zf5年制pbl中枢退行性疾病药.ppt

治疗中枢神经系统退行性疾病药,药理学教研室 张 峰,帕金森病（PD） 阿尔茨海默病（AD） 亨廷顿病（HD） 肌萎缩侧索硬化症（ALS）,中枢神经系统退行性疾病,神经细胞发生退行性病理学改变,4月11日 “世界帕金森病宣传日”,现 状,全球超过400万人 我国有近200万人 55岁以上的人群1% 我国每年有近10万人成为新发病患者,隐 形 杀 手,1817年英国医师Parkinson首次描述 1892年Charcot建议将这种疾病称为帕金森病,Parkinsons disease,James Parkinson,病变基础？,黑质病变,DA合成减少,黑质纹状体多巴胺能神经通路,运动系统,锥体系,锥体外系,抑制,纹状体胆碱 能神经通路,脊髓前角运动神经元,兴奋,黑质纹状体 DA能神经通路,黑质病变 DA减少,随意运动 不再随意,静止性震颤 肌肉僵直 运动障碍,抗胆碱药,拟多巴胺药,拟多巴胺类药,前体药 增效药 促进多巴胺释放药 多巴胺受体激动药,酪氨酸,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,多巴胺,黑质多巴胺神经元退变，酪氨酸羟化酶同步减少,中枢存在 功能尚存,左旋多巴 （levodopa, L-dopa）,体内过程 药理作用 不良反应,多巴胺的替代治疗,使80%患者症状明显好转 轻症及年轻患者疗效好 对肌肉僵直及运动困难疗效好 起效慢，2-3周体征改善 长期用药，疗效下降,抗帕金森病,药理作用和临床应用,里程碑,多巴胺,通路,黑质纹状体,中脑边缘,中脑皮层,受体,D1, D2, D3, D4, D5,结节漏斗,调控下丘脑激素分泌,延髓催吐化学感受区,情绪、认知、思维,引起恶心呕吐,胃肠道反应：恶心呕吐,不良反应,外周胃肠道 中枢催吐化学感受区,DA受体激动,吗丁啉,拮抗,胃肠道反应：恶心呕吐 心血管反应：体位低血压、心律失常,不良反应,反馈抑制交感神经末梢NA释放 血管壁DA受体 心脏 1受体,胃肠道反应：恶心呕吐 心血管反应：体位低血压、心律失常 运动过多症：不自主运动 （异动症） 症状波动：剂末现象、开、关现象 精神症状：10-15%,不良反应,早期,长期,剂末现象：在每服下一剂药之前发生症状加重，它与服药的周期有关，是可以预知的。（控释剂） 开关现象：急剧而不规则的症状加重与缓解的波动，与服药的时间无关，是不能预知的。（联合用药）,药物相互作用,维生素B6：多巴脱羧酶辅基 抗精神病药阻断中枢多巴胺受体 利舍平耗竭黑质纹状体中多巴胺, 降低L-dopa疗效,体 内 过 程,T1/2 13小时 外周被脱羧生成多巴胺 多巴胺不易通过血脑屏障， 仅1%进入中枢,卡比多巴（ Carbidopa ),增加L-多巴进入中枢的量 减轻外周副作用 不易通过血脑屏障 单独使用基本无作用,左旋多巴增效药（一） 氨基酸脱羧酶抑制剂（AADC）,卡比多巴 L-dopa 心宁美 息宁控释片应用较多的缓释剂型 苄丝肼L-dopa 美多巴,左旋多巴复方制剂,TH: 酪氨酸羟化酶 DDC：多巴脱羧酶 COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶 MAO：单胺氧化酶,左旋多巴增效药（二）,COMT抑制药,延长L-多巴作用时间 增强L-多巴疗效 延长开期，缩短关期 降低异动症发生几率,硝替卡朋：抑制外周COMT活性 恩他卡朋：抑制外周COMT活性 托卡朋：抑制外周及中枢COMT活性,具有肝脏 毒性,TH: 酪氨酸羟化酶 DDC：多巴脱羧酶 COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶 MAO：单胺氧化酶,左旋多巴增效药（三）,单胺氧化酶 MAO-B抑制药,增加疗效 缓解“开关”反应 神经保护？