糖酵解和己糖的分解.pptx

Chapter 3 Glycolysis and catabolism of hexoses 糖酵解和己糖的分解代谢 （糖代谢）,3.1 糖代谢概述 3.2 糖的消化、吸收和运输 3.3 糖酵解途径和已糖的分解代谢 3.4 戊糖磷酸途径,3.1 糖代谢概述 糖的生理功能 糖最主要的生理功能是提供能量。葡萄糖完全氧化为CO2和H2O，标准自由能为 2840KJ/mol（相当于679kcal/mol）。 糖是机体重要的碳源，糖代谢的中间产物（作为前体，precursor）可转变成其他的含碳化合物，如氨基酸、脂肪酸、核苷等。,糖是组成生物体组织结构的重要成分之一。例如，蛋白聚糖和糖蛋白构成结缔组织、软骨和骨的基质；糖蛋白和糖脂是细胞膜的构成成分。 糖还有其他的一些特殊功能：体内有一些具有特殊生理功能的糖蛋白；糖的磷酸衍生物可以形成许多重要的生物活性物质，如NAD+、FAD、 ATP等。,血糖,高等动物糖代谢概况,食物糖,消 化,葡萄糖,吸收,肝脏,葡萄糖,肝糖原,合成,分解,乳酸,糖异生,血液,肌糖原,葡萄糖,合成,有氧氧化,CO2+H2O+ATP,糖酵解,乳酸+ATP,血乳酸,肌肉,转变为 其他物质,(大量),(少量),戊糖磷酸途径 糖醛酸途径等,3.2 糖的消化、吸收和运输,淀粉的消化,-amylase,-glucosidase,-dextrinase,二糖的消化,葡聚糖,葡糖糖,麦芽糖,乳糖,果糖,蔗糖,海藻糖,乳糖不耐受综合症 （Lactose intolerance syndrome） 有些成年人由于乳糖酶（Lactase deficiency）缺乏，在食用牛奶后乳糖不能在小肠内完全消化吸收，进入大肠后由细菌转化为有害物质，引起腹胀、腹泻等症状。,糖的吸收 糖的吸收是以单糖形式通过肠壁细胞吸收进入血液的过程，吸收的部位是小肠上段。 糖的运输 小肠内主要是Na+ 单糖协同运输。由小肠上皮细胞进入进入血液通过促进扩散。（见物质运输）,Glucose transport in intestinal epithelial cells,3.3 糖酵解和已糖的分解代谢 （Glycolysis and Catabolism of Hexoses) Glycolysis, from the Greek glykys meaning “sweet”, and lysis meaning “splitting”. 糖酵解途径 最早被阐明的代谢途径,The Development of Biochemistry and the Delineation of Glycolysis Went Hand by Hand,1897, Hans Buchner and Eduard Buchner (Germany), accidental observation : sucrose (as a preservative) was rapidly fermented into alcohol by cell-free yeast extract. The accepted view that fermentation is inextricably tied to living cells (i.e., the vitalistic dogma) was shaken and Biochemistry was born: Metabolism became chemistry!,1900s, Arthur Harden and William Young Pi is needed for yeast juice to ferment glucose, a hexose diphosphate (fructose 1,6-bisphosphate) was isolated. 1900s, Arthur Harden and William Young (Great Britain) separated the yeast juice into two fractions: one heat-labile, nondialyzable zymase (enzymes) and the other heat-stable, dialyzable cozymase (metal ions, ATP, ADP, NAD+).,1910s-1930s, Gustav Embden and Otto Meyerhof (Germany), studied muscle and its extracts: Reconstructed all the transformation steps from glycogen to lactic acid in vitro; revealed that many reactions of lactic acid (muscle) and alcohol (yeast) fermentations were the same! Discovered that lactic acid is reconverted to carbohydrate in the presence of O2 (gluconeogenesis); observed that some phosphorylated compounds are energy-rich. (Glycolysis was also known as Embden-Meyerhof pathway , EMP).,The whole pathway of glycolysis (Glucose to pyruvate) was elucidated by the 1940s.,3.3.1 糖酵解途径 糖酵解：葡萄糖分解为丙酮酸并伴随着生成ATP的过程。 存在于所有生物。在真核细胞中，其反应部位在胞液中。