童癫痫的临床治疗分析解析.ppt

LEV-PRM-028449,张蔚，女，硕士。 深圳市人民医院主任医师， 中国睡眠研究会睡眠障碍委员会委员 广东省医学会小儿神经组委员 广东省及深圳医学会儿童神经康复组委员 广东省及深圳市抗癫痫协会理事 深圳医学会儿科分会委员兼秘书 深圳精神医学分会委员 曾在北京医科大妇儿医院、南韩全南大学病院及德国柏林洪堡大学附属威尔萧医院小儿神经科学习工作。,儿童癫痫的临床治疗 - 从患者和医生需求谈起,LEV-PRM-028449,目录,儿童癫痫概述 儿童癫痫的治疗原则 左乙拉西坦在儿童中临床应用,LEV-PRM-028449,癫痫：小儿神经系统最常见的疾病之一 儿童的发病率是成人的4倍 因小儿处于生长发育阶段，其癫痫在病因、临床表现、诊断、治疗、预后等方面与成人有所不同,临床诊疗指南 - 癫痫病分册 (2007),发病率 (十万分之/年),癫痫，小儿神经系统常见的疾病之一,LEV-PRM-028449,多数癫痫综合征具有年龄依赖性 婴幼儿期是癫痫发病的第一个高峰期 儿童不同年龄阶段引起癫痫的主要病因不同 某些癫痫发作类型和年龄发育有密切关系，特别是新生儿和婴幼儿期的发作常具有明显的年龄特征 小儿癫痫人群EEG的阳性率总体上明显高于成人癫痫,儿童癫痫的特点,中国癫痫诊疗指南,LEV-PRM-028449,儿童及青少年癫痫患者最多的担忧,Future in mind IBE Survey of chirlren and teenagers with Epilepsy 2005.,LEV-PRM-028449,香港地区的一个调研中发现，家长对于自己的癫痫孩子最为担忧的是 发作 学习情况 药物副反应,KL Kwong, HS Wan, SN Wong, KT So. Epidemiology and Prognosis of Childhood Epilepsy in Hong Kong: Literature Review HK J Paediatr (New Series) 2007;12:188-193,儿童癫痫患者的家人担忧？,LEV-PRM-028449,儿童癫痫特别是综合征的诊断复杂性 临床药物选择: 尽可能的控制发作- 快速、持久控制、最小副作用 总体学习情况，尤其是AED对于认知行为的影响 其他共病存在 特殊年龄阶段的问题,临床医生诊治儿童癫痫面临的挑战,LEV-PRM-028449,目录,儿童癫痫概述 儿童癫痫的治疗原则 左乙拉西坦在儿童中临床应用,LEV-PRM-028449,儿童癫痫的治疗原则,Hadjiloizou SM et al. antiepileptic treatment in children. Expert Rev Neurother. 2007; 7(2): 179-93,控制发作：癫痫仅是大脑病变的临床表现，除控制癫痫外，还应针对病因和共患病进行治疗，儿童癫痫的特殊性决定了其治疗不同于成人癫痫 对不同年龄阶段的儿童癫痫治疗有其特殊的考虑 婴幼儿期：脏器发育不完善，AED的选择更应考虑其安全性 儿童时期： 学习、认知和社会心理发展的关键时期，AEDs选择应充分考虑其对认知功能的影响 生长发育期：儿童癫痫的药物治疗要考虑其长期用药对其生长发育各个环节的影响,LEV-PRM-028449,阅 读 癫 痫,儿 童 失 神 癫 痫,青 少 年 失 神 癫 痫,全身性,良性肌阵 挛癫痫,良 性 新 生 儿 痉 挛,青 少 年 肌 阵 挛 癫 痫,部分性,特 发 性 局 限 性 癫 痫,非特发性癫痫,特发性癫痫,儿童中癫痫综合征的比例很高， 导致有时临床诊断困难和对治疗反应不一,Epilepsia 1999;40:531.,LEV-PRM-028449,全面性发作,部分性发作,简单部分 复杂部分 继发全面性发作,乙琥胺,苯妥英,卡马西平,苯巴比妥,加巴喷丁 奥卡西平, 普瑞巴林,丙戊酸, 拉莫三嗪, 托吡酯, 左乙拉西坦,唑尼沙胺,治疗中有效广谱的AED更加适合实际临床治疗的需求,LEV-PRM-028449,新生儿和小婴儿的肝脏和肾脏功能发育尚未完全成熟，对药物的代谢和排泄能力差，药物在体内半衰期长，容易蓄积中毒； 婴幼儿至学龄前期体内药物代谢速率快，因此应在血药浓度监测下根据临床疗效调整剂量； 注意监测药物的不良反应，定期查肝功、血常规等尤其应注意丙戊酸在年龄小于2岁或有遗传代谢病的儿童发生肝损害的危险性。,婴幼儿期癫痫治疗应注意：,LEV-PRM-028449,儿童的大脑处于发育期，其功能更易受影响 3141%的癫痫儿童具有学习障碍、行为障碍和轻微的智力迟钝1,学龄前期及学龄期儿童癫痫治疗应注意：认知功能,1. Pavlou E. Childs Nerv Syst. 2010; 27(3): 373-379 2. Hie B et al. Seizure. 