药物性肝损伤.ppt

药物性肝损伤的诊断与治疗 DILI,药物性肝损伤案例,甲硝唑治疗面部座疮死亡 “土三七”导致肝窦阻塞综合症 颈部淋巴结肿大抗结核治疗致肝衰竭、肾衰竭,药物既是治病救人的利器 也可以是致人损伤的暗器,肝脏为什么易受到伤害,药物代谢的主要脏器， 也是药物损伤的主要靶器官,药物性肝损伤的定义及流行病学,药物性肝损伤,药物性肝损伤：（drug induced liver injury，DILI) 药物在治疗过程中，肝脏由于药物的毒性损伤或对药物过敏反应所致疾病，也称药物性肝病（Drug-Induced Liver Disease ，DILD）,6,流行病学,国外报导药物性肝损伤的发生率占所有药物不良反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,15%,85%,药物不良反应,7,流行病学,一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物性肝损害,其它肝炎90,药物性肝损害10,药物性肝损害所占比例（一般人群）,其它肝炎60,药物性肝损害40,药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）,8,流行病学,美国15暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50,死亡 50%,药物性25,药物性暴发性肝功能衰竭,9,病因,900种以上的药物明确可以导致药物性肝病 中草药同样可以导致严重的药物性肝病,10,引起肝损害的药物,203例药物性肝损害的相关药物,11,中草药与生物碱的肝毒性 1 、 整体人群中，中草药应用较10年前增加5倍多 2 、 片面认为草药有效和安全性，忽视其潜在毒性 3 、 因来自自然，非处方药，2/3无医师指导应用,药物性肝损伤危险因素,1、年龄：55岁 ，药物的清除速率逐渐变慢。 病毒感染的儿童，阿司匹林易过敏。 2、性别：女性男性，尤其胆汁淤积型多见。 3、营养：低蛋白饮食降低细胞色素P450酶的活性。 4、环境因素：二恶因（除草剂），二甲苯 5、基础疾病：病毒型肝炎，糖尿病、脂肪肝。 6、遗传易感性：药物代谢酶的基因多态性，CYP2C9与双氯芬酸所致药物性肝损伤有关。,药物性肝病的发病机制,药物性肝损伤的发生机制,药物或其代谢产物直接损伤肝脏 免疫(过敏)介导的间接损伤肝脏 干扰胆盐和有机阴离子的转运和排泄 氧应激损伤,15,药物在肝内的代谢,药物,脂溶性,水溶性,第一相反应,P450，氧化、还原、水解 加入-OH、-COOH、-NH2、-SH,水溶性化合物,第二相反应,（结合反应）,（氧化反应）,葡萄糖醛酸酶,硫酸、甲基、乙酰基、硫基,谷胱甘肽（GSH）,甘氨酸、谷氨酰胺,高水溶性化合物,胆汁排泄,原形,肾脏排泄 胆汁排泄,原形,分子量300,三相,转运蛋白,药物性肝损伤的发病机制,药物,进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）,代谢激活 （第一相反应）,活性中间体,CYP450,遗传因素,细胞坏死 环境因素,脂质过氧化,共价结合 蛋白质,膜功能损害,酶功能损害,灭活解毒（第二相反应）,谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化水解酶,稳定代谢产物,获得抗原性,基因突变,变态反应,癌变，致畸,从肾脏，皮肤，乳汁排出体外,非免疫机制,免疫机制,细胞坏死凋亡,重症肝炎,半抗原,T淋巴细胞,直接肝损伤,特发性肝损伤,直接毒性作用特点,可预测性 剂量依赖性 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化 碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷,直接毒性作用药物,不再使用了的“毒药” 如：锑剂等金属制剂 还必须使用的“毒药” 如：各种抗肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药” 如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥 “以毒攻毒”可导致肝脏无辜受损,间接毒性作用（免疫毒性）,不可预测性； 仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象； 与用药剂量和疗程无关； 在实验动物模型上常无法复制； 具有免疫异常的指征； 可有肝外组织器官损害的表现。,间接毒性作用（免疫毒性）,依据： 使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”； 血液学检查发现嗜酸性细胞增多、非特异性的自身抗体阳性， 肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。,间接毒性作用（药酶相关）,1、药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 2、具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 3、1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, 或者相反 4、2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积,药物性肝病的分型与诊断,药物性肝损伤的临床分型,诊断,尚无完好确诊方法和诊断金标准 诊断常常根据病史及排除法进行 诊断主要依赖临床推断,诊断,我国急性DILI诊断标准： 药物治疗后与肝损伤症状及肝脏生化异常出现的时间有明显关联性。 