新生儿败血症诊疗进展与抗菌素的应用策略课件

新生儿败血症,定 义,病原菌侵入新生儿血液循环，并在其中生长、繁殖、产生毒素所造成的全身性反应(sepsis)。,几个重要概念,SIRS (systemic inflammatory response syndrome) 符合以下四项标准中至少二项,其中一项必须是体温异常或白细胞计数异常 1 中心体温 38.5 或 同年龄正常值+ 2 个标准差(SD) 。或心率 同年龄正常值+ 2SD 或者急性期机械通 气,机械通气与神经肌肉疾病及全身麻醉无关。 4 白细胞计数较同年龄正常值升高或降低(除外白血病化疗 后白细胞减少) 或幼稚中性粒细胞 10 %。,小儿SIRS定义,1996 年世界第二届儿科大会上Hayden提出了 小儿SIRS 的诊断标准: 体温 38 或 12 109 / L 或 0. 10 。,新生儿SIRS定义,2002 年20 余位专家学者共同讨论后提出新生儿SIRS 诊断标准: 核心体温 38. 5 或 180 次/ min) ,除外界刺激、慢性药物、疼痛刺激及其他原因无法解释的情况下,平均心率大于同年龄组标准值加2 个标准差,持续 0. 54 h ;心动过缓( 0. 5 h ; 呼吸频率是同年龄组均值 2 个标准差(出生1 周龄 50 次/ min ,1 周龄1月龄 40 次/ min) ,或需紧急机械辅助通气; 白细胞升高或降低(出生1 周龄 34 109 / L ,1 周龄1 月龄 19. 5 109 / L 或 10 % 。,胎儿SIRS（FIRS）定义,(3) 2005 年Haque 在大量文献复习的基础上,提出新生儿早发感染(出生 2 项: 呼吸过快( 60 次/ min) ,伴有呼吸困难或氧饱和度 下降; 体温不稳 37. 9 或 3 s ; 白细胞计数 34 109 / L 或 10 mg/ L ; IL-6 或IL-8 70 g/ ml ; 16S rRNA 基因PCR 检测阳性。,几个重要概念,感染 (infection) 可疑的或已被证实的(培养、组织涂片或PCR 阳性) 任何病原导致的感染,或临床症状高度怀疑感染。 感染的证据包括临床检查、影像学、实验室检查异常(如在正常情况下无白细胞的体液中发现白细胞、内脏穿刺、胸部放射影像学符合肺炎,瘀点、紫癜样皮疹或暴发性紫癜) 。,几个重要概念,脓毒症 (sepsis) SIRS 合并可疑或已证实的感染,或由可疑或已证实的感染导致的SIRS,几个重要概念,重度脓毒症 (severe sepsis) 脓毒症+ 以下之一:心血管功能障碍或急性呼吸窘迫综合征、两个或两个以上心肺以外的器官功能障碍,几个重要概念,感染性休克 ( septic shock ) 脓毒症+ 心血管功能障碍,小儿各年龄段生命体征和实验室检查范围,年龄段 心动过速(次/ min) 心动过缓(次/ min) RR(次/ min) WBC(103/ mm3) 收缩压(mmHg) 0 d1 周 180 50 34 180 40 19.5 或 180 34 17.5 或 140 - 22 15.5 或 130 - 18 13.5 或 110 - 14 11 或 4.5 117 注:心率、白细胞计数及血压低限为第5 百分位,高限为第95 百分位,细菌性败血症 Neonatal bacterial sepsis,发病率,一般活产儿为1 10； 极低出生体重儿达13 27； 30%有中枢神经系统受累，死亡率13 % 50%; 新生儿死因中20 % 30%为败血症所致。,病 因,B族链球菌(GBS)为欧美国家新生儿败血症的最常见病原菌 我国目前以葡萄球菌属（金葡和表葡）和革兰阴性杆菌（大肠埃希菌、克雷白杆菌）占主要地位 条件致病菌感染发生率增加,早发性败血症病原通常为阴道菌丛， 如大肠埃希菌（E.coli）、GBS、克雷白杆菌、李斯特单胞菌 晚发性败血症常为葡萄球菌、克雷白肠杆菌、沙雷菌、沙门杆菌、假单胞菌属,院内感染败血症的病原菌在每个NICU各有不同。 