2005; 14(4): 223-31,LEV-PRM-028449,多种因素引起皮层认知行为障碍,频繁、长程癫痫发作与痫性放电 病前已存在的智低和脑内基础病变 AED、癫痫手术和其它治疗 不良社会心理因素压力,Hermann B et al. Epilepsy & Behavior 17 (2010) 15,LEV-PRM-028449,联合给药、高剂量给药、血药浓度过高将增加认知功能损害的危险性1 AEDs损害认知功能的原因：对认知功能（反应和注意）的直接损害作用，或药物不良反应对认知功能的间接损害作用2,1.中国癫痫诊疗指南 2. Pavlou E et al. Childs Nerv Syst. 2010; 27(3): 373-379,AEDs对认知功能的不良影响,LEV-PRM-028449,传统AEDs如苯巴比妥和苯妥英与儿童癫痫患者的学习、注意和记忆障碍有关 新一代AEDs对认知功能的影响较传统AEDs小 但新一代AED托吡酯对认知功能的影响较大，引起注意力、语言和记忆功能减退,Levision PM, et al. Neurocognitive effects of adjunctive letiracetam in children with partial-onset seizures: A randomized, double-blind, placebo-controlled,noninferiority trial. Epilepsia. 2009; 50(11): 2377-2389,AEDs对认知功能产生不良影响,LEV-PRM-028449,体重改变 生殖内分泌的变化 骨代谢的影响,青春前期及青春期的癫痫治疗要注意： AED长期使用对儿童发育的影响,LEV-PRM-028449,儿童、青少年期的体重问题,学龄儿童青春期肥胖是日后患心脏病和其他慢性疾病的危险因素 肥胖儿童在成年期可能出现的疾病 动脉粥样硬化/心衰：高血压、血脂异常、代谢综合征 糖尿病：糖耐量降低、胰岛素抵抗 肝硬化：脂肪变性（非酒精性脂肪肝） 睡眠呼吸暂停症：神经认知缺陷 关节：运动协调障碍、关节不良 影响体重的生殖内分泌激素 血糖、胰岛素、皮质醇、瘦素、神经肽Y水平,lAllemand-Jander D. Int J Obes (Lond) 2010;34 Suppl 2:S32-6. Cansu A. Epilepsy research 2010;89:89-95.,LEV-PRM-028449,抗癫痫药对体重的影响,CP Panayiotopoulos Epieptic syndromes and their treatment 2nd edition Springer 2007,AEDs与体重变化,LEV-PRM-028449,儿童、青少年期的生殖内分泌功能,激素对儿童及青少年期快速、性成熟、骨健康及神经发育的调节相当重要 性激素水平的紊乱，可能会导致PCOS、月经紊乱、青春期发育异常和睾丸体积小等生殖系统问题 多项研究发现丙戊酸钠影响女性激素水平 目前还很难判断神经内分泌系统的改变是由癫痫疾病的本身还是使用AEDs引起的，但至少一定程度上与药物有关 儿童期使用AEDs要考虑是否会给成长关键期的生殖和内分泌系统造成不良反应,Cansu A. Antiepileptic drugs and hormones in children. Epilepsy Res.2010 Mar;89(1):89-95.,LEV-PRM-028449,骨骼发育,学龄期及青春期常见骨骼发育异常： 骨龄异常 骨代谢增加 佝偻病、骨软化症、骨质缺乏 骨质疏松、骨折 AEDs通常会加重骨骼异常,LEV-PRM-028449,常用AEDs对于骨代谢有影响,最常发生骨异常是P450酶诱导作用的AED如：PHT、PB、CBZ VPA是P450酶抑制剂，也有报道对于骨的不良影响（40名成年患者长期单药治疗发现：血钙浓度增加、 Vit D代谢降低、骨代谢标记物增加、BMD下降） 新型AED临床数据有限，曾有报道LTG在儿童中使用无论是单药还是和VPA联合都造成骨量和骨形式减少,Pack AM_Bone disease associated with epilepsy_Cleveland Clinical Journal of Medicine Vol 71 Suppl 2 S42-47,LEV-PRM-028449,目录,儿童癫痫概述 儿童癫痫的治疗原则 左乙拉西坦在儿童中的临床应用,LEV-PRM-028449,热点话题讨论- 低龄儿童的抗癫痫治疗,25,1：左乙拉西坦添加治疗1月-4岁部分性癫痫的疗效和安全性（研究N01009）* 2：左乙拉西坦添加治疗1月-4岁部分性癫痫发作儿童：前瞻性、开放、48周扩展研究亚组分析,左乙拉西坦在低龄儿童中使用 1个月-4岁：,* 