2010年CLSI三代头孢菌素折点改变及其临床意义.ppt

2010年CLSI对头孢菌素类的 折点改变及其临床意义,zhu_,主要内容,CLSI 的简单介绍 CLSI 2010 M100-20的重要改变 CLSI对头孢菌素类折点改变的临床意义,zhu_,CLSI的简单介绍,CLSI :The Clinical and Laboratory Standards Institute ,简称CLSI，其前身是NCCLS CLSI是一个国际性的、跨学科的、非盈利性的、致力于发展操作标准的教育组织 宗旨：是为实现临床微生物实验室标准化，改善医疗保健部门医疗质量起一个引导作用 一个经企业、政府和医疗保健专家三者达成共识，为临床微生物实验室操作制定最好的操作指南， 并促进世界各地均使用该指南而努力工作的机构,zhu_,CLSI和FDA的标准,zhu_,zhu_,MIC最低抑菌浓度,纸片扩散法,The Tables表格,内容涉及,药敏测定的方法学 与方法学相关的药敏结果判断标准（折点） 专家系统 QC系统,目前我国的临床微生物实验室均以CLSI文件作为药敏试验指导文件进行操作和报告,zhu_,CLSI 2010 M100-20的重要改变,肠杆菌科 头孢噻吩从A组移到U组 部分头孢菌素的新折点和报告的原则 葡萄球菌 MRSA的定义的修正建议 金葡和路登葡萄球菌的苯唑西林药敏结果报告的原则 金葡菌送参考实验室的万古霉素MIC标准 利奈唑胺的耐药标准,zhu_,表1“Drugs to Test/Report” Enterobacteriaceae Revised location of cephalothin,CLSI M100-S19. 2009 Group A（A组）,CLSI M100-S20. 2010 Group U（U组）,Cephalothin 头孢噻吩,zhu_,部分头孢菌素的新折点和报告的原则,2009年前的折点是在25年前建立的（那时还没有ESBLs） 细菌对新旧-内酰胺类抗生素的耐药性和耐药机制在变迁和发展中，人类对其的认识逐渐深刻 临床药理学科的发展，PK/PD对治疗效果决定作用 临床医生需要“最佳治疗方案” 为了在目前的用药方式和用药剂量的情况下，能更好地预示抗菌药物在对抗感染治疗中所起的作用,zhu_,现在我们对检测ESBLs理解,ESBL表型试验不是最佳的 在确证试验中，多重耐药机制的存在可能会掩饰ESBL ESBL + AmpC ESBL + 孔蛋白突变 除大肠杆菌，克雷伯菌和奇异变形杆菌外，肠杆菌科其它细菌中也存在ESBLs ，这使确证实验更加不可靠 在有些实验室不能实施 MIC与“预后”的相关性优于“耐药”机制,zhu_,头孢菌素单药治疗42例 产ESBLs大肠埃希菌、肺克菌血症的临床预后(g/ml),Paterson et al. J Clin Micro, 2001, 39:2206; Kim et al. AAC, 2002, 46:1481; Wong-Beringer et al. Clin Infect Dis, 2002,34: 135; Kang et al. 2004, AAC, 48: 4574; Bhavani et al, 44th ICAAC, K-1588, 2004,zhu_,New!,肠杆菌科修订折点（ MIC g/ml ）,对肠杆菌科细菌的头孢菌素MIC的折点降低了,zhu_,New!,肠杆菌科修订折点（ MIC g/ml ）,对肠杆菌科细菌的头孢菌素抑菌圈直径的折点升高了,zhu_,肠杆菌科 评估但未修订折点 (MIC g/ml),头孢吡肟 日剂量至少1g q8h或2g q12h 头孢呋辛 1.5g q8h 头孢替坦 没有足够的数据来支持修改折点 头孢西丁 在给定的剂量下药物的浓度是在目标范围之内的,zhu_,未被重新评估的折点,在美国未上市 如果检测这些药物，对大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌，奇异变形杆菌必须还要做ESBL的筛选和确证实验 如果ESBL阳性，则需要把头孢菌素， 青霉素，氨曲南的“S”结果改为“R”,Cefamandole 头孢孟多 Cefonicid 头孢尼西 Cefoperazone 头孢哌酮 Moxalactam 拉氧头孢,zhu_,CLSI 对肠杆菌科细菌的ESBL 检测和报告的建议,zhu_,铜绿假单胞菌属的头孢菌素的折点改变？