最新重症患者抗真菌感染ppt课件

重症患者抗真菌感染的 临床决策思考,ICU重症患者抗真菌感染临床决策关键步骤,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863. Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:205-16,ICU患者是念珠菌及曲霉菌感染的高危人群1,2,中国重症患者IFI诊断与治疗指南(2007),ICU患者IFI的高危因素： ICU患者病情危重且复杂 侵入性监测和治疗手段的广泛应用 应用广谱抗菌药物 合并糖尿病、COPD、肿瘤等基础疾病 皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用 器官移植广泛开展 肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下 ICU诊治手段不断提高，使重症患者生存时间和ICU住院时间延长,中华内科杂志2007年11月第46卷第11期960-966,IFI：侵袭性真菌感染,严重烧伤 其他实体器官移植受者 激素治疗21天 营养不良 心脏外科手术 免疫不全状况下的多脏器功能不全 A型流感感染,中性粒细胞减少(500mm3) 恶性血液肿瘤 异体干细胞移植 未预防的肺移植,较低风险,中度风险,高危风险,进入ICU前较长时间的激素治疗 自体干细胞移植 COPD，尤其使用吸入性激素治疗 肝硬化 实体器官恶性肿瘤 HIV感染 有预防的肺移植 全身免疫抑制治疗,ICU患者侵袭性真菌感染的危险分层,1.Garnacho-Montero J, et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of fungal respiratory infections in the critically ill patient, Rev Esp Quimioter. 2013;26(2):173-88;,多中心临床研究报告的ICU患者IFI的危险因素,Blackwell Verlag GmbH et al. Mycoses. 2011;55: 7379 M. T. Montagna et al. Infection. 2013;41:645653,Journal Of Clinical Microbiology, May 2006, p. 16811685,重症患者侵袭性曲霉感染的常见危险因素,中性粒细胞减少是发生IPA的主要危险因素1 粒细胞减少的持续时间和幅度增加，IPA风险随之增加； 恶性血液肿瘤患者的IPA发生率最高； COPD和长期激素治疗患者的IPA风险日益受到重视 一项在西班牙73家ICU、1753名患者中进行的研究发现，两个因素与分离到曲霉显著相关：激素治疗（OR: 4.5, 95% CI: 1.73-11）、COPD（OR: 2.9, 95% CI: 1.06-8.08）4 实体器官移植患者的IPA风险不容忽视 肝移植和肺移植患者的IPA发生率分别可达到1-9%和5-20%1,1.Garnacho-Montero J, et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of fungal respiratory infections in the critically ill patient, Rev Esp Quimioter. 2013;26(2):173-88; 4.Garnacho-Montero J, et al. Isolation of Aspergillus spp. from the respiratory tract in critically ill patients: risk factors, clinical presentation and outcome, Crit Care 2005;9(3):R191-9,IPA,侵袭性肺曲霉病；COPD,慢性阻塞性肺病,COPD、糖尿病患者以及吸烟酗酒人群是ICU危重病患者肺部抽吸物曲霉菌培养阳性的占比较高的人群,AspICU研究是国际多中心（8个国家30个中心）、针对有曲霉定植或有IA确诊或推断证据的ICU患者的观察性研究。入组标准：在2000年1月-2011年1月研究期间符合培养和/或直接检查和/或任何部位来源的组织标本曲霉培养阳性的ICU成年患者（18岁），尸检诊断IA的病例亦包括在内,Crit Care. 2015 Jan 12;19:7,共计563例符合入组标准的重症患者气道抽吸物曲霉菌培养阳性的患者中，基础疾病为COPD、糖尿病的患者占比最高，吸烟及酗酒患者占曲霉培养阳性患者的比例,危重症免疫抑制患者与非免疫抑制患者合并IPA的12周死亡率并无统计学差异,Crit Care. 2015 Jan 12;19:7,同一AspICU研究发现，对于ICU危重症患者，侵袭性肺部曲霉病(IPA)的患者中免疫抑制患者与非免疫抑制患者的12周死亡率并无统计学差异，免疫抑制并非ICU重症患者的主要危险因素,ICU重症患者抗真菌感染临床决策关键步骤,重症患者真菌感染的诊断面临严峻挑战,5%,80%,VS.,重症患者,粒缺患者,由于重症患者的临床特点,某些侵袭性真菌感染（IFI）的常规诊断手段的临床价值可能受限； 举例：CT有典型真菌感染征象（Halo Sign和空气新月征）的患者比例：,1.Garnacho-Montero J, et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of fungal respiratory infections in the critically ill patient, Rev Esp Quimioter. 