术切口分类,卫计委2015年抗菌药物临床应用指导原则,2.2什么情况下需要预防性应用抗感染药物,不同切口的感染率有显著不同，据Cruse统计： 清洁切口（类切口），感染发生率为1 清洁-污染切口为7 污染切口为20 污秽-感染切口为40 因此，切口分类是决定是否需进行抗生素预防的重要依据。,全国抗菌药物临床应用 专项整治活动方案,卫办医政发201337号,围手术期预防应用抗菌药物的适应证,一、类切口，通常不需预防用抗菌药物,二、 类切口及类切口，通常需要预防用抗菌药物,三、 类切口，属治疗性应用抗菌药物,19,2.3 常见手术预防用抗菌药物表,2015年抗菌药物临床应用指导原则,20,常见手术预防用抗菌药物表,注：所有清洁手术通常不需要预防用药，仅在有前述特定指征时使用。 1.有循证医学证据的一代头孢主要为头孢唑啉，二代头孢主要为头孢呋辛。 2. 类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉 1-2g；头孢拉定 1-2g；头孢呋辛 1.5g；头孢曲松 1-2g；甲硝唑 0.5g。 3. 对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。,21,严格限制氟喹诺酮药物作为外科围手术期预防用药,给药途径大部分为静脉输注，仅有少数为口服给药，肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织的药物浓度 局部用抗菌药物冲洗创腔或伤口无确切预防效果，不予提倡。 尤其不应将日常全身性应用的抗菌药物用于伤口局部（诱导高耐药）。 抗菌药物缓释系统（PMMA-庆大霉素骨水泥或胶原海棉）局部应用可能有一定益处，仍有争议,2.4 给药方法之给药途径,赶在污染发生之前，“严阵以待”。 过早给药无益，属无的放矢。 静脉输注应在皮肤、黏膜切开前0.51小时内或麻醉开始时给药，在输注完毕后开始手术，保证手术部位暴露时局部组织中抗菌药物已达到足以杀灭手术过程中沾染细菌的药物浓度。 溶媒体积100ml，对没有禁忌症的患者，一般应30分钟滴完以达到有效浓度。万古霉素或氟喹诺酮类由于需输注较长时间，应在手术前1 2小时开始给药。 剖宫产：一般应在钳夹脐带后立即静脉应用。 应在手术室给药而不是在病房。,2.4 给药方法之给药时机,抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程。常用-内酰胺类抗生素半衰期为12h，手术时间较短（2小时）的清洁手术术前给药一次即可。如手术时间超过3小时或超过所用药物半衰期的2倍以上，或成人出血量超过1500ml，术中应追加一次。使用半衰期长的抗菌药物(如头孢曲松)则无须补充给药。 Scher观察801例清洁-污染手术，发现若手术时间长于3hr，追加1个剂量或用半衰期较长的抗生素可以明显降低感染发生率 （Am Surg,1997,63:59）。,清洁手术的预防用药时间不超过24小时，心脏手术可视情况延长至48小时。清洁-污染手术和污染手术的预防用药时间亦为24小时，污染手术必要时延长至48小时。 过度延长用药时间并不能进一步提高预防效果，且预防用药时间超过48小时，耐药菌感染机会增加。 杨志英等在北京、南京、武汉、沈阳等13所医院用抗生素（奈替米星）预防腹部手术后感染（前瞻、对照）用药1天者，感染率为0.84%（3/358），用药3天者，感染率为2.68%（10/373）,2.5 预防性应用抗菌药物的疗程,杨志英 等, 腹部手术应用短程抗生素预防手术区感染的疗效分析J, 中华外科杂志, 2001, 39(10):770-772,-内酰胺类抗生素 氨基糖甙类 大环内酯类 喹诺酮类药物 糖肽类 其它抗菌药物,第二部分 临床常用抗菌药物简介,-内酰胺抗生素,青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺酶抑制剂 单环类 头霉素 氧头孢烯类 碳青霉烯类,青霉素类抗生素 1. 青霉素G 2. 苯氧青霉素（包括青霉素V等） 3. 耐酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林等） 4. 广谱青霉素（氨苄西林、阿莫西林等） 5. 抗假单胞菌青霉素（羧苄西林、磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林等） 6. 主要作用革兰氏阴性杆菌的青霉素（美西林、替莫西林等）,无论何种给药途径，用青霉素类前必须详细询问青霉素类、其他药物过敏史及过敏性疾病史，并须先做青霉素皮试。 过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，注射肾上腺素，吸氧、应用升压药、肾上腺皮质激素等抗休克治疗。 