中国仅适用于口服液,LEV-PRM-028449,为期5天的短期研究(N01009）,Pina-Garza J.E. et al. (2009) Adjunctive 左乙拉西坦etiracetam in infants and young children with refractory partial-onset seizures. Epilepsia, 50(5):11411149,左乙拉西坦添加治疗1个月4岁婴幼儿 部分性癫痫的疗效和安全性,主要入选标准 1个月4岁、部分性癫痫发作病人，体重 4.0 kg 使用1或2种AEDs后不能够控制 参加试验前两周的每7天内至少有两次部分性发作，伴或不伴继发全面性发作 16个月婴儿基线期48小时视频-EEG，至少有两次部分性发作（持续时间10秒），伴或不伴相应的临床事件 6个月4岁婴幼儿基线期48小时视频-EEG至少有两次部分性发作，伴随相应的临床事件 主要疗效指标：部分性发作的有效率 次要疗效指标：所有癫痫发作的有效率、平均每日部分性发作和所有发作频率减少的百分比和绝对值,LEV-PRM-028449,左乙拉西坦组有效率显著高于安慰剂组,Adapated from Pina-Garza et al.(2009) Epilepsia, 50(5):11411149.,*p = 0.013,1个月4岁,1个月1岁,1岁2岁,2岁4岁,P=0.013,OR=3.11 （95%CI 1.22-8.26）,OR=4.80 （95%CI 0.51-62.31）,OR=2.70 （95%CI 0.53-15.43）,OR=2.92 （95%CI 0.68-14.71）,有效率,（%）,（n=58 n=51） （n=11 n=10） （ n=19 n=16） （n=28 n=25）,左乙拉西坦组平均每日部分性发作频率减少的绝对值和 百分比显著优于安慰剂组,Adapated from Pina-Garza et al.(2009) Epilepsia, 50(5):11411149.,*p = 0.013,P0.001,P0.001,平均每日部分性发作的频率,左乙拉西坦组的安全性和耐受性良好,Adapated from Pina-Garza et al.(2009) Epilepsia, 50(5):11411149.,不良事件发生率,（%）,(n=8 n=1) ( n=7 n=0) ( n=3 n=4) ( n=2 n=3) ( n=2 n=3) ( n=1 n=3) ( n=1 n=3) 嗜睡 易激惹 发热 便秘 呕吐 失眠 皮疹,治疗中出现的、发生率5%不良事件,结论,Adapated from Pina-Garza et al.(2009) Epilepsia, 50(5):11411149.,左乙拉西坦治疗在小年龄癫痫儿童中同样有效，并且快速起效 该研究左乙拉西坦治疗5天即显示的显著有效性（有效率：左乙拉西坦 43.1% ;安慰剂19.6% ; OR 3.11 ; p = 0.013 ） 左乙拉西坦治疗小年龄癫痫儿童，耐受性和安全性同样良好： 该研究中虽然剂量调整的速度很快，并且该小年龄儿童研究人群中，很多是有其他伴随疾病或有先天异常的儿童，不良事件的发生率与安慰剂组相似，绝大部分的不良事件（AE）为轻中度，极少有导致停药的AE 左乙拉西坦组最常见的不良事件为嗜睡和易激惹，但其均为一过性的，可能与剂量快速增加相关 本随机、双盲、安慰剂对照的研究证明：左乙拉西坦添加治疗1个月4岁、用12种AED控制不佳的婴幼儿部分性癫痫发作快速起效，且耐受性良好,研究设计,J.E. Pia-Garza et al.Clin Ther. 2010 Oct;32(11):1935-50.,中国说明书最高推荐剂量为60mg/kg/d,左乙拉西坦添加治疗1个月4岁部分性癫痫发作儿童： 前瞻性、开放、48周扩展研究亚组分析（N01148）,入选标准 部分性癫痫发作 稳定接受12种抗癫痫药物（AEDs）治疗方案 在首次随访前，接受迷走神经刺激术的患者至少稳定治疗2个月（迷走神经刺激术视为1种“AED”） 接受癫痫手术的患者，至少在首次随访前4周证实手术失败 本研究首次随访前4周至少经历2次部分性癫痫发作,LEV-PRM-028449,每周癫痫发作频率减少56%,J.E. Pia-Garza et al.Clin Ther. 2010 Oct;32(11):1935-50.,n=132,n=131,n=117,n=105,n=98,n=25,n=48,n=59,每周部分性癫痫发作频率相比基线减少百分比,（%）,每周部分性癫痫发作频率相比基线减少百分比,（%）,总体 1416周 24周 36周 48周,1月1岁 12岁 24岁,LEV-PRM-028449,约76%患者疾病严重程度获得改善,*GES; Global