课件：ANCA相关小血管炎.ppt

ANCA相关性血管炎 (AAV),中日友好医院风湿免疫科 祖 宁,内 容,血管炎的定义和分类 ANCA的检测和意义 AAV的概述 WG MPA CSS 几种特殊类型的AAV AAV的治疗,血管炎是发生在血管壁的炎症，炎症细 胞可以是中性粒细胞、淋巴细胞或者肉芽肿形成,临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异: 常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍， 常累及的部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等， 但也可局限于某一脏器。 临床表现复杂，变化多样，大多数属疑难杂症。,系统性血管炎,血管炎的分类模拟图,血管炎的分类树状图,*：和ANCA密切相关,1994 Chapel Hill 会议关于系统性血管炎的命名及定义,疾 病 分 布,欧洲年发病率：WG 5-10/100万，MPA 6-8/100万，CSS 1-3/100万 我国发病呈逐渐增加趋势，和对疾病认识的提高有关，MPA WG CSS,内 容,血管炎的定义和分类 ANCA的检测和意义 AAV的概述 WG MPA CSS 几种特殊类型的AAV AAV的治疗,抗中性粒细胞胞浆抗体 Antineutrophil cytoplasmic antibody ANCA,1982年，Davies，节段性坏死性肾小球肾炎 1985年，van der Wouder，韦格纳肉芽肿 1988年，Falk，系统性血管炎和坏死性新月体肾小球肾炎 1989年，Targen，炎性肠病 2007年，13th International ANCA Workshop,ANCA的抗体谱,靶细胞：中性粒细胞 单核细胞 靶抗原：胞质中的颗粒蛋白酶 中性粒细胞胞浆的嗜天青颗粒(azurophil granules) 单核细胞胞浆中的溶菌酶(lysozyme),ANCA靶抗原在中性粒细胞胞浆中的分布,应用乙醇固定的白细胞制备的抗原底物片，IIF主要表现两种阳性荧光模型：,C-ANCA,P-ANCA,ANCA检测注意事项,仅用IIF法检测ANCA而无抗原检测，降低了ANCA对疾病诊断的特异性 用IIF法检测ANCA时，未能严格排除ANA的干扰，出现假阳性结果 需IIF（筛选）和ELISA（确定）联合检测,与ANCA相关的疾病,系统性血管炎：WG、MPA、CSS 结缔组织病：SLE、RA、SSc 、SS 自身免疫性肝病：AIH，PBC，PSC 肾炎：新月体肾炎、原发性局灶型坏死性肾小球肾炎 炎性肠病：溃疡性结肠炎、克罗恩病 感染、阿米巴肝脓肿,C-ANCA/PR3-ANCA在系统性血管炎中的分布,P-ANCA/MPO-ANCA在系统性血管炎中的分布,不典型ANCA在相关疾病中的分布,aANCA抗原包括：BPI、LYS等,和ANCA阳性血管炎相关的药物,丙硫氧嘧啶(PTU) 肼苯哒嗪 别嘌醇 头孢噻肟 INF-a 美满霉素,青霉胺 苯妥英 甲巯咪唑 类视黄醇 噻嗪 可卡因,ANCA与原发性小血管炎,对AAV诊断的特异(72.5%)和敏感(98.4%) PR3-ANCA/MPO- ANCA滴度多与病情正相关 ANCA阴性的AAV，依靠临床、其它实验室检查和组织病理学检查 肾、肺、上呼吸道和支气管活检对诊断很有帮助,ANCA对AAV的病理作用,1. 细胞因子,如IL-8、IL-1和TNF等刺激中性粒细胞,细胞浆内PR3、MPO转移到细胞表面,并与ANCA相结合,使细胞表面表达粘附分子; 2. ANCA与PR3、MPO等抗原物质相互作用,致中性粒细胞脱颗粒,释放RP3、MPO、HLE，活化氧基和一氧化氮(NO)及其衍生物等,导致内皮细胞损伤,引起血管炎。