全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应（青霉素脑病），常见于老年和肾功能减退者。 青霉素不用于鞘内注射。 青霉素钾盐不可快速静脉注射。 本类药物在碱性溶液中易失活。,青霉素类注意事项,* 部分对铜绿假单胞菌有良好的抗菌活性,第一代头孢菌素 主要作用于需氧革兰阳性球菌（肠球菌耐药），仅对少数革兰阴性杆菌有一定抗菌活性。,均具有不同程度肾毒性；对-内酰胺酶不稳定；血半衰期大多较短，不易进CSF（脑脊液）,头孢硫脒 体外对肠球菌有抗菌活性,第一代头孢菌素,第二代头孢菌素 对革兰阳性球菌的活性与第一代相仿或略差，对部分革兰阴性杆菌亦具有抗菌活性;对绿脓无活性。肾毒性降低。,头孢呋辛低毒、耐酶、入脑,第二代头孢菌素,第三代头孢菌素,除肠杆菌科细菌外对铜绿假单胞菌高度抗菌活性; 头孢他啶： 目前头孢菌素中抗铜绿假单胞菌、沙雷菌属最强，也远比哌拉西林强。 头孢哌酮： 在胆汁浓度高。主要治疗由铜绿和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌所致感染。,常用者为头孢吡肟，它对肠杆菌科细菌作 用与第三代头孢菌素大致相仿，对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿；对金葡菌等的作用较第三代头孢菌素略强。 对头孢菌素酶（AmpC酶）稳定 可用于中性粒细胞减少致难治性感染,第四代头孢菌素,禁用于对任何一种头孢菌素类过敏史及青霉素过敏性休克史者。 用药前必须详细询问患者有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史。 有青霉素类、其他内酰胺类及其他药物过敏史的患者，有明确应用指征时应谨慎使用本类药物。 在用药过程中一旦发生过敏反应，须立即停药。如发生过敏性休克，须立即就地抢救并予以肾上腺素等相关治疗。,本类药物多数主要经肾排泄，中度以上肾功能不全者应根据肾功能适当调整剂量。中度以上肝功能减退时，头孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量。 氨基糖苷类和第一代头孢菌素注射剂合用可能加重前者的肾毒性，应注意监测肾功能。 头孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血，合用维生素K可预防出血；本药亦可引起戒酒硫样反应。用药期间及治疗结束后72小时内应避免摄入含酒精饮料。, ,酶抑制剂品种 舒巴坦（Sulbactam)对不动杆菌属具良好抗菌活性 克拉维酸（Clavulanic acid) 他唑巴坦（Tazobactam) 抑酶作用：他唑巴坦克拉维酸舒巴坦 内酰胺类+酶抑制剂作用 对厌氧菌有良好的抗菌活性，适用于因产内酰胺酶而对内酰胺类药物耐药的细菌感染，需氧菌与厌氧菌的混合感染。,氨曲南,单环 -内酰胺类,窄谱：只对需氧阴性菌有效，包括铜绿假单胞菌 耐酶、低毒、入CSF 与青、头孢无交叉过敏，不必皮试 对青、头孢过敏者G菌感染 作为氨基糖苷类不能耐受者的替代品用于免疫缺陷者、肝肾功能不全者感染,头霉素类 （美唑、西丁、米诺）, ,抗菌特点 对超广谱内酰胺酶(ESBL)稳定 对厌氧菌有效 适应证 超广谱内酰胺酶(ESBL)的阴性菌感染 需氧菌与厌氧菌混合感染如腹盆腔感染,碳青霉烯类,碳青霉烯类抗生素对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌(包括铜绿假单胞菌)和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。,（亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南-倍他米隆等）适用多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染特别是绿脓、鲍曼不动。厌氧菌与需氧菌混合的重症感染,注意： 用于铜绿假单胞菌所致感染时，需注意在疗程中某些菌 株可出现耐药。,亚胺培南-西司他丁 可能引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统不良反应，故不适用于治疗中枢神经系统感染。,美罗培南、帕尼培南-倍他米隆 可用于年龄在3个月以上的细菌性脑膜炎患者。仍需严密观察抽搐等严重不良反应。,1、由链霉菌属培养液获得者 链霉素 卡那霉素 妥布霉素 核糖霉素 2、由小单孢菌属滤液中获得者 庆大霉素 西索霉素 小诺霉素 福提米星 达地米星 3、半合成 阿米卡星 奈替米星 地贝卡星 异帕米星,氨基糖苷类, 假单胞菌的联合治疗,-优选抗假单胞菌活性强者阿米卡星, 肠球菌感染性疾病的联合治疗,-抗肠球菌活性强者庆大霉素,+抗假单胞菌内酰胺类,+氨苄西林,注意事项,对氨基糖苷类过敏的患者禁用。 