注射剂ppt模版课件

,第四章 注射剂,第一节 概 述,一、注射剂的概念、分类 1、概念 ：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。 2、分类 按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂 混悬型：只供肌注，不得iv、it 乳剂型：静脉营养乳剂 固体粉末型：,二、注射剂的特点 药效迅速、作用可靠 适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐 产生局部定位作用 不足 使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、安全性差 制备过程复杂、质量要求高、成本高,无针粉末注射剂,三、注射剂的给药途径 皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。 皮下注射：水溶液为主，剂量12ml。 肌肉注射：剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使用。 静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用， 所用注 射剂不得添加抑菌剂。 椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不 含微粒，量不超过10ml. 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。,四、注射剂的质量要求,无菌：不得含有活的微生物和芽孢 无热源： 澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物；不溶性微粒， 1ml中含10m以上不超过20个，25 m以上不超过2个。 pH值：49 渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗 安全性：无毒无刺激性 稳定性： 降压物质： 含量、色泽、装量等,第二节、注射剂的溶剂,一、溶剂的作用和要求 应安全、无菌、无热原、溶解范围广、理化性质稳定。 二、注射用水： （一）注射用水的质量要求 pH（5-7 ）、氨（0.00002% ）、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属。 按照药典规定除了检查蒸馏水的项目外，还应进行热原检查（每ml中内毒素不得超过0.25EU ）；应于制备后12h内用完。,(二)热原（pyrogen） 1、定义：注射后能引起人体特殊致热反应的物质。 热原是微生物的一种内毒素（endotoxin）。大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是革兰氏阴性菌。 2、组成：磷脂、脂多糖、蛋白质的复合物。其中脂多糖是内毒素的主要成分。分子量：一般为1106左右。 3、热原的性质 （1）耐热性 60加热不受影响，100加热不降解，2503045min；20060min；18034h可使热原彻底破坏上。 （3）水溶性 磷脂结构上有多糖，可溶于水。 （4）不挥发性 本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。 （2）过滤性 一般滤器均可通过，可被活性炭吸附。 （5）其他 热原能被强酸强碱、强氧化剂（高锰酸钾、过氧化氢）破坏。超声波、某些表面活性剂能使其失活。,4、热原的致热机理 5、热原的污染途径 （1）注射用水 热原污染的主要来源； （2）原辅料 特别是营养性原料； （3）容器、用具、管道与设备等； （4）制备过程与生产环境。 6、除去热原的方法 （1）高温法 耐热容器、用具。 （2）酸碱法 玻璃容器、用具。可用重铬酸钾浓硫酸清洗液或稀氢氧化钠液，强氧化剂。 （3）吸附法 溶液可用0.050.5%（W/V）注射用活性炭处理。 （4）离子交换法 可用于溶液中热原的除去。 （5）凝胶法 制备无热原去离子水。 （6）反渗透法 用于溶液除热原。 （7）超滤法 可用3.015nm超滤膜过滤除溶液中热原。,7、热原检查方法 （1）家兔发热试验法 灵敏度：0.0030.05g/kg。 国产ZRY1型智能热原仪。 （2）细菌内毒素检查法 特点：快速、灵敏、可靠、易行。 灵敏度：0.1ng/ml内毒素即可形成牢固的凝胶。 原理： 内毒素 激活 凝固酶原 凝固酶 （酶解） 交联酶 凝固蛋白酶 凝固蛋白 凝胶 （聚合）,鲎,（三）注射用水的制备方法,基本概念： 原水：自来水或深井水，用于制备纯化水。 纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水， 作为普通制剂的溶剂或试验用水。 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，作为注射 剂的溶剂。 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水作为 粉针的溶剂、注射液的稀释剂等。,1、原水的处理 （1）原水的一般处理方法：目的 最大限度的去除水中的不 溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。 方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法 （2）离子交换法：可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大 于100万cm，对细菌和热源也有一定的去除作用。 特点：水纯度高，设备简单，耗能小，成本低。 用途：可作普通制剂的溶剂，还可作蒸馏法制备注射用水 的水源。,阳离子交换树脂： 氢型：RSO3- H+ 钠型（稳定）Na+,阴离子交换树脂： 氢氧型：RN +(CH3)3OH- 氯型（稳定）： Cl-,阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床,大型离子设备图,（3）电渗析法： 较离子交换法经济，节约酸碱，但比电阻低（100万cm ），常用于离子交换前的水处理。,浓水,淡水,2、蒸馏法制备注射用水 制备注射有水最经典的方法。 （1）蒸馏水器 塔式蒸馏水器 缺点：耗能高， 效率低。 基本被淘汰。,多效蒸馏水机 特点：耗能低、 产量高、 质量优。 汽压式蒸馏水器 （2）注射用水的收集和保存 初馏液弃去收 集80保存。 （3）注射用水的检查,3、反渗透法制备注射用水：20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。,4、综合法制备注射用水,自来水,砂滤过器,活性碳过滤器,细滤过器,电渗析装置（或反渗透装置）,阳离子 树脂床,脱气塔,阴离子 树脂床,混合树脂床,蒸馏水机,热贮水器80C,注射用水,三、注射用油,一般为精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。 要求：无异臭，无酸败味； 色泽不得深于黄色6号标准比色液； 在10时应保持澄明。 皂化值为185200； 碘值为79128； 酸值不大于056.,四、其它注射用溶剂 乙醇、甘油、丙二醇、PEG、DMA、乙酸乙酯等,第三节 注射剂的附加剂,一、抗氧剂 二、抑菌剂： 三、局部止痛剂 四、pH值调节剂 五、等渗调节剂,一、抗氧剂 作用：延缓和防止注射液中药物的氧化变质。可采 取以下抗氧措施： （一）加抗氧剂 注射液中常用抗氧剂 抗氧剂名称 使用浓度 使用情况 焦亚硫酸钠 0.10.2% 适用于偏酸性药液，灭菌后，PH常下降 亚硫酸氢钠 0.10.2% 适用于偏酸性药液，禁与肾上腺素、氯霉 素配伍 亚硫酸钠 0.10.2% 用于偏碱性药液，禁与盐酸硫胺配伍 硫代硫酸钠 0.1% 用于偏碱性药液，不可与重金属盐类配伍 硫脲 0.050.1% 用于酸性药液，抗坏血酸、盐酸硫胺 抗坏血酸 0.050.2% 用于PH值4.57.0的药液 焦性没食子酸 0.050.1% 用于油溶性药液,（二）加金属螯合剂 常用EDTA的盐及枸橼酸、酒石酸、二羟乙基甘氨酸等。 （三）通入惰性气体 用于除去水中溶解的氧和安瓿空间的氧。常用氮气和二氧 化碳气。 注意：二氧化碳气体可改变药液的PH值，且易使安瓿熔封 时爆裂。 二、抑菌剂 凡采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注 射液，以及多剂量装的注射液，应加入抑菌剂。 加抑菌剂的注射液仍应采用适宜方法灭菌。 供静脉或椎管用注射液不得加入抑菌剂。,常用抑菌剂及浓度,抑菌剂名称 使用浓度 适用情况 苯酚 0.5% 适用于偏酸性药液碱性溶液中或与甘油、 油类、醇类共用时，抑菌效能降低。 甲酚 0.3% 适用于油溶液 氯甲酚 0.050.2% 适用于偏酸性药液 三氯叔丁醇 0.5% 适用于偏酸性药液，并有止痛作用 硝酸苯汞 0.0010.002% 适用于狄奥宁、氯霉素、醋酸氢化考 的松 苯甲醇 1%3% 适用于偏碱性药液，并有局部止痛作用 尼泊金类 0.1% PH36稳定，8以上时易水解 影响抑菌效能的因素：溶液PH值、粘度等。,三、局部止痛剂 常用苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、利多卡因。 