,内 容,血管炎的定义和分类 ANCA的检测和意义 AAV的概述 WG CSS MPA AAV的治疗,AAV的概述,少见病 主要是老年人发病 呼吸道和肾脏最常受累 可致死亡或者器官的慢性功能不全 40%的患者在发病6个月以后才诊断，10%的患者诊断延误一年以上,AAV的靶器官,肾 (最常见) 75%90% 肺 50% 皮肤 33% CNS 25%,WG流行病学,该病男性女性，中年人多发，85%的患者大于15岁，40 50岁是本病的发病高峰，患者的平均年龄是41岁。 WG 97%的患者是高加索人，3%为其他种族。 WG在我国的发病情况目前尚无统计资料,WG基本特性,韦格纳肉芽肿是一种坏死性肉芽肿性血管炎，病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉 典型的韦格纳肉芽肿三联征是指累及上呼吸道、肺及肾的病变，无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿 病理以血管壁的炎症为特征，通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。,WG的病因,具体病因不明，可能无独立的致病因素 遗传易感性 家族聚集 HLA-DPB1 环境因素 感染因素 病毒：EBV、细小病毒B19 (parvoviral B19) 、CMV等 细菌 ：金葡菌 吸入或接触有害的化学物质：硅吸入,WG发病机制图解,WG病理,坏死性肉芽肿和血管炎 病变部位血管管壁或血管周围、血管外区有中性粒细胞浸润 肉芽肿，最常侵犯的部位是副鼻窦、鼻咽腔、气管粘膜、肺间质和肾小球 肺泡毛细血管炎 肾脏病变：局灶性坏死和不伴免疫球蛋白和以及补体沉积的新月体形成,WG临床表现,一般情况,在就医前数周/数月有明显不适感 发热、乏力、厌食、体重下降 鼻窦炎、鼻衄和声嘶 肌痛、关节痛 气短、咯血 腹痛、腹泻 神经病变 肾衰,WG皮肤表现,下肢高出皮面的紫癜 多形红斑 斑疹、瘀点（斑） 丘疹、皮下结节 坏死性溃疡形成 浅表皮肤糜烂,WG眼部受累,15%首发，总计50%以上 可以累及眼的任何区域 眼球突出、眼肌受累、结膜炎、虹膜炎等 眼球突出提示受损预后不佳，其中50%患者可以出现失明,WG眼部病变,WG上呼吸道病变,WG上呼吸道病变：声门下狭窄,下呼吸道症状,基本特征之一 50%起病时出现，总计85%病程中出现 气短、咳嗽、咯血、胸膜炎， 肺内阴影，可伴有空洞：变化快、迁徙性 弥漫型肺泡内出血(DAH) ：少见、弥漫毛玻璃样透亮度减低 合并肺部感染时病死率高:机会感染，不易控制,肺部受累,肺泡内出血,肺部血管炎,WG肾脏损害,20%发病时肾损害，总计80%受累 蛋白尿、红细胞、白细胞和管型尿 进展可迅速，高血压、肾病综合征， 主要死亡原因之一,WG神经系统,很少以神经系统为首发 总计1/3患者出现神经系统受累 多发性单神经炎，表现为末梢神经病变 10%脑血管炎导致CNS受累 个案报道垂体受累增多，出现垂体功能减退,WG诊断,1990年美国风湿病学会 (ACR)韦格纳肉芽肿分类标准,符合2条或2条以上时可诊断为WG，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0% C-ANCA不在诊断标准,WG鉴别诊断,MPA CSS 复发性多软骨炎 软骨受累，鞍鼻、气管狭窄 耳廓塌陷，ANCA阴性 淋巴瘤样肉芽肿 多形细胞浸润性血管炎和血管中心坏死性肉芽肿病 上呼吸道少受累,MPA鉴别诊断,肺出血-肾炎综合征 (Goodpasture syndrome) 包括反复弥漫性肺出血、肾小球肾炎以及循环抗肾小球基底膜抗体 (anti-GBM) 三联征 临床表现为反复弥漫性肺出血、贫血以及肾出血（血尿）。 