停药后肝脏生化指标迅速恢复正常 能排除其他病因所致的肝损伤 再次给药后ALT水平高至正常值2倍以上 符合以上标准的 ,或 中有两项符合，加上，可诊断药物性肝损伤。,2019/8/7,26,可编辑,需要排除其他病因所致的肝损伤,既往肝胆疾病 酒精性肝病 病毒性肝炎，如HAV，HBV，HCV，HDV，HEV，巨细胞病毒，EB病毒，疱疹病毒等 胆道梗阻 自身免疫性肝炎及胆管炎、代谢异常致肝病 肝缺血 细菌、寄生虫感染，如李斯特菌属、弯曲菌属、沙门菌属、血吸虫 合并HIV或AIDS,诊断,排除标准 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期 停药后肝脏生化指标异常升高的指标不能迅速恢复 有导致肝损伤的其他病因或疾病的证据 具备第项，且具备 、 两项中任何一项，可排除药物性肝损伤,诊断的困惑,非特异性的、以肝损害为主的症状： 乏力、厌食、恶心等 可以有黄疸 可有发热 可有皮疹：典型和非典型的药物疹 重型肝炎的表现 其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应,诊断的困惑,非特异实验室检查 肝功能损害的实验室指标：ALT、ALP、胆红素、GGT等 外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 血清中非特异性抗体阳性 药物激发试验 外周血淋巴细胞激发实验,诊断的困惑,非特异性病理改变 肝细胞脂肪变性（DILI-PSS3） 肝细胞性胆汁淤积（ DILI-PSS1） 肝细胞凋亡（ DILI-PSS1） 肝细胞坏死 嗜伊红白细胞浸润（ DILI-PSS2） 上皮肉芽肿（ DILI-PSS1） 铁沉着（ DILI-PSS1）,药物性肝损害的治疗,治疗,治疗原则 停用相关或可疑的药物 促进药物的清除 支持治疗 药物治疗 肝功能衰竭的处理（人工肝、肝移植）,治疗,1、停药 首要处理 必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？ 1.抗结核治疗、 2.肿瘤化疗、 3.器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性 4.长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用； 5.原有肝损害患者的用药问题。,治疗,FDA处理意见: 停药指证 ALT8倍的正常上限 ALT5倍的正常上限持续2周 ALT3倍的正常上限+胆红素2倍的正常上限+PT-INR 1.5倍的正常上限,治疗,2、促进药物的清除 血液透析 :利用半透膜两侧血浆与透析液之间化学物浓度梯度，将血浆中浓度高的化学物向透析液中移动。 血液灌流:能消除一些血液透析不能排除的毒物，特别是分子量大、脂溶性、蛋白结合率较高的化合物。 血浆置换:对服用极过量的药物，特别是与血浆蛋白结合率高(60%)的药物急性中毒。,治疗,3、支持治疗 卧床休息 密切监测肝功能等指标 注意水、电解质和酸碱平衡 维护重要器官的功能，促进肝细胞再生 必要时应用白蛋白、新鲜血浆,治疗,药物治疗 拮抗剂： 雷米封 维生素B6 乙酰氨基酚（扑热息痛） 乙酰半胱氨酸,治疗,药物治疗 1相药酶细胞色素P450(CYP450)诱导剂,“增毒”CYP450,P450诱导剂（药）,P450抑制剂（药）,药物毒性更强,药物毒性减弱,40,“减毒”CYP450,P450诱导剂（药）,P450抑制剂（药）,药物毒性减弱,药物毒性更强,治疗,2相结合反应 参与2相反应的酶主要有： 谷胱甘肽S转移酶：还原型谷胱甘肽 葡萄糖醛酸转移酶：肝泰乐,治疗,还原型谷胱甘肽(reduced glutathione,GSH) 【药理作用】 提供巯基，与药物和毒物结合，降低一些药物和毒物的肝毒性。 硫基与体内的氧自由基、亲电子基结合，减低氧应急对肝脏的损害. 促进肝脏对胆红素、胆汁排泄 【适应症】 药物、酒精、放射性肝损伤。 【用量用法】 600-1200mg/d 静脉注射,治疗,葡醛内酯（Glucurolactone ）肝泰乐 【药理作用】 在肝内能与某些毒物结合而起解毒作用。 【适应症】 用于急慢性肝炎、肝硬变、食物或药物中毒解毒。 【用量用法】 0.20.4g/日，静滴 【规格】 注射液：每支01g（2ml）。,治疗,苯巴比妥 【药理作用】 胆红素-葡萄糖醛酸转移酶诱导剂，使间接胆红素转化为直接胆红素,改善胆红素代谢。 诱导毛细胆管膜上的Na+K+-ATP酶活性,使胆汁分泌增加,诱导胆固醇降解酶,促使胆固醇分解成胆酸排出体外,从而增加胆汁和胆酸的生成。 【适应症】 药物干扰胆盐和有机阴离子的转运和排泄，导致胆汁淤积型肝炎 【用量用法】 剂量30-60mg,每日3次, 通常5-7日黄疸开始下降,2周血清胆红素水平可下降40-60,疗程4-8周。,治疗,氧应激损伤是药物性肝损伤的发病机制 抗氧化剂： 大剂量维生素C 静脉注射,治疗,间接毒性作用（免疫毒性） 糖皮质激素 可以用于有明显过敏症状的药物性肝损伤 出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”； 血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可有药物相关自身抗体，或致敏T淋巴细胞； 肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、