卡培他滨联合草酸铂方案治疗晚期或复发性大肠癌的临床效果观察.doc

卡培他滨联合草酸铂方案治疗晚期或复发性大肠癌的临床效果观察【摘要】 目的 观察卡培他滨联合草酸铂(奥沙利铂)治疗晚期复发或转移性大肠癌的近期疗效和相关症状改善(DRSI)及毒副反应。方法 卡培他滨2500mg/m2，每日2次口服，第114天；草酸铂130mg/m2溶入5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注6h，第1天，同时使用三磷酸胞苷二钠6080mg/d，静脉点滴，用草酸铂前1天开始使用，共用3天；21天为1周期；至少连用46个周期，停药4周后评价疗效。结果 42例患者中CR 3例（7.14%）、PR 18例（42.85%）、SD 15例（35.71%）、PD 6例（14.28%），RR49.95%。30例相关症状改善。主要毒副反应为恶心、呕吐、腹泻、血白细胞减少、手足综合征、末梢神经异常、口腔粘膜炎；但程度均较轻，主要为度、度， 经对症处理后很快恢复。结论 卡培他滨和草酸铂联合方案治疗晚期复发或转移性大肠癌的效果确切，安全有效，可明显改善患者症状，提高患者的生活质量，毒副反应小，患者可以耐受。 【关键词】 大肠；肿瘤转移；卡培他滨；奥沙利铂；药物疗法，联合；化学疗法，辅助 手术仍是大肠癌的主要治疗手段之一，但有近一半患者术后出现复发或转移，其中位生存时间仅为69个月。最近研究已证明化疗能控制晚期大肠癌的症状，延长生存时间，提高患者的生活质量；姑息性化疗与最佳支持治疗(BSC)相比较，死亡危险性减少35%，生存率提高16%，中位生存期延长3.7个月（11.7个月8.0个月）1，而晚期复发或转移性大肠癌，已失去再手术及放疗的机会，而且经多次常规联合方案化疗，大多耐药，疗效必然不理想。近年来，国外已有应用两种对肠癌有效的新药卡培他滨联合草酸铂治疗晚期复发或转移性大肠癌的多中心临床研究，取得了33%65%的有效率，明显提高了晚期复发或转移性大肠癌的治疗效果，有益于改善生存质量2,3，为进一步探讨卡培他滨和草酸铂联合方案治疗晚期复发或转移性大肠癌的临床应用价值及在减轻毒副反应方面探索经验， 我科于2001年12月2004年12月，用卡培他滨和草酸铂联合方案化疗及同时使用三磷酸胞苷二钠治疗42例晚期复发或转移性大肠癌，取得较满意效果。现报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料本组42例患者，均经组织学或细胞学确认为晚期大肠癌，并具有可测量病灶。病例选择的标准为KPS评分60分，预计生存期3个月，其中男23例，女19例，平均58(3772)岁。结肠癌31例，直肠癌11例，肝转移28例（均为拒绝行TACE治疗者），肺转移22例，骨转移5例，皮下转移3例，腹盆腔转移8例，远处淋巴结转移11例，术后复发15例，27例出现多脏器转移。初治17例，复治25例；复治患者曾用5-FU/Lv，DDP，MMC， HCPT，Oxaliplatin等药物化疗；但距末次化疗4周，生物免疫治疗2周；无明显的心、肝、肾功能及血液学检查异常；无同时使用其他化疗药物或抗癌中药；所有患者均签署治疗同意书。1.2 治疗方法卡培他滨1250mg/m2，口服，每日2次，第114天，草酸铂130mg/m2加5%GS 500ml，静脉滴注6h，第1天，忌食冷饮及躯体保暖，同时给予格拉司琼等镇吐，维生素B6(90150mg/d)辅助治疗，同时使用三磷酸胞苷二钠6080mg/d，静脉滴注，用草酸铂前1天开始使用，共用3天； 21天为1周期，停止化疗者4周后评价疗效。治疗后每周复查血象23次，根据血象予G-CSF或GM-CSF处理，并据每位患者的情况，合理地使用支持对症治疗。1.3 疗效和毒副反应评价标准根据转移部位，选择CT、MRI或B超检查，每2周期检查1次，停止化疗者4周后评价疗效； 疗效评价按RECIST标准评价治疗效果4。