2013;26(2):173-88;,5.Steinbach WJ, et al. Clinical epidemiology of 960 patients with invasive aspergillosis from the PATH Alliance registry, Journal of Infection 2012; 65: 453-464; 6.Pfaller M, et al. Epidemiology and Outcomes of Candidemia in 2019 Patients: Data from the Prospective Antifungal Therapy Alliance Registry, Diagn Microbiol Infect Dis. 2012;74(4):323-31,感染部位,患者百分比 (%),注：多部位感染患者中81例有肺部感染，故全人群中肺部感染的发生率为84.4%,PATH Alliance注册研究（包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络，2004-2008年）,曲 霉5,感染部位,患者百分比 (%),念珠菌6,不同的侵袭途径和感染部位， 可能会导致不同真菌感染的诊断手段各有侧重,危重症患者感染部位不同常见感染菌株亦有差异,念珠菌：以血流感染为主,血流感染：86.8%,其他无菌部位或异体* 13.2%,* 包括： 腹腔感染29例 胸腔感染6例 脑脊液1例 异体：血液置管7例 异体：血管内假体2例,曲 霉：多数感染在呼吸系统,呼吸系统 检出曲霉：75.4%,血清GM反复曲霉阳性24.6%,曲霉感染57例，其中呼吸系统曲霉感染43例，占75.4% 血清GM反复阳性14例，占24.6%,5.Tortorano AM et al. Invasive fungal infections in the intensive care unit: a multicentre, prospective, observational study in Italy (20062008),Mycoses. 2011, 55: 7379.,意大利多中心研究：共计6例患者为胸腔念珠菌感染 43例患者呼吸道相关检测为曲霉感染： 7例来自肺部活检或尸检 14例支气管分泌物和/或支气管肺泡灌洗液分离出曲霉且直接镜检存在菌丝 19例支气管分泌物和/或支气管肺泡灌洗液反复阳性 17例支气管分泌物和/或支气管肺泡灌洗液分离出曲霉且GM阳性： 其中：3例来自支气管肺泡灌洗液 14例来自血清,* 原文未对木霉、毛霉、镰刀菌感染部位进行描述,聚焦呼吸系统，曲霉比例接近90%,曲霉：,5.Tortorano AM et al. Invasive fungal infections in the intensive care unit: a multicentre, prospective, observational study in Italy (20062008),Mycoses. 2011, 55: 7379.,ICU重症患者念珠菌感染的诊断方法及现状,念珠菌感染的诊断方法及其特点,7.Cuenca-Estrella M et al. ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: diagnostic procedures, Clin Microbiol Infect. 2012;18(Suppl 7):9-18.,中国念珠菌感染诊断现状,China-SCAN研究： 诊断主要来自外周血（100%）、腹腔渗出液（16.6%）和胸腔积液（6.6%）培养 94.8%的患者仅根据至少1次血培养阳性确诊,念珠菌感染诊断的问题： 除外血培养，ICU获得其他侵入性样本困难 血培养从样品采集到真菌培养阳性结果的中位时间为5天（China-SCAN研究）,3.Guo Fengmei, et al. Invasive candidiasis in intensive care units in China: a multicentre prospective observational study,J Antimicrob Chemother 2013; 68(7):1660-1668.,ICU重症患者曲霉菌感染的诊断方法及现状,曲霉感染的主要诊断手段,8.Meersseman W , et al. Invasive Aspergillosis in the Intensive Care Unit,Clin Infect Dis. 2007;45(2):205-16,曲霉的感染主要发生在肺部，针对其引起的IPA，主要诊断手段包括：,CT检查,培 养,G试验,GM试验,细胞学/病理检查,PCR检测,IPA：CT的特征性表现（2008 EORTC/MSG IFD诊断标准）,胸部CT检查至少存在以下三项之一： 致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halo sign) 空气新月征 (Air-crescent sign) 空洞形成 (Cavity),10.Pauw BD, et al. Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:18131821;,CT检查,重症患者曲霉感染的胸部CT常为非特异性改变,11.Vandewoude KH, et al. Clinical relevance of Aspergillus isolation from respiratory tract samples in critically ill patients , Crit Care 2006;10:R31,1997年1月至2003年12月，对于下呼吸道标本曲霉阳性的重症患者，运用调整的诊断流程，来区分临床诊断/疑诊IPA和曲霉定植。结果172例患者曲霉培养阳性，其中83例诊为侵袭性曲霉病，其中只有5%的患者有典型的影像学改变（晕轮征和空气新月征）,国内研究：ICU曲霉感染非特异性CT改变常见,12.石岩,等，重症患者气道分泌物曲霉培养阳性的临床意义，中华结核和呼吸杂志 2009;32(6):444,2007年1-12月在北京协和医院ICU住院的、怀疑肺部真菌感染的患者，每周进行3次气道分泌物培养。,45例曲霉培养阳性的患者中20例进行了胸部CT检查,* 为确诊病例；# 为临床诊断病例,血清GM试验在ICU患者中的应用,14.He H, et al. Clinical features of invasive bronchial-pulmonary aspergillosis in critically ill patients with chronic obstructive respiratory diseases: a prospective study,Crit Care 2011; 15:R5,以0.5为折点,北京朝阳医院进行的前瞻性、单中心、队列研究：包括呼吸ICU中55名COPD患者，其中13名被诊断为侵袭性支气管肺曲霉菌病。,血清GM试验在重症患者IPA分级诊断中的作用,15.石岩，等，血清半乳甘露聚糖在重症患者肺部曲霉菌感染分级诊断中的作用，中华内科杂志 2009;48(3):225,前瞻性研究，入选2007年2月-2008年7月在北京协和医院ICU中怀疑IPA的患者(N=94)。 每周2次送检痰真菌培养及血清GM，记录培养及GM阳性的时间、GM的吸光度指数（ODI） 按照诊断标准回顾性划分为确诊(N=4)、临床诊断(N=29)、拟诊(N=34)及非感染(N=27)。,在应用影响免疫功能的治疗的宿主中， 血清GM试验有更高的敏感性,影响免疫功能的治疗包括激素和化疗,15.石岩，等，血清半乳甘露聚糖在重症患者肺部曲霉菌感染分级诊断中的作用，中华内科杂志 2009;48(3):225,适用于其他科室的EORTC/MSG诊断标准是否同样适用于ICU危重症患者的IPA诊断？,EORTC/MSG诊断系统中宿主因素尤其是免疫功能低下的患者成为诊断的主要依据,Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 5664, Jul 1, 2012,EORTC/MSG：欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组,EORTC/MSG诊断系统中CT影像学特征为不可或缺的诊断依据,Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 5664, Jul 1, 2012,因为危重症患者发生凝血障碍和/或严重的呼吸衰竭，开放式肺活检可能是禁忌症, 因此IA诊断罕见 现行的IPA拟诊或疑诊只适用于免疫功能低下的患者，而ICU患者可能宿主因素并不典型 大部分使用机械通气的患者影像学发现为非特异性 非中性粒细胞缺乏的患者血清半乳甘露聚糖(GM)诊断几乎没有诊断价值,Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 5664, Jul 1, 2012,危重症患者IPA诊断缺乏特异性 vs 及时给予抗真菌药物挽救患者生命,ICU危重症患者的IPA诊断依然困难重重,Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 5664, Jul 1, 2012,2012年7月美国呼吸与危重症医学杂志 危重病患者侵袭性曲霉病的临床诊断算法,Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 5664, Jul 1, 2012,IPA诊断侧重气道抽吸物曲霉培养阳性及临床特征,IPA临床算法研究设计：组织病理学对照组,30家ICU研究中心，共计524例气道内抽吸物曲霉培养阳性的危重症患者，其中115例组织病理学检查的患者评估此推断方法的准确性。