,除肠杆菌科细菌之外的其他细菌均未进行头孢菌素的折点改变！,zhu_,MRSA指表达mecA或其他甲氧西林耐药机制（如青霉素结合蛋白对苯唑西林亲和力改变的金葡菌，MOD-SA）的金黄色葡萄球菌 MRSA=携带有mec A基因和/或具有苯唑西林的MIC2g/ml的金葡菌,New!,增加 MRSA定义,zhu_,金葡菌和路登葡萄球菌,New!,*对金葡菌和路登葡萄球菌同时进行FOX和OXA药敏时，两者只要有一个结果显示耐药就应该报告苯唑西林耐药,zhu_,葡萄球菌属,MRS菌种的结果报告原则 ：除了有抗MRSA活性的新型头孢菌素外，其他内酰胺类药物的结果均需报告为耐药或不报告 mecA阴性的MRSA该怎么办呢？ 按上述MRS菌种的结果报告原则,New!,zhu_,葡萄球菌属 增加 -利奈唑胺 “R” 折点,利耐唑胺不敏感的金黄色葡萄球菌比较罕见 0.05% (7 / 15,280) CLSI agenda book June 2009. 耐药机制已经被鉴定 rRNA突变以及cfr-介导耐药(这些可被质粒介导) Mendes et al. 2008. Antimicrob Agents Chemother. 52:2244.,zhu_,Breakpoint,Interpretive Standard,CLSI对头孢菌素类折点改变的临床意义,zhu_,什么是“折点”？,“Breakpoint”或称“cut-off” 抗菌药物对细菌MIC值的分布（ S、I、R） 3种 “折点 ” 微生物（野生型折点 wild-type Breakpoint ） 在EUCAST中也称“Microbiological cut-off”， 临床治疗有效标准（折点） 与对引起感染病原体采用抗菌药物治疗成功/失败可能性相关的MIC 在EUCAST也称“epidemiologic cut-off ECOFF” ） 来自于前瞻性临床研究: 比较疗效和MIC之间相关性 药代(PK/PD) 根据抗菌药物PK和PD及其预示体内疗效的程度 来源于动物模型，并用数学模型或统计学方法推论到人类 Clinical Breakpoint （折点）的制定取决于对上述3个“折点 ”的评价后才得出的,zhu_,建立折点所需要的数据,野生株的MIC分布 体外耐药标志：表型和基因型 动物和人类PK/PD研究数据 临床研究结果和病原体MIC相关性,Predictors of Bacterial Eradication: Pharmacokinetic/Pharmacodynamic profiles,Penicillins Cephalosporins Carbapenems,Quinolones Aminoglycosides Macrolides Telithromycin Doxycycline,zhu_,*头孢呋辛 0.75gQ8H,The following dosage comments were added:,zhu_,The following dosage comments were added:,2010年 CLSI NEW！,zhu_,Drug characteristics Administration forms, dose and dose range, pharmacological and toxicological properties. Pharmokinetic properties Patient characteristics Age, sex, body mass, pharmacokinetics, immune status, underlying disease Infection characteristics Type of infection, site of infection, the stage of he infection, presence of foreign material, vascularisation, oxygenation Bug characteristics Species, pharmacodynamics, microbiological