四、PH值调节剂 目的：保证药物稳定，减少对机体刺激性。 要求：49之间。 常用调节剂：盐酸、硫酸、枸橼酸、碳酸氢钠、氢氧化钠、 磷酸盐缓冲对。 五、等渗调节剂 等渗：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。 等张：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属生物学概念。 静脉用输液，应调整为等渗或略高渗。 如向血液中输入大量低渗溶液溶血；输入大量高渗溶 液血栓。 如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等,渗透压的调节方法：,（一）冰点降低数据法： W=（0.52-a）/b a值：药物溶液的冰点下降值 b： 1%等渗调节剂溶液的冰点下降值 注意：计算出数值为100ML用量；所查数值为1%溶液。 （二）氯化钠等渗当量法： X=0.009 V EW W：药物的重量 E：氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积 （三）溶质浓度计算法,第四节 灭菌法,灭菌法是指杀死或除去所有微生物及芽孢的方法。 一、F与F0值在灭菌中的应用 F与F0值可作为验证灭菌可靠性的参数。 （一）D值：在一定温度下，杀灭90%微生物所需要的灭菌加热时间 灭菌过程符合一级动力学过程 D=2.303/k=t/（lgN0-lgNt） （二）Z值：将灭菌时间减少到原来的1/10所需要升高的灭菌温度。（Z值反应了微生物对热的敏感程度。） 在100138时，lgD与温度之间存在直线关系 Z=（T2-T1）/（lgD1-lgD2） D2=10（T1-T2）/Z*D1,F值：在一系列灭菌温度下给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效力相同时，T0温度下所相当的灭菌时间。 F=t10（T-T0） / Z 在湿热灭菌时，参比温度定为121，以嗜热脂肪芽孢杆菌作为微生物指示菌，该菌在121时，Z值为10 F0值：在一定灭菌温度T，Z值为10 所产生的灭菌效果与121 下Z值为10 所产生的灭菌效果相同时，所相当的121 下的灭菌时间。（标准灭菌时间） F0=t10（T-T0） /10 生物F0值：相当于121 热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的灭菌时间 生物F0 =D121*（lgN0-lgNt）,二、物理灭菌法,（一）干热灭菌法 1、火焰灭菌法：适用于耐火焰的金属、玻璃及瓷器等。 2、干热空气灭菌法：适用于耐高温的玻璃和金属制品以及 不允许有湿气穿透的油脂类及耐高温的粉末化学药品。 1403h以上；1601701h以上；200200以上45分钟。 （二）湿热灭菌法 最为常用 1、影响湿热灭菌的因素： 微生物的种类和数量； 介质的性质；药物的性质； 蒸汽的性质。 2、热压灭菌法： 指在热压灭菌器内，利用高压饱和蒸气灭菌的方法。此法灭菌效果强，能杀灭所有的细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和高压蒸汽的药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器。,使用热压灭菌法的注意事项： 必须使用饱和蒸气； 必须将灭菌器内空气排尽； 压力表、温度表应灵敏并相互对应； 避免压力骤然下降，灭菌完毕，压力降至零方可打开 柜门； 灭菌时间必须从全部内容物达到要求温度时算起； 必须保证灭菌效果。 3、流通蒸汽灭菌法：100流通蒸汽加热3060min灭菌的方法。不能杀灭所有的芽孢。 4、煮沸灭菌法：置于沸水中煮沸3060min灭菌的方法。可加抑菌剂提高灭菌效果，此法不能保证完全杀灭芽孢。 5、低温间歇灭菌法：适用于不耐高温、热敏物料和制剂的灭菌。缺点是费时、功效低、灭菌效果差。,（三）紫外线灭菌法 灭菌力最强的波长是254nm。此法多用于空间灭菌。 （四）过滤灭菌法： 适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。常用0.22uM微孔滤膜和G6垂熔玻璃漏斗。应在无菌条件下进行操作。 （五）辐射灭菌： 特点：不升高产品温度，穿透性强，特别适用于 不耐热药物的灭菌。 60Co；2.5*104Gy （六）微波灭菌、高速热风灭菌 微波灭菌法：300MHz300kMz，升温快，可用作水 性注射液灭菌。 高速热风灭菌法：风速3080m/s,升温快而均匀，适 用于小容量安瓿灭菌。