,司来吉兰（selegiline） 雷沙吉兰,拟多巴胺类药,前体药左旋多巴 左旋多巴的增效药 多巴胺受体激动药,AADC抑制药 COMT抑制药 MAO-B抑制药,溴隐亭 培高利特,多巴胺受体激动药,小剂量：激动垂体D2受体，抑制催乳素和生长激 素分泌 治疗泌乳闭经综合症和肢端肥大症 加大剂量：激动黑质纹状体通路D2受体,麦角碱类,新一代非麦角类D2和D3受体激动剂 推荐治疗一线药物 半衰期长，生物利用度高,森福罗（普拉克索）,激动D2受体而改善PD患者的运动症状 通过激动D3受体而缓解患者的抑郁情绪 与L-DA合用，可降低L-DA用量、延缓运 动并发症的发生、减轻运动并发症的程度 神经保护作用，可能延缓疾病进展,泰舒达缓释片（吡贝地尔）,？,拟多巴胺类药,前体药左旋多巴 左旋多巴的增效药 多巴胺受体激动药 促进多巴胺释放药,金刚烷胺 （Amantadine）,抗病毒药, 抗帕金森病见效快而持效短 。与左旋多巴合用，可减少后者用量，提高疗效。 （+）多巴胺合成、释放 （-）多巴胺再摄取 （+）多巴胺受体 （-）兴奋性氨基酸NMDA受体，可能延缓PD进展,促进多巴胺释放药,拟多巴胺类药,抗胆碱药,中枢胆碱受体阻断药,疗效不如左旋多巴 轻症、早期患者 抗震颤效果好 抗精神病药引起的帕金森综合征,苯海索（trihexyphenidyl） 又名安坦（artane）,可加重PD病人的痴呆症状 青光眼、前列腺肥大者慎用,拟多巴胺类药,多巴胺的前体药左旋多巴 多巴胺受体激动药 促多巴胺释放药 左旋巴胺的增效药,抗胆碱药,外周脱羧酶抑制药 MAO-B抑制药 COMT抑制药,用药选择,左旋多巴是最有效的对症药物 DA受体激动剂能减少运动并发症 联合用药减少关期(MAOI,COMTI),治疗老年痴呆的药物,老年痴呆 原发性痴呆（AD）70% 血管性痴呆（VD） 混合型,发生在老年期（ 65岁以后）和老年前期，以痴呆为主要临床表现的脑退行性疾病。 老年人死亡的第四大杀手,阿尔茨海默病 (Alzheimers disease, AD）,Alzhiemer 1907年,月21日为世界阿尔茨海默病日,65岁 5% 80岁 20% 95岁 90% 逐渐起病，进展缓慢，总病程一般为320年 部分病人病情进展较快，最终常因营养不良、褥疮、骨折、肺炎等并发症或因脏器衰竭而死亡。,AD发病特点,临床过程,人格改变和记忆障碍 （情感与行为障碍） 智能障碍 计算力下降 理解力受损 判断力下降 空间定向障碍 语言障碍 失认症、失用症 睡眠障碍 抽搐 （肌强直、肢体屈曲）,国内医院AD用药市场增长情况（万元）,病理基础：皮质神经元减少,病理变化,细胞外淀粉样蛋白沉积 神经元纤维缠结,发病机制,末端环节,胆碱能神经递质减少 胆碱能神经兴奋传递障碍 神经元细胞死亡,治疗策略,增强中枢胆碱能神经功能 减少兴奋性氨基酸的毒性作用，改善病理蛋白代谢 脑血管扩张药、钙拮抗剂 改善脑代谢药物,乙酰胆碱,acetylcholine（Ach）,合成 储存 释放 降解,胆碱酯酶,他克林 第一个通过FDA并在临床上治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂，有较大的副作用（肝毒性作用）而限制了其应用。,乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitors）,多奈哌齐（安理申） 与第一代胆碱酯酶抑制剂相比，优点： 作用时间长，每日只须口服一次 药效强、疗效高 安全性高、选择性高，药物不良反应小,利凡斯的明（Rivastigmine，卡巴拉汀） 治疗轻中（和中重）度AD患者 选择性抑制皮质和海马乙酰胆碱酯酶 对认知能力有显著疗效 较重的消化道反应 诺华的艾斯能透皮贴剂,哈伯因（石杉碱甲） 我国学者从石杉属植物千层塔中分离到的一种新生物碱，药理实验证明，本品具有很强的拟胆碱活性，是一种高效、可逆的胆碱酯酶抑制剂。,NMDA受体拮抗剂： 美金刚（易倍申）,治疗中重度AD（2004FDA批准） 美金刚通过阻断AD病人的异常谷氨酸水平升高引起的神经元兴奋性毒