任何一种氨基糖苷类均具肾、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察听力，注意观察神经肌肉阻滞症状。 一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。 氨基糖苷类对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌抗菌作用差，有耳、肾毒性，故门急诊中上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物。 由于其毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例。,共性：（1）窄谱：球菌，部分厌氧菌，军团菌属，支原体，衣原体等，（2）组织中浓度相对高（3）经胆汁排泄（4）有PAE（5）毒性低（6）不易透过血脑屏障（7）不同程度交叉耐药。 注意：（1）适于中、轻度感染（2）避免与繁殖期杀菌剂合用（3）孕妇和肝功能不全者不宜选用本类酯化物（4）为肝脏药物代谢酶抑制剂，可使茶碱、华法令、卡马西平在肝内代谢降低。,大环内酯类的分类 结构 常用品种 新开发品种 十四元大环 红霉素 Roxithromycin(RXM)罗红霉素 竹桃霉素 Clarithomycin(CAM)甲基红霉素 Dirithromycin(DRM)地红霉素 Flurithromycin(FUM)氟红霉素 十五元大环 Azithromycin(AZM)阿奇霉素 十六元大环 白霉素 Rokitamycin(RKM)罗他霉素 麦迪霉素 Miocamycin(MOM)美欧卡霉素 螺旋霉素 交沙霉素,（1）抗菌谱广，抗菌活力强， （2）多数半衰期长，组织体液浓度高， （3）多数有口服和静脉制剂，适合序贯疗法， （4）具有明显PAE， （5）与其他抗菌药物无明显交叉耐药， （6）产品价格低于其他半合成抗生素。,主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，肠道感染， 皮肤软组织，骨及关节感染等 肠道感染和伤寒 志贺菌引起的菌疾，鼠伤寒、猪霍乱肠炎沙门菌引起的胃肠炎 沙门菌引起的伤寒和副伤寒,泌尿生殖系统感染 单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎 铜绿假单胞菌性尿道炎 前列腺炎 呼吸系统感染 青霉素耐药的肺炎链球菌感染 支原体、衣原体肺炎，嗜肺军团菌 由于对结核杆菌有较好的抗菌活性，亦可用于耐链霉素、异烟肼的 结核杆菌, 用作第二线药物治疗结核病。,氟喹诺酮类药物经验性治疗可用于 肠道感染 社区获得性呼吸道感染 社区获得性泌尿系统感染 其他感染性疾病参照药敏试验结果或细菌耐药监测结果 严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药,喹诺酮类不良反应,中枢神经系统：抑制氨基丁酸(GABA)与受体结合，使神经兴奋阈值降低，产生中枢神经系统兴奋 光敏反应：(C8卤素元素有关) 关节损害与跟腱炎：幼龄动物关节软骨损害 心脏毒性: QT 间期延长 肝毒性: ALT/AST升高 溶血反应: Temafloxacin综合征 干扰糖代谢（糖尿病人应用注意）,高危：老年人，同时使用非甾体类抗炎药或茶碱的人群，癫痫病史，脑外伤，低氧血症患者。,Child pugh C级和转氨酶升高大于5倍正常值上限患者禁用莫西沙星,全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物,含有镁、铝、铁、钙、锌等金属离子的口服制剂均可导致口服喹诺酮类药物的生物利用度和血药浓度大幅度降低。有文献报道，同时服用含金属离子的药物可使环丙沙星的吸收减少90%，在服用抗酸剂前2h或4h后服用上述药物，则影响轻微。新的氟喹诺酮类药物受影响的程度相对较小，一般认为，钙离子制剂对莫西沙星、加替沙星的吸收影响不明显。,对所有革兰阳性菌具有抗菌活性，适用于耐甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染；也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染。 粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者。 去甲万古霉素或万古霉素口服，可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎患者。,糖肽类,四环素类（米诺环素、多西环素） 林可酰胺类（林可、克林） 硝基咪唑类（甲硝唑、替硝唑和奥硝唑等） 磷霉素 福霉素（夫西地酸） 利福霉素类,其他类,选药主要根据感染的病原体定 多数念珠菌（除光滑、克柔），我国首选还是氟康唑，因为敏感和经济；但如果有粒缺存在或以前用过氟康唑，则建议选择棘白菌素类如卡泊芬净。 