肺及肾活检经免疫荧光镜检查可见抗基底膜抗体的IgG及C3沿肺泡壁以及肾小球的毛细血管壁呈连续均匀线状沉积。 检出抗基底膜(GBM)抗体是诊断本病的重要依据,WG治疗,早期诊断早期治疗 诱导缓解 GCCTX：91%显著改善，约12mo MP 7-15mg/kg/d，ivdrip x 3天，降至1mg/kg/d用4-6周； CTX 口服 2mg/kg/d，静脉0.6-1.0g/mo（住院期间可0.2g 隔日静推，或0.4g ivdrip Biw）。 注意血常规，CTX后1-2周WBC下降高峰： 1.5x109/L，集落刺激因子,WG治疗,早期诊断早期治疗 诱导缓解 血浆（新鲜冰冻血浆，FFP）置换： 严重肺出血；急性肾衰起病时依赖透析者；合并GBM抗体阳性 。 注意防止感染和出血等不良反应。 每次置换2-4升，每天一次，连续3-7次为一个疗程，以后可出隔日或数日一次 肺出血或其他明显活动指标如高滴度ANCA难以控制，同时为迅速控制毛细血管炎，在血浆置换间歇还应该进行MP的冲击治疗,2019/8/7,47,可编辑,WG治疗,早期诊断早期治疗 诱导缓解 静脉用丙种球蛋白 (IVIG)： 400mg/kg/d x 5 d，可视情况重复 IVIG中含有抗MPO和PR3- ANCA的独特型抗体，封闭和抑制ANCA与相应抗原结合；此外，IVIG具有抑制ANCA诱导PMN活动和释放细胞因子的能力；具有非特异抑制Mf和Tcell释放CK的机制，如TNFa和IL-1,WG治疗,早期诊断早期治疗 维持缓解 GCDMARDs：CTX AZA？MTX？MMF？ 维持期GC 10mg/d，6-12mo CTX对于ANCA的肾脏病变，间断静脉0.75g/m2/mo和口服用药2mg/kg/d相比，病人的存活率、缓解率、缓解时间、复发率和肾功能无显著差异，但相同时间内静脉用药仅为口服用药的1/3，而且静脉用药的WBC下降和严重的感染机会减少。 为减少CTX的副作用，缓解后可以切换AZA、MTX和MMF。AZA 2mg/kg/d；MTX 7.5-15mg /W；MMF 1.0-1.5g/d，起效时间慢，6个月后降至0.5-1.0g/d再用一年。,WG治疗,早期诊断早期治疗 控制复发 严重时同诱导缓解 小剂量GCDMARDs GC，回到上一次的有效剂量 清除鼻咽部金葡菌感染 警惕机会感染：6% WG在接受免疫移植治疗中出现PCP,WG治疗,早期诊断早期治疗 治疗新方法 自体外周血干细胞移植(APBSCT) 清髓/非清髓 干细胞采集 预处理 干细胞回输 免疫重建 生物制剂 目前资料：CD20单抗优于TNF拮抗,WG预后,未经治疗：平均生存期5mo，90%2年 1992年：Hoffman 8年死亡率13% 1996年，Matteson 5/10年 28/36% 因素：难以控制的感染、不可逆的肾损害,内 容,血管炎的定义和分类 ANCA的检测和意义 AAV的概述 WG MPA CSS 几种特殊类型的AAV AAV的治疗,MPA病理,病理特征为小血管的节段性纤维素样坏死，无坏死性肉芽肿性炎，在小动脉、微动脉、毛细血管和静脉壁上，有多核白细胞和单核细胞的浸润，可有血栓形成 毛细血管后微静脉可见白细胞破碎性血管炎 肾脏病理：局灶性、节段性肾小球肾炎，并有新月体的形成，免疫组织学检查显示很少有免疫球蛋白和补体的沉积 肺的病理：坏死性毛细血管炎和纤维素样坏死,MPA临床表现,发病率为1-3/10万， 50岁以上常见，男性发病率略高于女性 