evaluation scale J.E. Pia-Garza et al.Clin Ther. 2010 Oct;32(11):1935-50.,患者百分比,（%）,医生评估 家长或监护人评估,n=126,n=120,LEV-PRM-028449,患儿智力发育轻微改善,J.E. Pia-Garza et al.Clin Ther. 2010 Oct;32(11):1935-50.,贝利婴儿发育量表（BSID-）评估结果显示，左乙拉西坦长期治疗，患儿智力发育轻微改善，运动和行为发育在随访期间保持稳定,得分,（分）,LEV-PRM-028449,结论,在婴幼儿中进行的长达48周的扩展研究： 左乙拉西坦添加治疗婴幼儿部分性癫痫发作持续有效，可以稳定控制癫痫发作，且在各个年龄段中的疗效保持一致 左乙拉西坦长期治疗在婴幼儿中的安全性、耐受性良好 左乙拉西坦长期治疗轻微改善智力发育，对运动和行为发育无不良影响,J.E. Pia-Garza et al.Clin Ther. 2010 Oct;32(11):1935-50.,LEV-PRM-028449,1： 随机、双盲、安慰剂对照的左乙拉西坦对部分性发作的儿童和青少年患者认知功能影响的研究 （Levision PM, et al. Neurocognitive effects of adjunctive letiracetam in children with partial-onset seizures: A randomized, double-blind, placebo-controlled,noninferiority trial.Epilepsia. 2009; 50(11): 2377-2389） 2：左乙拉西坦添加治疗和单药治疗对儿童癫痫的疗效、安全性前瞻性研究（Lagae L.et al. Clinical experience with levetiracetam in childhood epilepsy an add on and monotherapy trial. Seizure. 2005;14: 66-71）.,左乙拉西坦在学龄前期和学龄期儿童 关于认知功能的临床研究,LEV-PRM-028449,左乙拉西坦：对癫痫患儿的认知功能无不良影响,Levision PM, et al. Neurocognitive effects of adjunctive letiracetam in children with partial-onset seizures: A randomized, double-blind, placebo-controlled,noninferiority trialEpilepsia. 2009; 50(11): 2377-2389,与基线相比各项评分的改变,随机、双盲、安慰剂对照的左乙拉西坦对儿童和青少年患者认知功能影响的研究。经过12周治疗后，采用WRAML-2方法评价认知功能的变化。,3.4,6.9,7.3,2.6,1.3,-0.2,2.0,P均0.05,LEV-PRM-028449,Lagae L.et al. Clinical experience with levetiracetam in childhood epilepsy an add on and monotherapy trial. Seizure. 2005;14: 66-71,左乙拉西坦治疗20周后，1/4的患者有认知/行为功能改善,左乙拉西坦组人数 67名患者,LEV-PRM-028449,不影响体重 不影响生殖内分泌激素 不影响骨代谢,左乙拉西坦在青春前期及青春期儿童的应用,LEV-PRM-028449,左乙拉西坦治疗不影响患者的体重,72,74,76,80,70,78,74.3,74.3,72.4,72.7,左乙拉西坦组（n=631）,安慰剂组（n=339）,基线和末次随访时患者的体重（kg）,基线,末次随访,Gidal BE et al. Levetiracetam does not alter body weight: analysis of randomized, controlled clinical trials. Epilepsy Res. 2003 Oct;56(2-3):121-6.,LEV-PRM-028449,LEV对女性性激素水平无明显影响,LEV未影响上述各种女性激素水平 CBZ和LTG显著影响部分女性激素水平,Svalheim S, et al. Differential effects of levetiracetam, carbamazepine, and lamotrigine on reproductive endocrine function in adults. Epilepsy 16:281-7.,LEV-PRM-028