如果是曲霉，首选唑类如伏立康唑和伊曲康唑，也可选择棘白菌素类。 如果是毛霉，建议选择两性霉素B。,第三部分,特殊生理、病理状态下的抗菌药物应用,抗菌药物在儿科领域中的应用,新生儿患者抗菌药物的应用 新生儿期肝肾未发育成熟、肝酶分泌不足，肾功能较差应避免应用毒性大的药物，包括：氨基糖苷类、以及主要经肝代谢的氯霉素，有明确指征时慎用，并血药浓度监测 新生儿期禁用四环素类、喹诺酮类，避免用磺胺药和呋喃类 新生儿期肾功能不完善，注意自肾排出的青霉素、头孢和其他内酰胺类需减量 新生儿体重和组织器官变化快，抗菌药物宜按日龄调整给药方案,小儿患者抗菌药物的应用,氨基糖苷类应尽量避免应用，有明确应用指征又无其他毒性低的抗菌药物可选择时方可应用 万古、去甲万古在明确应用指征时方可应用 四环素类抗生素可导致牙齿黄染，不可用于8岁以下小儿 氟喹诺酮类对骨骼发育可能产生的不良影响，故避免用于18岁以下的未成年人,老年患者抗菌药物的应用,肾功能减退，自肾排出药量减少，血药浓度增高，青霉素、头孢和其他内酰胺类可用正常剂量的2/3-1/2。 宜选用毒性低具有杀菌作用的抗菌药物，青霉素、头孢和其他内酰胺类为常用药 氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古尽可能避免应用 有明确指征时慎用，并血药浓度监测,妊娠期患者抗菌药物应用,哺乳期患者抗菌药物应用,母乳中含量1%：青霉素、头孢和其他内酰胺类、氨基糖苷类 含量高，应避免应用：氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲硝唑等 哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳,特殊生理、病理状态下的抗菌药物应用,肝功能损害时抗菌药物选用 主要经肝清除肝功损害时导致毒性反应 避免使用：氯霉素、利福平、红酯化物、异烟肼、四环素类、磺胺药、酮康唑、咪康唑 主要经肝清除但无肝毒性 慎用：红霉素（不包括酯化物）林可、克林 不需调整剂量（主要经肾排泄） 氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、氟喹诺酮类（氧氟沙星、左氧氟沙星）,肾功能损害时抗菌药物选用,不宜应用：四环素类、呋喃类、萘啶酸 避免应用（剂量必须减少）：氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素、核糖霉素、如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星） 可应用（剂量适当调整）：羧苄、青霉素、头孢他啶、头孢拉定、头孢唑啉、氧氟沙星、左氧氟沙星 应用（按原剂量或略减量）：大环内酯类、利福平、头孢哌酮、曲松、氨苄西林/舒巴坦,药代动力学(PK) Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC024 T1/2 V(分布容积) CL(清除率),PK/PD参数,药效学(PD) MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应),PK/PD Cmax/MIC AUC024/MIC %TMIC,69,第四部分 抗菌药物的PK/PD理论,70,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用 取决于峰浓度,抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关,时间依赖且 PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 甲硝唑、两性霉素B,多数-内酰胺类、氨曲南、 碳青霉烯类、红霉素,头孢曲松、阿奇霉素、 四环素、 糖肽类、氟康唑,主要参数 AUC0-24/MIC Cmax/MIC,主要参数 TMIC,主要参数 AUC/MIC,浓度依赖性抗菌药物1日量1次给予 时间依赖性抗菌药物TMIC 不增加药物剂量 缩短给药间隔/增加给药频率 延长点滴时间或持续给药 改变给药方法,有助于克服细菌耐药限制,如何将PK/PD应用于临床?,抗菌药物的不合理应用表现在哪些方面？ 根据抗菌药物临床应用指导原则，抗菌药物分为哪三级？ 抗菌药物治疗性应用原则？ 抗菌药物治疗失败的常见原因？ 外科手术预防应用抗生素的适应证有哪些，应何时开始给药?,思考,1、无指征的预防用药; 2、无指征的治疗用药; 3、抗菌药物品种、剂量的选择错误; 4、给药途径、给药次数不合理; 5、疗程不合理.,抗菌药物的不合理应用表现在哪些方面？,非限制使用、限制使用及特殊使用。 非限制使用经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物； 限制使用与非限制使用级抗菌药物