,三、化学灭菌技术,（一）气体灭菌法：适用于对热敏感的固 体药物、塑料容器、纸、橡胶、注射 器、衣物、敷料、皮革制品的消毒。 常用气体有环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等。 （二）化学杀菌剂：用于物体表面、空间 的灭菌。 常用的消毒液有：75%乙醇、1%PVP碘液 0.10.2%新洁尔灭、2%煤酚皂溶液。,四、无菌操作法 指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。 （一）无菌操作室的灭菌 空间：紫外线照射、乳酸、甲醛、丙二醇蒸气。 地面、用具：酚溶液、来苏尔、乙醇、苯扎溴铵溶液等。用具可采用湿热或干热灭菌。 （二）无菌操作 无菌柜或无菌间。 （三）无菌检查法,第五节 按GMP设计注射剂车间,一、车间设计的基本要求 （一）位置的要求： 空气洁净，环境应宽敞，无泥土外露，有草坪，不种花，远离马路，在下风口。 （二）房间布局： 走向合理，人流物流严格分开 洁净室与非洁净室间设置缓冲设施 洁净度高的房间布置在内侧或中心位置 车间设计要考虑原辅料外包装的处理，原辅料中间体半成品的贮存，设备及器具的清洁问题,（三）内部结构： 墙壁平直，无缝隙，无死角，不脱落，墙壁与天棚、地板、连接处呈弧形，线路管道应内装。 地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蚀，地漏设置能防污染，100级不设地漏 门光滑，关闭严密，开启方向朝向洁净度高的房间,二、无菌操作室的空调系统 三、空气的净化 （一）洁净室的标准,（二）层流洁净空气技术 1、层流净化的优点 2、水平层流洁净室的构造与工作原理 3、垂直层流洁净室 4、层流洁净工作台,各种药品生产环境的空气洁净度要求,注射剂生产工艺流程图,安 瓿 清 洗,装 箱,印 字 包 装,灯 检,甩 干 擦 瓶,灭 菌 检 漏,灌 封,干 燥 灭 菌,原辅 料预 处理,安 瓿 割 圆,入 库,配 液,初 滤,精 滤,安 瓿 质 检,半 成 品 质 检,印 包 质 检,成 品 质 检,自 来 水,原 水 处 理,蒸 馏,纯 水,注 射 用 水,第六节 注射剂的制备,一、注射剂的容器及处理方法 (一)注射剂容器的种类和式样： 玻璃小瓶、安瓿（直径、曲径、粉未安瓿） (二）安瓿的质量要求与对注射剂稳定性的影响 1、安瓿玻璃的组成 中性玻璃：低硼硅酸盐 稳定性较好，适用近中性或弱酸性注射剂 的容器。 含钡玻璃：耐碱性能好 含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液 侵蚀 2、安瓿的质量要求 安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况。 应具有低的膨胀系数，优良的耐热性 要有足够的物理强度 高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不被侵蚀 熔点较低，易于熔封。 不得有气泡、麻点及砂粒。,3、安瓿质量对注射剂稳定性的影响 含过多游离碱时，可引起注射剂PH值升高，导致对PH值敏感的药物变质、沉淀或使产品毒性增加。 耐水腐蚀性差：可致PH值、固体物含量上升或脱片现象。； 耐碱性差：灭菌后或长期贮存过程中易发生“白点”“脱片”甚至混浊现象。 耐热性差：熔封时及灭菌后易发生爆裂、漏气现象。 清洁度差：可影响合格率。 （三）安瓿的质量检查 物理性能，化学性能检查。 （四）安瓿的割颈与圆口 割圆：使安领颈有一定的长度，便于灌药与包装。 （五）安瓿的洗涤： 甩水洗涤法；加压喷射式水洗涤法；超声波洗涤法。 （六）安瓿的干燥与灭菌： 一般要在烘箱内用120140干燥。无菌操作需180 干热灭菌1.5h。 大量生产多采用隧道式红外线烘箱。,二、注射液的配制 （一）原辅料的要求 必须采用注射用原料且符合药典规定或卫生部批准的“厂订标准”。 （二）投料量计算 原料理论用量成品标示量% 原料实际用量 原料实际含量 （三）配制用具的选择与处理 用具：中性硬质玻璃、搪瓷、耐酸碱陶瓷、不锈钢及聚氯乙烯塑料。 （四）配制方法 浓配法：将全部原料药物加入部分溶剂中配成 浓溶液，加热或冷藏过滤，然后稀释至 所需浓度。此法可滤除溶解度小的杂质。 稀配法：将全部原料加入所需的溶剂中一次配 成所需的浓度。适用于原料质量好。,三、注射液的过滤,（一）过滤的机理及影响因素 1、过滤机理 过筛作用（表面滤过）和深层截留作用。 2、影响因素： Poiseuile公式：dV/dt=Pr4/8L P:操作压力；r：毛细管半径；：粘度；L：毛细管长度 增加滤速的方法： 提高压力差 增加过滤面积 增加滤液粘度 减少滤饼厚度 增加滤饼颗粒的粒度,（二）滤器的种类和选择 1、垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。 