,Glucose,2 Pyruvate,2ATP,糖酵解概况,preparatory phase,payoff phase,Releases energy,三磷酸甘油醛,1.3二磷酸甘油酸的异构脂,3磷酸甘油酸脂,丙酮酸的去向（fate of pyruvate）,糖酵解反应过程,糖酵解反应过程,磷酸化作用,己糖激酶,Group transfer Irreversible in cells,已糖激酶（hexokinase）的作用机制： ATP以Mg2+ATP复合物参与反应。 Substrate-induced cleft closing is a general feature of most kinase. ( is also a striking example of the role of induced fit in enzyme action.),酶诱导裂解,Glucose,Hexokinase,诱导契合（induced fit）,己糖激酶存在于所有细胞，通常可以磷酸化葡萄糖，也可以磷酸化果糖、甘露糖等。 己糖激酶是一种调节酶，ADP和反应产物葡萄糖-6-磷酸是该酶的变构抑制剂。 另一种己糖激酶同工酶葡萄糖激酶（glucokinase, or hexokinase D）是肝细胞所特有的。两者的酶动力学和调节特性不同。葡萄糖激酶对葡萄糖有特异活性，对于肝脏调节血糖具有重要意义。（糖酵解调节部分）,An aldose,An ketose,isomerization reversible,磷酸己糖异构酶,醛糖,酮糖,Group transfer Irreversible,磷酸果糖激酶1 PFK-1,这步反应是酵解中的关键步骤（committed step）， PFK-1因此也称之为限速酶。 PFK-1是最复杂的一种调节酶。（见3.3.4）,aldol cleavage reversible,醛缩酶,aldose,ketose,DHAP,GAP,isomerization reversible,磷酸丙糖异构酶(TIM),葡萄糖C原子顺序变化,redox and phosphorylation reversible,high energy,3-磷酸甘油醛脱氢酶,Proposed mechanism of glyceraldehyde 3-P dehydrogenase,Proposed mechanism of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase: The reaction proceeds through a thioester intermediate, which allows the oxidation of glyceraldehyde to be coupled to the phosphorylation of 3-phosphoglycerate.,Iodoacetate（碘乙酸） as an inhibitor of glyceraldehyde 3-P dehydrogenase,Group transfer reversible,The first substrate-level phosphorylation step!,磷酸甘油酸激酶,isomerization reversible,磷酸甘油酸变位酶,Proposed mechanism of phosphoglycerate mutase,dehydration reversible,烯醇化酶, G 0 61.9 kJ/mol, G 0 17.6 kJ/mol,high energy,low energy,Group transfer irreversible,丙酮酸激酶,The second substrate-level phosphorylation step!,糖酵解小结,preparatory phase,payoff phase,hexokinase,phospho-fructokinase-1,pyruvate kinase,2X,糖酵解小结： 反应可分为两个阶段，净获能量2ATP和2NADH。 共10步反应，其中3步为不可逆反应，同时也是代谢途径的三个调控点。 所有中间物都以磷酸化合物形式实现。 Q: 意义是什么？ 捕获底物; 酶的信号作用; 能量储存等。,丙酮酸继续反应的目的:维持氧化还原的平衡(redox balance)。,3.3.2 发酵（fermentation）,3.3.2.1 乳酸发酵（lactate fermentation） 在一些微生物和高等生物中，无氧条件下，丙酮酸在乳酸脱氢酶的催化下还原为乳酸。,Lactate fermentation,乳酸脱氢酶 LDH,高等动物糖酵解乳酸发酵途径的生理意义： 缺氧条件下迅速为生命活动提供能量的途径，尤其对肌肉收缩更为重要。 是机体某些组织获能或主要获能的方式，如视网膜、神经、癌组织等。成熟红细胞几乎完全依赖糖酵解供应能量。 乳酸的利用：可通过乳酸循环（Cori cycle）在肝脏经糖异生途径转化为糖。（见糖异生）,How to make cheese or yogurt?,同工酶（Isozymes） 催化同一反应的不同蛋白质（酶） 同工酶具有相似的氨基酸序列，可存在于同一组织，甚至同一细胞，但它们在酶动力学、调控活性、辅助因子、细胞分布等方面可能会有所差异。,乳酸脱氢酶 （lactate dehydrogenase, LDH） LDH是由两种肽链A和B按不同比例组成的四聚体。五种同工酶（A4，A3B，A2B2，AB3，B4）分别存在于不同的组织，如A4存在于骨骼肌细胞中， B4存在于心肌细胞中。五种同工酶的酶活性有差异，如A4易于与丙酮酸结合，把丙酮酸还原为乳酸，而B4易于把乳酸氧化为丙酮酸。,同工酶在代谢调节中的调节方式： 在不同的组织器官表现不同的代谢作用。 在同一细胞不同位置代谢作用不同。 