MDR -MRSA -VRE -ESBLs,感染途径,产前感染 产时感染 产后感染,临床表现,早期表现无特异性 晚期为多系统受累表现 神经系统 呼吸系统 心血管系统 消化系统 合并症 五“不”症状 不吃、不哭、体重不增、 体温不升、反应不好,临床表现,少吃、少动，体温超过38度，嗜睡，喂养困难，烦躁不安，呼吸表浅，呼吸频率60次/分，精神萎靡，有惊厥史，前囟膨隆，四肢循环差是新生儿败血症的独立预测指标。 上述任一表现预测敏感性为87%，特异性为54%。 多数患儿不存在发热。 若联合发热和其他任何一项指标判断，敏感性降为25%。,临床表现,新生儿败血症60%发生于生后第1周，但只有10%出生时有临床表现。 休克常常是发展至MODS的表现 早发性败血症是IVH的独立危险因素。对VLBW的IVH，除考虑自身发育因素外，还应考虑到败血症的可能性。,临床表现,发生感染时，体内细胞因子可通过交感、副交感神经广泛影响心率变化。 临床症状恶化前24小时存在心率的特征性变化，表现为基础心率变异性降低，短暂的心率减慢（ 120次/分）,早发性败血症,发病率占活产儿的23，约95%在生后72小时内发病，80%为足月儿，常由宫内感染或产时感染造成。 起病急，病情凶险，多系统受累。原发病灶一般为肺部，可出现呼吸窘迫综合征表现，与肺透明膜病不易鉴别。,严重者出现呼吸暂停、持续性肺动脉高压、低血压和DIC，使病情恶化，在24小时内死亡，及早发现和应用先进监护治疗设备，可使死亡率降至515%。 产前子痫孕妇的新生儿常合并血白细胞减少，易感早发性败血症。,早发性败血症,晚发性败血症,发病率占活产儿的4，NICU中的早产儿多见。 病原菌可来自产道、生后密切接触或污染器具，葡萄球菌、革兰阴性菌和各种真菌为常见病因。 水平传播起主要作用。,晚发性败血症,起病隐匿，症状不典型，体重增长不满意可为慢性感染的唯一表现。 由于母源性抗体的保护作用，全身症状不重，常有局部病灶，脑膜炎为常见合并症。 病死率1020%，足月儿致命性晚发性败血症罕见。,早产与晚发败血症及其临床意义,早发（early onset sepsis ): 48h ? 72h ? 5d ? 7d ? 晚发（late onset sepsis) 病原菌不同，指导临床选用抗生素。 国内此方面的研究少。,实验室检查,细菌学检查 细菌培养 病原菌抗原及DNA检测 血培养仍是诊断的“金标准”，但应注意假阳性和假阴性。,实验室检查,败血症常规检查 暴露感染灶或脐部涂片、培养出的细菌和血培养结果常不一致，深部脓液、穿刺液涂片和培养更可靠。 尿培养在早发性败血症阳性率不高、晚发性败血症阳性率较高。 胃液涂片和外耳道拭子检查生后12小时后意义不大。,实验室检查,表皮葡萄球菌 最常见机会菌败血症病原 污染率高 重庆医科大学儿童医院双份血培养CONS（表葡菌为主）均阳性31例中，其质粒谱不同提示污染高达67.7%（21/31）,实验室检查,非特异性检查 WBC ：3天者 25*109/L； 3天者： 20*109/L，或5*109/L I/T（immature/total neutrophils)0.16 CRP: 8g/ml 血小板： 100*109/L 微量血沉： 15mm/h,诊 断,确诊：具备临床表现并符合下列任一条 （1）血培养或无菌体腔内培养出致病菌； （2）如果血培养出条件致病菌，则必须与另一次（份）血、或无菌体腔、或导管头培养出同一种细菌。,诊 断,临床诊断：具有临床表现，且具备以下任一条 （1）非特异性检查2条 （2）血标本病原菌抗原或DNA检测阳性,诊断指标进展,80年中90年代早：急性反应蛋白 1990s: 细胞因子、趋化因子、粘附分子、补 体系统中的指标和综合指标。 