susceptibility, presence of and type of resistance mechanisms .,.,Likelihood of clinical success and failure is related to many variables,zhu_,折点是可以根据目标细菌、疾病、给药方案以及 细菌的耐药机制变化.,青霉素 VS 肺炎链球菌(0.06/2 mg/L) 和青霉素 VS -溶血链球菌(0.12/- mg/L) 、-溶血链球菌(0.12/4mg/L)的折点是不一样的(目标细菌) 青霉素 VS 非脑膜炎肺炎链球菌(2/8 mg/L)和青霉素 VS 脑膜炎肺炎链球菌(0.06/0.12 mg/L)的折点是不一样的(疾病) 青霉素的折点可以给药方案的变化，折点是可以变化的(给药方案) 肠杆菌科细菌的头孢菌素折点应该考虑细菌产ESBL的特性 (耐药机制) 金葡菌的-内酰胺类折点要考虑mecA基因” (耐药机制).,EUCAST,zhu_,为什么没有头孢唑啉纸片扩散法的折点,对修订的MIC折点和抑菌环直径的相关性还未确定 需要更多研究 可能需要改变纸片的药物含量,zhu_,13296株肠杆菌科细菌头孢噻肟纸片法药敏 抑菌圈直径的分布,2008年中国CHINET资料 使用新折点使肠杆菌科细菌对头孢噻肟的耐药率提高了,CLSI2009,CLSI2010,S=45.7%,I=10.6%,R=43.7%,R=54.3%,I=4.3%,S=41.1%,zhu_,6678株大肠埃希菌头孢噻肟纸片法药敏 抑菌圈直径的分布,52.6%,9.7%,37.7%,62.3%,2.2%,35.5%,CLSI2009,CLSI2010,2008年中国CHINET资料 使用新折点使大肠埃希菌对头孢噻肟的耐药率提高了,zhu_,2009CLSI,2010CLSI,3752株产ESBL大肠埃希菌头孢噻肟纸片法 药敏抑菌圈直径的分布,S=0.8%,S= 1.4%,I=0.5%,R=98.6%,I=11.4%,R=87.3%,2008年中国CHINET资料 使用新折点使产ESBLs大肠埃希菌对头孢噻肟的耐药率提高了,zhu_,使用新折点的报告原则：,没有必要进行ESBL初筛和确证试验来报告结果以指导病人治疗 采用纸片扩散法的临床实验室即可采用新的折点向临床报告药敏结果 在商品化药敏系统 中目前受到限制，需要修改软件系统中的折点，并需进行实验室内验证 新的折点适用于美国FDA批准的给药方案，各医疗机构的药物剂量和药物调整政策需要重新评估，以保证与CLSI推荐折点相一致。 要让感染科的医师、药师、医院感染控制委员会的医师临床微生物实验室的技术人员了解和学习新折点，并通过他们教育其他医务人员,New!,zhu_,新折点和ESBLs的关系,不是所有的产ESBLs酶的菌株使用新折点时均被检测为耐药 关注的是抗菌药物的MIC和药代动力学，而不是耐药机制 抗菌药物的MIC是产酶菌株感染治疗预后的最佳指标 采用新折点时，假如一株产ESBLs的菌株对头孢他啶或头孢噻肟或头孢曲松敏感，则不需要将“敏感” 修改为“耐药”,zhu_,新折点和AmpC的关系,不是所有的产AmpC酶的菌株使用新修订的折点时均被检测为耐药 大多肠杆菌科细菌均低水平产染色体介导的AmpC酶，头孢菌素对其的MIC较低，并处于敏感范围(新折点) AmpC酶介导的耐药是因为产高水平AmpC酶的突变株(去阻遏突变体) ,可灭活头孢菌素继而导致细菌耐药 头孢吡肟是不容易被AmpC酶灭活 药敏报告应与药敏结果一致，不需要修改 CLSI不推荐AmpC酶的检测试验以进行治疗决策,zhu_,应结合药物对微生物、临床疗效和PK/PD三者标准下制定的 应考虑感染的细菌、感染的部位、感染的种类 应包括具有获得性耐药细菌(包括正在出现的耐药菌) 药物对细菌的MIC标准和纸片法标准测定获得的结果应该是一致的 使用体外药敏试验获得的细菌“敏感”和“耐药”的结果保证具有重复性和可靠性 才能指示临床治疗有效！,小结：理想的“折点”应该是：,zhu_,小结：头孢菌素类折点改变的临床意义,新的折点将为病人治疗提供更合理的信息 使产ESBL的肠杆菌科对头孢菌素的敏感性更趋于实际情况，有利于临床合理用药 降低临床实验室工作的不确定度和工作量 使临床微生物实验室在报告结果时，不需要进行ESBLs的