在不同的发育阶段或不同的生理状态，由不同的同工酶起作用。 不同的同工酶对变构调节剂的调节反应不同。,3.3.2.2 乙醇发酵（ethanol fermentation） 一些酵母和其它微生物在无氧条件下，丙酮酸先后经丙酮酸脱羧酶和乙醇脱氢酶的催化作用，脱羧还原为乙醇。（脊椎动物缺乏丙酮酸脱羧酶）,Present only in those alcohol fermentative organisms,Present in many organisms including human,丙酮酸脱羧酶,乙醇脱氢酶,Thiamine pyrophosphate (TPP，焦磷酸硫胺素) contains a reactive thiazole ring（噻唑环） where a carbanion（碳负离子） can be formed.,Dissociable proton,Reactive carbon atom,丙酮酸脱羧酶的脱羧机制,羟乙基TPP,丙酮酸脱氢酶 -酮戊二酸脱氢酶,Pentose phosphate pathway,TPP是活化酰基的载体, 易于把酰基转移给其他分子。,丙酮酸脱羧酶,转酮酶,乙酰乳酸合成酶,How to make beer?,珠江啤酒发酵罐群,Confusing phrases: Glycolysis 酵解 Fermentation 发酵,3.3.3 其它单糖进入酵解的途径 （Feeder pathways for glycolysis） 其他单糖可通过转化为糖酵解中间物进入糖酵解途径。,Galactosemia 半乳糖血症,3.3.4 糖酵解途径的调节,磷酸果糖激酶-1（phosphofructokinase-1, PFK-1） 糖酵解途径最重要的调控点,F-2,6-BP，是1980年发现的PFK-1最强的变构激活剂。 F-2,6-BP通过增加PFK-1与F-6-P的亲和力以及减少ATP的抑制作用来激活PFK-1的。 F-2,6-BP的水平受到PFK-2和 FBPase-2的调节。PFK-2和 FBPase-2是位于同一条肽链上，属双功能酶，它们的活性受胰高血糖素通过磷酸化调节。,Regulation of the level of F-2,6-BP,Domain structure of the bifunctional enzyme phospho-fructokinase 2,丙酮酸激酶（pyruvate kinase）,变构抑制剂：ATP、丙氨酸（肝） 变构激活剂：果糖-1,6-双磷酸,己糖激酶、葡萄糖激酶 （hexokinase, glucokinase）,己糖激酶 变构抑制剂：葡萄糖-6-磷酸 萄萄糖激酶（肝特异） 葡萄糖激酶对葡萄糖的亲和力比已糖激酶低100倍，不受葡萄糖-6-磷酸的影响。它的作用是，当血糖水平高时，迅速进入肝细胞的葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸用于糖原合成，以维持血糖水平稳定。它的变构抑制剂：长链脂酰CoA。,3.3.5 癌症与糖酵解 （Cancer and glycolysis） Q:肿瘤组织糖酵解速度比正常组织快还是慢?为什么?,A: 肿瘤细胞生长速度快，超过血管的生成，使肿瘤细胞处于缺氧状态，葡萄糖通过糖酵解途径供应能量，因而，葡萄糖的消耗和酵解速度比正常组织大大增加。可以说，肿瘤细胞酵解速度的加快是对缺氧环境的一种适应。,VEGF,3.3.6 糖酵解与进化 （Glycolysis and evolution） 糖酵解途径被认为是生物最古老最原始获取能量的一种方式。在进化过程中，大多数较高等生物，虽然进化为利用有氧条件进行生物氧化获取大量的自由能，但仍保留了这种原始方式。糖酵解的十步反应，不但成为生物体共同经历的葡萄糖的分解代谢前期途径，以及供氧不足时的供能途径，而且在哺乳动物一些组织细胞中，葡萄糖酵解途径是唯一的供能途径。,3.4 戊糖磷酸途径 （Pentose phosohate pathway）,概念 以葡萄糖-6-磷酸开始，在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶催化下形成6-磷酸葡萄糖酸，进而代谢生成磷酸戊糖作为中间代谢产物，故将此过程称为戊糖磷酸途径。 生理意义 产生NADPH和核糖-5-磷酸。也是植物光合作用从CO2合成葡萄糖的部分途径。,NADPH的主要功能,作为供氢体参与体内多种生物合成反应 是谷胱甘肽还原酶的辅酶 参加肝脏生物转化反应 参与体内嗜中性粒细胞及巨噬细胞在吞噬细菌后产生超氧阴离子的反应，有杀菌作用。,主要反应部位 肝脏、脂肪组织、泌乳期乳腺、肾上腺皮质、骨髓、红细胞和嗜中性粒细胞等。 反应过程可分为氧化阶段和非氧化两个阶段。氧化阶段的意义是产生NADPH和核糖-5-磷酸。非氧化阶段的意义是从5C糖再生6C糖，把戊糖磷酸途径和糖酵解途径连接起来，使产物可根据需求进行调节。,磷酸戊糖途径的氧化反应,磷酸戊糖途径的非氧化反应,差向酶,转酮酶,转醛酶,核糖-5-磷酸,木酮糖-5-磷酸,甘油醛-3-磷酸,景天酮糖-7-磷酸,赤蘚糖-4-磷酸,果糖-6-磷酸,木酮糖-5-磷酸,Regeneration of 6-C Glucose 6-P from 5-C Ribose 5-P,磷酸戊糖途径的调节 氧化阶段：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）是限速酶。NAPDH反馈抑制酶的活性。 非氧化阶段：受控于底物浓度。,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 （Glucose 6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency） 简称G6PD缺乏症，又称蚕豆病。是一种遗传病。