分为完全缓解(CR)：肿瘤病灶消失，并维持4周；部分缓解(PR)：肿瘤病灶缩小30%以上，并维持4周；稳定(SD)：非PR/PD；病变进展(PD)：肿瘤病灶增加20%，病灶增加前非CR/PR/SD。毒副反应按NCI-CTC毒性分级评定标准3.0版分为15级。手足综合征分级采用以下标准：度：麻木、感觉迟钝、无痛性肿胀或红斑、未影响正常活动；度：痛性红斑和(或)肿胀，或出现影响日常生活的症状；度：湿性脱屑、溃疡、水疱和(或)严重的疼痛、影响日常生活的症状。疾病相关症状改善(DRSI)：肿胀改善、镇痛剂减少、疼痛减轻情况。按Karnofsky评分提高情况评定：治疗后较治疗前增加40为明显改善，增加20为改善，变化<10为稳定，减少20为下降。2 结果2.1 近期疗效42例均可评定疗效。其中CR 3例（7.14%），PR 18例（42.85%），SD 15例（35.71%），PD 6例（14.28%），RR 49.95%。3例CR患者中1例直肠癌术后放疗后复发伴盆腔淋巴结转移，治疗后肿瘤完全消退。1例结肠癌术后肝转移，化疗后肝转移病灶完全消退。1例结肠癌术后肝、肺转移，化疗后所有肿瘤病灶完全消退。DRSI情况：大部分患者治疗后症状改善，Karnofsky评分明显提高（平均70分增至90分）。8例明显改善，22例改善，6例稳定，6例下降。2.2 不良反应 可评价毒副反应42例，手足综合征14例（33.33%），其中级7例；级5例；级2例出现双下肢皮肤溃疡、水疱和疼痛，经停用卡培他滨，并口服维生素B6及外用药后逐渐恢复；指、趾端麻木10例（23.81%）；腹泻14例（33.33%）；口腔粘膜炎12例（28.57%）；恶心、呕吐25例（59.52%），主要为2级3级，4级仅2例，未出现5级；骨髓毒副反应主要表现为白细胞减少（31例，73.81%），多为2级3级，4级仅2例，未见5级；全身皮肤色素沉着12例（28.57%）；草酸铂的周围神经毒性仅占23.81%，为度度，均为可逆性，通过保暖，避免受凉，同时使用三磷酸胞苷二钠及应用维生素类药物后患者均可耐受，并可逐渐消失，不良反应经相应处理后均在短期内恢复，未出现不可逆的严重反应及治疗相关性死亡。见表1。表1 卡培他滨联合草酸铂化疗的毒副反应 (略)注：毒副反应分级为NCI-CTC毒性分级评定标准3.0版3 讨论 晚期大肠癌的复发转移，由于盆腔解剖关系及多处转移常常失去手术机会，患者局部症状较重，生活质量受影响，而且大多数患者术后多次化疗，常规化疗对局部病灶疗效差及化疗耐药等因素，难以达到理想效果，寻求新的化疗药物及新的治疗方案是当前的的热点之一；卡培他滨及草酸铂的应用，明显提高了晚期大肠癌的治疗效果。 草酸铂系第三代铂类药，对大肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤有显著的抑制作用，同时有较强的抗增殖活性，其抗肿瘤机制可能与其活化后保留的大量DACH环引起铂DNA复合体形成、阻碍了DNA复制及细胞毒作用有关，与5-Fu联合具有协同抗瘤作用，两者联用有效率可达30%50%5，草酸铂的应用，明显提高了晚期大肠癌的治疗效果；草酸铂的主要剂量限制性毒性是外周神经病变；对草酸铂的外周神经毒性的防治，目前临床上常用卡马西平等药物，但疗效均不确切6。三磷酸胞苷二钠是核苷酸类药物，参与神经细胞内磷脂和蛋白质的合成和代谢，最近的动物实验表明7，草酸铂可使小鼠脊髓后根中心神经原细胞核仁明显减小，神经传导速度减慢。三磷酸胞苷二钠可促进细胞的能量代谢，加速神经细胞结构和功能的恢复，延长细胞的生存时间，因而能抵消或修复草酸铂对神经原细胞的损伤。 本组采用三磷酸胞苷二钠预防和治疗草酸铂所致外周神经病变，疗效显著；本组患者草酸铂的神经毒性仅占23.81%，均为可逆性，且仅为度度。 