IPA确诊率68.7%,Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 5664, Jul 1, 2012,IPA诊断算法,病理诊断评估,IPA临床算法诊断价值：可明确EORTC/MSG诊断体系中近80%的不能诊断的曲霉培养阳性患者,综合EORTC/MSG诊断标准分类，计算出全部524例肺部感染患者推断方法,Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 5664, Jul 1, 2012,该诊断工具的诊断价值高于EORTC/MSG标准,Figure 2.应用该临床诊断流程和EORTC/MSg标准诊断115例组织病理学确认的病例的受试者工作曲线,曲线下面积: -该临床诊断流程(实线): 76% (95% CI 67-85%) -EORTC/MSG 标准 (虚线): 57% (95% CI 46-68%),敏感性,1-特异性,20.Blot SI, et al. A Clinical Algorithm to Diagnose Invasive Pulmonary Aspergillosis in Critically Ill Patients Am J Respir Crit Care Med 2012;186:56-64,应用此诊断算法的患者累计生存分布显著优于EORTC/MSG标准(P0.001),Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 5664, Jul 1, 2012,呼吸道抽吸物检查都有哪些手段？,微生物学检查 直接检查(细胞学、直接镜检或培养): 痰液、支气管肺泡灌洗液、支气管刷标本曲霉培养阳性 间接检查(检测抗原或细胞壁组分)：支气管肺泡灌洗液标本检测出半乳甘露聚糖抗原(GM),Am J Respir Crit Care Med Vol 186, Iss. 1, pp 5664, Jul 1, 2012,与血清GM测定比较， BAL的GM测定在ICU患者中有更好的临床应用价值,16.Meersseman W, et al. Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients, Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:27-34,在比利时某医院进行的前瞻性研究：110名重症患者（22%为粒细胞减少） 以0.5为折点,BAL GM 敏感性：88% 特异性：87% 血清GM 敏感性：42% 且：26例IA确诊患者中有11例，BAL培养和血清GM都是阴性，然而BAL GM为阳性,Figure 3.BAL的GM测定VS.血清GM测定的阳性率比较，使用多个光密度指数截断值以敏感率（真阳性率）对1-特异性（真阴性率）绘制受试者特征工作曲线（ROC）,敏感性,1-特异性,另一项西班牙研究同样显示： BAL的GM测定在ICU患者中敏感性和特异性均佳,17.Acosta J, et al. A prospective comparison of galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid for the diagnosis of pulmonary invasive aspergillosis in medical patients under intensive care: comparison with the diagnostic performance of galactomannan and of (1fi 3) b D-glucan chromogenic assay in serum samples,Clin Microbiol Infect 2011; 17:1053-1060,根据一项前瞻性队列研究，评估伴真菌性肺炎危险因素的重症患者中，对比BAL GM和血清GM和G试验的诊断水平进行评估。结果847例患者中，51例入选，其中9例侵袭性曲霉病（4例确诊，5例临床诊断）,ICU重症患者真菌感染的诊断策略 -多种手段结合诊断，尽早启动更有针对性的治疗,危险因素,影像学检查,GM试验,PCR,血或分泌物培养,指向曲霉感染,+,在有危险因素的重症患者中，如出现呼吸道症状，且影像学提示结节或肺部浸润，要考虑IPA,GM试验，特别是BAL的GM测定具有较高的敏感性和特异性，同时其标本在ICU相对易获得，建议积极实施,指向念珠菌感染,未来诊断新主力,痰培养,痰培养曲霉阳性的临床价值不容忽视,* 在进行上述检查同时，积极寻找病原学证据,ICU重症患者抗真菌感染临床决策关键步骤,重症患者合并IFI时死亡风险高， 如何考虑重症患者的起始抗真菌治疗时机？,一项在美国4个医学中心进行对230例患者的队列研究结果显示，,n=14,n=9,n=12,n=12,十二小时内有效抗真菌治疗能够显著降低患者的死亡率,念珠菌菌血症疾病进展迅速，患者死亡率随起始治疗时间延迟显著上升,ANTIMICROBIALAGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2005, p. 36403645,患者死亡率随起始治疗 时