2000s：细胞表面抗原、新的趋化因子,治 疗,治疗新生儿败血症的原则 不失时机 败血症筛查实验后立即开始静脉用药 选择杀菌性抗生素 应用广谱抗生素,经验性选择抗生素应考虑的因素,早发性或晚发性感染 社区感染或院内感染 是否伴有脑膜炎或骨髓炎 细菌培养和药物敏感实验 药物毒性和患儿的肝、肾功能。,初始治疗,在血培养未得出结果前即开始，根据临床经验治疗。 国外一般氨苄青霉素加氨基糖甙类 国内一般选用氨苄青霉素加三代头孢类，对G+菌和G-菌均有效 医源性感染应考虑耐药菌,继续治疗,根据培养结果，选择或更换敏感抗生素，同时注意监测药物毒副反应。 第三到第四次用药后查血药浓度（波峰、波谷浓度），波谷浓度用来监测药物毒性。,支持治疗,静脉补液纠正酸中毒和电解质失调 预防休克 注意保温，纠正缺氧，辅助通气 预防DIC 应用特殊人体成分（中性粒细胞、免疫球蛋白）,治疗进展,应用不同种类的高价免疫球蛋白或针对特殊病原的单克隆抗体进行免疫治疗 应用细胞因子如中性粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或肿瘤坏死因子（TNF-a）治疗 纤维蛋白连接素能促进调理吞噬反应，抵抗炎症反应，具有良好的治疗前景。,预 防,欧美国家对新生儿GBS感染的预防措施 前一胎有GBS感染病史 孕期有GBS菌尿症 胎龄18小时 妊娠3537周时发现GBS定植,新生儿抗生素的临床应用,细菌分类,厌氧菌 G菌 细菌 需氧菌 G菌,肺炎球菌 草绿色链球菌 葡萄球菌 肠球菌,表皮 金黄色 溶血性,流感嗜血杆菌 肺炎克雷伯杆菌 大肠杆菌 不动杆菌 硝酸盐阴性杆菌 假单胞菌 军团菌 卡他布兰汉菌,抗菌药物的分类（作用部位）,核酸合成抑制,胞质膜抑制,多粘菌素 B,喹诺酮类,利福霉素类,大环内酯类 麦迪霉素 红霉素,氯霉素,蛋白质合成抑制,细胞壁合成抑制,四环素类,氨基糖苷类,武器,青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺酶抑制剂，单环类 头霉素类衍生物，青酶烯类 头孢烯类 磷霉素 多肽类,氨基糖甙类多粘菌素类,四环素类，氯霉素 大环内酯类，林可霉素类等,磺胺药类，环丝氨酸等,繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快速抑菌剂 慢速抑菌剂,抗生素药物分类（按功能）,时间依赖性抗菌药物 -内酰胺类 大环内酯类 克林霉素 糖肽类、TMP/SMX 无PAE TMIC90 40-50%,浓度依赖性抗菌药物 氨基糖苷类 氟喹诺酮 PAE AUC/MIC90( AUIC ) 125 Cmax/MIC90 8-10,抗菌药物作用性质分类,新生儿抗生素应用原则,防治应有明确指征； 尽量只用一种，重症难治感染可适当联用两种，罕需三种； 尽可能在病原培养及药敏基础上用药； 根据药动学资料定量、定时、定途经； 经验用药应根据当地病原菌选用广谱抗生素； 勿与其他药物混合应用； 根据病情定疗程。,新生儿期禁用的抗生素,1 磺胺类（SMZco除外）； 2 四环素类； 3 多粘菌素类 4 硝基呋喃类； 5 第一、二代喹诺酮类； 6 其他：新生霉素、杆菌肽、乙胺丁醇； 7 1999年卫生部医政司编写常用耳毒性药物临床使用规范中规定6岁以下儿童禁用氨基糖苷类，但2005年国家药典和国际上对新生儿只禁用耳毒性较大的氨基糖苷类。,新生儿抗生素预防应用指征,1 有羊膜炎、全身感染或有感染征象母亲分娩的新生儿； 2 胎膜早破大于24小时 3 产程中吸入羊水、胎粪、产道粘液和血液 4 产房抢救多次插管 5 旧法接生 6 无其他原因解释的五不表现：面色不好、体温不稳、不吃、不哭、不动 7 某些特殊的非感染性疾病：免疫缺陷、中性粒细胞减少症、吸入性肺炎、肺透明膜病、重症寒冷损伤综合征、烧伤 8 较大手术、上呼吸机3天以上 9 新生儿室细菌暴发流行 10 与有传染性细菌感染家长或亲友密切接触的新生儿,国内外新生儿抗生素应用概况,国际上：以青霉素类和耳毒性较轻的氨基糖苷类作为第一线抗生素应用于临床，其他抗生素作为第二线药物。 