卡培他滨是5-Fu前体，只有在肿瘤细胞内经TP 酶激活才具有抗肿瘤活性，肿瘤组织的TP 酶浓度远高于正常组织，所以正常组织活化的5-Fu 浓度较低，受到的损伤少；独特的肿瘤细胞内酶激活机制， 使卡培他滨具有了高度的选择性或靶向性，从而提高疗效同时减少毒副作用；卡培他滨与5-Fu无交叉耐药，对大多数化疗不敏感的肿瘤乏氧区（如结直肠癌的肝转移灶）TP活性更高8，Schuller等9报道等结直肠癌组织中的TP活性是周围正常组织的4倍，口服卡培他滨在结直肠癌组织内优先活化为5-Fu，原发性结直肠癌的肿瘤组织中5-Fu的浓度平均为临近正常组织的3.2倍。万玉良等10的研究发现，应用卡培他滨后TP水平减低，证明卡培他滨具有化疗和抑制肿瘤血管生成的双重作用；所观察到的不良反应为氟尿嘧啶特征性的不良反应，且大多数为轻至中度。最常见的药物相关性不良反应为腹泻和手-足综合征，手-足综合征可通过减少剂量或停药控制。未见有34级血液系统毒性反应及脱发的报道；国外多中心研究资料显示：卡培他滨在转移性结直肠癌的治疗中单药有效率为25%27%；因铂类可上调TP酶的活性，故草酸铂与卡培他滨联合后疗效显著提高，本组资料显示，卡培他滨联合草酸铂治疗晚期复发或转移性大肠癌有效率为49.95%，与文献报道一致2,3；但毒副反应较轻，患者耐受性好，安全有效；主要毒副反应为恶心、呕吐、腹泻、血白细胞减少、手足综合征、末梢神经异常、口腔粘膜炎；但程度均较轻，主要为度、度， 经对症处理后很快恢复；说明大肠癌患者术后复发转移，若选择有效方案和方法积极治疗，仍可取得较好的近期疗效，进而达到控制进展，延长生存期，减少痛苦，提高生活质量的目的，该方案值得临床推广应用。【参考文献】 1Simmonds PC. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer:systematic review and metar analysis J. BMJ，2000,321(7260):531-535. 2Schmoll HJ, Cassidy J. Integrating oxaliplatin into the management of colorectal cancer J. Oncologist,2001,6(Suppl 4):24.3Borner MM, Dietrich D, Stupp R, et al. Phase study of capecitabine and oxaliplatin in first and second-line treatment of advanced or metastatic colorectal cancer J. Clin Oncol,2002,20(7):1759. 4Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United states, National Cancer Institute of Canada J. JNCI,2000,92(3):205-216.5林万隆.奥沙利铂的药理作用及临床应用J.中国肿瘤临床，2000，27（11）：873.6Grothy A. Oxaliplatin safety profile: neurotoxicity J. Semin Oncol, 2003,30(Suppl 15):5-13.7Jamieson SM, Liu J, Hsu T, et al. Palitaxel induces neuclolar enlargement in dorsal root ganglion neurons in vivo reducing oxaliplatin toxicity J. Br J Cancer,2003,88(12):1942-1947. 8姜斌，王梅，龚圣济.卡培他滨治疗结直肠癌肝转移的临床观察J.药学服务与研究，2004，4（4）；321-328.9Schulle