可呈急性起病表现为急进性肾小球肾炎、肺出血和咯血 可非常隐匿起病数年，以间断紫癜、轻度肾脏损害、间歇的咯血等为表现 典型病例多具有皮肤-肺-肾的临床表现,MPA临床特征,MPA皮肤病变,皮肤：紫癜和高出皮面的充血性斑丘疹多见 ，病理多为白细胞破碎性血管炎,MPA肺部受累,50%肺部损害发生肺泡毛细血管炎 12% - 29%的患者有弥漫性肺泡出血 大量的肺出血可导致呼吸困难、甚至死亡 部分患者可在弥漫性肺泡出血的基础上出现肺间质纤维化 肺部病变和肾脏病变无先后次序,肺部受累,肺泡毛细血管炎,DAH镜下表现,MPA肾脏损害,MPA最常见的临床表现，病变表现差异很大 蛋白尿、血尿、各种管型、水肿和肾性高血压 部分患者出现肾功能不全，可进行性恶化致肾功能衰竭 25% - 45%的患者最终需血液透析治疗 肾脏病理为坏死性肾小球肾炎，其特征为节段性坏死伴新月体形成，很少或无毛细血管内皮细胞增殖 肾小球组织学很少或无免疫复合物沉积 ，和WG有时不易鉴别,肾脏受累,局灶性节段性肾小球肾炎,新月体肾小球肾炎,MPA其它受累系统,心血管：胸痛和心衰症状，临床可见高血压、心肌梗死以及心包炎 消化系统：消化道出血、胰腺炎以及由肠道缺血引起的腹痛 神经系统：2030%多发性单神经炎或多神经病变，另约11%患者可有中枢神经系统受累，常表现为癫痫发作,MPA的诊断思路,1.中老年（平均50 岁）男性多见，起病急，进展快。 2.有上呼吸道感染或药物过敏样前驱症状不规则发热、疲乏、皮疹、关节痛、肌痛、腹痛、神经炎和体重下降等非特异性表现。 3.临床上有多系统损害的表现 ,突出表现是肺-肾综合征 4.ANCA（80%以上）阳性 绝大多数（6085）为MPO-ANCA（p-ANCA）。 5. 皮肤、肺脏、肾脏组织病理检查有助于诊断：皮肤白细胞破碎性血管炎；肺毛细血管炎；坏死性、新月体性、非肉芽肿性寡免疫型肾小球肾炎和对诊断的确立有重要价值。,MPA的诊断,临床疑似：老年患者，发热，多系统性损害，包括肺部受累、肾脏受累及出现高出皮面的紫癜 没有绝对的诊断标准 实验室检查 P-ANCA/MPO-ANCA(+) CRP ESR WBC BUN/Cr 肾活检及皮肤或其它内脏活检有利于MPA的诊断,MPA治疗,MPA的治疗可以分为3个阶段 第1阶段为诱导缓解: GC+CTX 第2阶段为维持缓解，此阶段可以中等量强的松治疗，并维持环磷酰胺 (CTX) 治疗12个月，或换用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等DMARDs维持缓解； 第3阶段为治疗复发，可采用与诱导缓解的同样的治疗方案,MPA治疗,对于伴有肺出血的肺泡毛细血管炎、危及生命的患者，应联合治疗，或行血浆置换治疗。有条件的行床旁肺泡灌洗，诊断治疗 对CTX治疗反应不佳的患者可选用静脉用丙种球蛋白 (IVIG)，可明显改善有肺、肾损害的临床症状,MPA预后,治疗后，90%改善，75%完全缓解，约30%1 -2 年后复发 2年和5年生存率大约为75%和74% 主要死亡原因是不能控制的病情活动、肾功能衰竭和继发感染以及肺脏受累,内 容,血管炎的定义和分类 ANCA的检测和意义 AAV的概述 WG MPA CSS 几种特殊类型的AAV AAV的治疗,CSS病因：浓厚的免疫色彩,发病率：约为2.5/10万，1570ys 高g球蛋白血症 高血清IgE水平 RF和P-ANCA阳性 和过敏密切相关：但未发现特异性抗原 具体机制尚不清楚,CSS病理,组织及血管壁大量的嗜酸性粒细胞浸润 血管周围的肉芽肿形成 节段性纤维素样坏死性血管炎 典型的血管周围肉芽肿相对具有特异性，对CSS有较大的诊断意义,CSS嗜酸性粒细胞浸润,CSS临床表现,1st：过敏性鼻炎和哮喘 2nd：主要为嗜酸性粒细胞浸润性疾病，如嗜酸性粒细胞性肺炎和嗜酸性粒细胞性胃肠炎 3rd：小到中等血管的系统性血管炎，伴有肉芽肿性炎 并非所有的患者都将经历上述3个阶段。 