2、沙滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的脱炭。注射剂生产中常用中号（500300ml/min） 3、板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。 4、微孔滤膜： 微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，无颗粒泄露；滤速快；没有介质迁移，不影响药液的pH；吸附性小，不影响主药的含量；用后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜化学性质不理想 5、钛滤器,（三）过滤装置 1、高位静压滤过装置 适用于小量生产，楼上配液，楼下灌装。 2、减压滤过装置 整个操作系统在密闭状态，药液不受污染。 3、加压滤过装置 特点：压力大而稳定，滤速快，密闭性能好，空气中杂质、微生物不易进入，滤过质量好。适用于大量生产。,减压滤过装置,加压滤过装置,四、注射液的灌装,（一）手工灌装 注意问题： 洁净度 剂量 沾瓶 通气,（二）机械灌封,五、注射液的灭菌 从配液开始到灭菌不应超过8h。 六、注射液的质量检查 （一）漏气检查 （二）装量检查 （三）澄明度检查 （四）无菌检查 （五）热原检查 （六）降压物质检查 其它检查：降压物质检查， 装量 检查，pH值的测定、异常毒性 检查、刺激性 过敏试验等按具体 品种要求进行检查。 七、注射剂的印字和包装 八、注射剂的举例,小型漏气检测仪,第八节 输液,一、概述 静脉滴注输入体内的大剂量（1次给药100ml以的注射液）。（一）输液的种类 1、电解质输液 2、营养输液 3、渗透压输液 （二）输液的质量要求 PH应力求接近血液的PH。 等渗或偏高渗 不得加有任何抑菌剂 应无毒副反应，不引起血象变化， 不损害肝脏、肾脏等。,（三）、输液渗透压的计算 渗透压的单位为帕斯卡（Pa），临床上常用渗透浓度间接表示它的大小，二者成正比关系。溶液的渗透压与单位体积中溶液中所含渗透活性溶质的微粒数（依数性）有关，与溶质的性质（如粒子大小、电荷量）无关。 两种渗透浓度或渗透压相等珠溶液称等渗溶液，临床上的等渗溶液以血浆的渗透浓度为标准，正常范围是280320 moSmol/L。溶液渗透浓度低于此范围为低渗溶液，高于此范围为高渗溶液，在此范围内的为等渗溶液。临床上认为，凡输液的渗透浓度为298 moSmol/L ，则与血浆等渗。,（四）等渗与等张 1、基本概念： (1)等渗溶液(isoosmotic solution)：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。 (2)等张溶液(isotonic solution)：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液属生物学概念。 如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等 2、渗透压的测定与调节 红细胞膜似一半透膜，注入大量低渗溶液，大量水分进入红细胞，使其胀破发生溶血现象；反之，则发生细胞萎缩。,常用渗透压调节的方法 （1）冰点降低数据法： W=（0.52-a）/b a值：药物溶液的冰点下降值 b：等渗调节剂1%溶液的冰点下降 （2）氯化钠等渗当量法： W=（0.9-C*E）V/100 C：药物百分浓度 E：氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积,二、输液的制备 输液的制备工艺流程图,（一）输液车间的一般要求 符合GMP规定。 （二）输液容器及其它包装材料的处理 1、输液瓶的质量要求和清洁处理 玻璃输液瓶 酸处理浓硫酸重铬酸钾清洁液，效果好。可杀灭微生物及热原；还可中和瓶壁游离碱。碱处理2%氢氧化钠溶液（5060）冲洗或1%3%碳酸钠溶液。 塑料瓶 ：聚氯乙烯、聚丙烯塑料。 2、橡胶塞:0.5%2%氢氧化钠溶液煮沸30min 自来水洗净1%2%盐酸溶液煮沸30min 自来水洗净 蒸馏水漂洗 蒸馏水煮沸30min 用前滤过蒸馏水洗净。 3、隔离膜：蒸馏水煮沸30min或热压115 30min也可用乙醇热压后用过滤蒸馏水漂洗净备用。 （三）输液的配制 1、稀配法 2、浓配法,（四）输液的过滤 同注射剂的过滤。 （五）输液的灌封 机械化生产线，工序：灌封 盖膜 盖塞 压铝盖 （六）输液的灭菌 从配液到灭菌的时间一般不超过4h。 （七）、输液的质量检查 1