合成抗菌药.ppt

,合成的抗微生物药,喹诺酮类抗菌药 quinolones 磺胺类抗菌药 sulfonamides 其他人工合成抗微生物物,【发展概况与分代】,分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类),第一节 喹诺酮类药物,各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势,分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2,构效关系 ,【抗菌作用】（第三代）,1、广谱杀菌药 G-菌：大肠埃希菌、痢疾、伤寒沙门菌属、变形杆菌、 淋病奈瑟菌强；铜绿假单胞菌（环丙、氧氟） G+菌：金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌敏感 结核分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体敏感 军团菌、厌氧菌也有效,2、机制： 抑制细菌DNA回旋酶（G-菌）或拓扑异构酶 （G+菌） 干扰DNA复制 氟喹诺酮类药对人体细胞DNA回旋酶影响很小，不影响 人体细胞的生物代谢。,杀菌剂,抑制细胞壁和合成 内酰胺类 万古霉素类 杆菌肽类,抑制DNA合成 喹诺酮类,影响胞浆膜的通透性 多粘菌素类 两性霉素B 制霉菌素,干扰叶酸代谢 TMP 磺胺类,抑制30s亚基 四环素类 氨基糖苷类,抑制50s亚基 氯霉素类 林可霉素类 大环内酯类,影响RNA合成 （利福霉素类）,3、耐药性： 同类药物之间存在交叉耐药，有增长趋势，与其他抗菌药之间无交叉耐药性。 机理 回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性（通道蛋白的改变或缺失），菌体内药 浓，与细菌低浓度耐药有关 主动排出机制 ：细菌体内药物泵出作用被激活。,【药 动学】,吸收：口服吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率80% 分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、 关 节、前列腺、胆道等部位 代谢与排泄：多数以原型经肾排出，少数经肝代谢经粪便排出,【临床应用】,1、泌尿生殖道感染： 淋病奈瑟菌性尿道炎、宫颈炎：环丙 、加替、 氧氟沙星首选 铜绿假单胞菌性尿道炎：环丙沙星首选 细菌性前列腺炎 2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢，可替代氯霉素作为伤寒、 副伤寒 的首选药。,3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染 耐药肺炎链球菌感染首选 4 、结核感染：氧氟、环丙、左氧、司帕沙星（二线药） 5 、其他 骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,【不良反应】,1、胃肠道反应：恶心、呕吐等，与剂量相关。 2、中枢神经系统 ：中枢兴奋症状，表现为焦虑、烦躁失眠、头痛、头晕，甚至惊厥，有中枢神经系统疾病及癫痫患者应避免应用。 3、过敏反应 ：药疹、红斑、光敏性皮炎（如洛美沙星） 4、软骨损伤： 引起骨关节病（动物实验），儿童可致关节痛、水肿。 5、心脏毒性：使心脏病人心电图QT间期延长 6、影响血糖：可使血糖升高或降低,【禁忌症】,不宜常规用： 有致畸作用及影响幼儿关节发育，故妊娠期妇女与18岁以下儿童不宜使用 精神病、癫痫患者不宜应用 禁忌：过敏,环丙沙星（Ciprofloxacin）,抗菌作用：对G-杆菌最强 应用： 耐药G-杆菌感染 不良反应：诱发跟腱炎和跟腱撕裂。,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺、尿液、胆汁 抗菌作用：与环丙沙星相同，并且对TB杆菌、衣原体、部分厌氧菌有效。 应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、 眼科感染等 二线抗TB杆菌药 不良反应：诱发跟腱炎和跟腱撕裂。,左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥） 1、为氧氟沙星的左旋异构体 2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消 旋体）的2倍 3、不良反应少.,洛美沙星（Lomefloxacin）,特点：1、生物利用度高（90100%） 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2长，存在PAE， 1次/d 4、光敏反应发生率较高,全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物,药物 上市时间 上市国家 撤市原因 替马沙星 1992 美国 溶血性贫血、 低血糖、肾衰 格帕沙星 1997 德国 Q-T间期延长 曲伐沙星 1998 美国 肝脏毒性 阿拉沙星 1998 美国 肝脏毒性 加替沙星 1999 美国 血糖紊乱,第二节 磺胺类药物,Sulfonamides 广谱抑菌药,对氨基苯磺酰胺,磺胺甲噁唑,磺胺嘧啶,【分 类 】,1、用于全身感染的磺胺（肠道易吸收） 短效（t1/2 10 h）：磺胺异噁唑（SIZ） 磺胺二甲嘧啶（SM2） 不良反应多，不用 中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD） 磺胺甲噁唑（SMZ） 长效（ t1/224 h ）：磺胺多辛（SDM），不单独使用 2、用于肠道感染的磺胺：柳氮磺吡啶（SASP） 3、外用磺胺 磺胺米隆（SML） 磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶银（SD-Ag）,【抗菌谱】广（多数G+、G-菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏： G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、 流感、伤寒（SMZ） 沙眼衣原体、疟原虫（SDM） 铜绿假单胞菌（ SML、SD-Ag） 无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,谷氨酸 二氢叶酸合酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 对氨基苯甲酸 ( PABA ),【不良反应】,1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾 （1）多饮水：大于1.5l/d ， 尿量、 药浓 （2）碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿 （3）老年、肾功能不全慎用,2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等， 3、造血系统：粒细胞，血小板，再障， 缺G-6-PD可致溶血性贫血 4、神经系统：头晕、乏力 5、消化系统：恶心、呕吐 6、新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇禁用,甲氧苄啶（trimethoprin, TMP）,特点： 1、抗菌谱：与磺胺相似，较广，但抗菌作用较强，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌有效。单用已引起细菌耐药性。 2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。与磺胺药 合用可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，又名磺胺增效剂。 SMZ+TMP,3、应用：与磺胺合用（复方新诺明），不单用 4、不良反应： 大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆性血细胞减少， 巨幼红细胞贫血,复方新诺明,SMZ（磺胺甲噁唑）：TMP（甲氧苄啶）为5：1 1、药动学参数相近：半衰期相近，约10-12h，两药合用血药 浓度的时程一致，且发挥协同作用。 2、药效学方面： 机制：双重阻断，协同抑制四氢叶酸合成。 抗菌活性增加数倍，抗菌谱扩大 ， 减少耐药性产生。 脑脊液中浓度低于SD，仍可用于预防流脑，也可用于大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。,硝基呋喃类 硝基咪唑类,第三节 其他人工合成抗微生物药,一、硝基呋喃类,广谱抗菌作用 对G+菌、G-菌、真菌、原虫有杀灭作用，低浓度抑菌 细菌不易产生耐药性，与其他抗菌药无交叉耐药性 毒副作用大 雏禽特敏感，仔猪、犊牛较敏感，报道有致癌、致突变作用,呋喃唑酮 （Furanzolidon） 痢特灵，口服不易 吸收，用于肠道感染 呋喃西林（F