CSS最突出的症状和体征是肺、心、皮肤、肾以及外周神经系统中一者或多者受累，多发性单神经根炎是主要的临床发现,CSS的临床表现比较,CSS皮肤表现,约50% 以上的CSS患者可出现各种皮肤病变 红色斑疹性皮疹 类似于多形性红斑，大小不等、压之褪色 出血性皮疹 瘀点、紫癜或皮肤梗塞，以及皮肤坏死均可见到 皮肤或皮下结节 CSS最常见的皮肤损害，对CSS具有高度的特异性。此处活检往往能显示CSS典型的组织病理学改变。,CSS呼吸系统,过敏性或变应性鼻炎 常是CSS的初始症状，约见于70%的患者 鼻粘膜活检常见血管外肉芽肿形成伴组织的嗜酸性粒细胞浸润 哮喘 主要表现之一，约80% - 100%的患者在病程中都将出现哮喘 出现血管炎时有些变应性鼻炎和哮喘反可突然减轻，但也有患者哮喘随血管炎的出现而加重，最终发展为难治性哮喘 肺内浸润性病变 CSS的呼吸系统的主要表现之一 ，93 嗜酸细胞性肺炎是CSS肺内病变的主要表现 结节影或斑片状阴影，边缘不整齐，弥漫性分布 ，易变，阴影可迅速消失 其他呼吸系统表现 27%的患者可以出现胸腔积液和胸膜摩擦音 肺泡出血，并出现咯血、呼吸困难、低氧血症,CSS肺部浸润影,CSS神经系统,大多数（62%）CSS患者可以出现神经系统的损害，是系统性血管炎的早期表现之一 主要为外周神经受累，常见多发性单神经炎、对称性多神经病变或不对称性多神经病 少数可累及颅神经，出现缺血性视神经炎 中枢神经系统受累较少，常在病程晚期,CSS其它系统,心血管：缩窄性心包炎、心力衰竭和心肌梗塞 ，主要死亡原因 消化系统：嗜酸性粒细胞性胃肠炎 泌尿系统：没有WG及MPA常见 ，84%的患者可以出现各种肾脏病变，主要表现为镜下血尿、蛋白尿，可自行缓解 ，极少进展为肾功能衰竭,CSS诊断,1990年美国风湿病学会 (ACR) 分类标准,符合上述4条或4条以上者可诊断为CCS，其敏感性和特异性分别为85%和99.7% EOS绝对计数一般在1.5109/L以上，占外周血的10% - 50%,CSS鉴别诊断,高嗜酸性粒细胞综合征 (Hypereosinophilic syndrome， HES) 外周血嗜酸性粒细胞增高以及出现大量嗜酸性粒细的胞组织浸润 HES常有弥漫性中枢神经系统损害、肺、肝脾及全身淋巴结肿大 外周血嗜酸性粒细胞计数要比CSS高，可100109/L 不出现哮喘,CSS治疗,GC+DMARDs 大剂量GC： 首选药物，外周血EOS计数很快即下降至正常，哮喘、皮疹、变应性鼻炎以及肺内浸润等通常于一周内缓解 病情进展快、伴有重要器官受累者 : MP 1gx3d 一般糖皮质激素疗程不宜超过一年 20%患者需要加用免疫抑制剂,CSS预后,经治疗的CSS 1年存活率为90%，5年存活率为62%，未接受治疗的5年生存率为25% 最常见的死因：心肌炎和心肌梗死，继发于冠状动脉血管炎,AAV鉴别诊断,各型血管炎所致肾损害及其表现,1 大血管炎 肾缺血 肾性高血压 2 中血管炎 肾梗死 肾出血 肾破裂(罕见) 3 ANCA相关小血管炎 寡免疫复合物性、坏死性新月体性肾小球肾炎 弓状动脉、小叶间动脉炎 髓质小管周围炎 间质肉芽肿性炎症(罕见) 4 免疫复合物性小血管炎 增生性或膜增生性肾小球肾炎,伴或不伴新月体 小动脉炎,小叶间动脉炎(罕见),内 容,血管炎的定义和分类 ANCA的检测和意义 AAV的概述 WG MPA CSS 几种特殊类型的AAV AA