国内：第三代头孢菌素实际上已成为第一线抗生素应用于新生儿临床。,脓毒症和脑膜炎推荐使用的抗生素,病原菌 抗生素 菌血症(d) 脑脑炎(d) GBS Ampicillin/pencillin 10-14 21 E. coli Cefotaxime/ampicillin 14 21 CONS Vancomycin 7 14 Klesiella cefotaxime/meropenem 14 21 Enterobacter Cefepime/meropenem 14 21 Enterococcus Ampicillin/vancomycin 10 21 Listeria Ampicillin 10-14 21 Pseudomonas Ceftazidime Piperacillin+tazobactam 14 21 MRSA vancomycin 10-14 21,常用抗生素,-内酰胺类; 氨基糖甙类; 大环内酯类; 万古霉素; 抗厌氧菌类。,与疗效相关的PK/PD参数,浓度 (mg/L),时间 (小时),0,Cmin (Trough),Cmax (Peak),MIC,AUC,MIC,tMIC,时间依赖,浓度依赖,AUC/MIC = AUIC,时间依赖性抗生素,包括青霉素、头孢菌素和氨曲南等； 杀菌作用起决定于血液和组织中药物浓度超过MIC时间。 此类药物PAE短甚至无，当血液和组织中药物浓度低于MIC时，细菌很快繁殖。 使用这些抗生素时，应缩短用药的间隔时间，以维持血药浓度在MIC以上； 注意：应用时间依赖性抗生素，一味提高药物浓度并不相应提高杀菌效应。,浓度依赖性抗生素,包括氨基糖甙类、喹诺酮类和甲硝唑； 杀菌作用取决于血药浓度的高低，故应用此类药物的原则是将药物浓度尽可能提高到允许的最大限度； 有较长的PAE，故较宽的用药间隔是合理的。,时间+浓度依赖性抗生素,包括碳青霉素类、万古霉素、大环内酯类和克林霉素； 杀菌作用主要取决于药物浓度超过MIC的时间； 有一定的PAE，故用药间隔可以适当延长。,新生儿耐药菌感染及防治对策,新生儿耐药菌感染,细菌对抗生素耐药的形成机理： - 细菌外膜通透性下降，使抗生素难以进入细胞内； - 已进入细菌胞内的抗生素主动向外泵出； - 与抗生素结合的位点（如青霉素位点）发生变化； - 产生ESBLs和AmpC破坏抗生素。,抗G+耐药菌,包括MRSA、MRCNS、VRE和耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）等； MRSA、MRCNS对大多数抗生素耐药，仅对万古霉素和少部分氨基糖甙类敏感； 部分PRSP对头孢噻肟和头孢曲松高度耐药； VRE对喹诺酮类、派拉西林和氨基糖甙类的耐药高达50%； 第四代头孢菌素及利奈唑胺和喹奴普丁对上述耐药菌株可能有效。,G-耐药菌,包括产ESBLs（E.Coli、克雷伯氏菌等)和AmpC（ E.Coli、沙雷氏菌等）； 产ESBLs 的耐药菌株对氨苄西林、第一、二代头孢菌素的耐药率高达95%以上； 对第三代头孢菌素的耐药率为20-86%； 对Amikacin、Gentamycin的耐药率分别50%、92%； 对泰能的耐药率高达95%以上,G-耐药菌,E.Coli、克雷伯氏菌的产ESBLs株对某些含-内酰胺抑制剂的抗生素复方制剂和第4代头孢菌素敏感； 产AmpC的耐药菌株能水解第二、三代头孢菌素，且不为-内酰胺抑制剂等抑制；对氨基糖甙类也耐药；仅对第四代头孢菌素和泰能等有效。,NICU耐药情况,对危重儿频繁使用抗生素是细菌迅速产生耐药性的主要原因之一； 铜绿假单孢杆菌、克雷白氏杆菌、MRSE、MRSA和醋酸不动杆菌为NICU内的主要致病菌； 对氨苄西林、庆大霉素和第1-3代头孢菌素的耐药率高； 对万古霉素、第4代头孢菌素、泰能和部分氨基糖甙类敏感性高。,治疗革兰氏阴性菌感染的 “大炮” 抗菌素,哌拉西林/他唑巴坦 (Zosyn) 亚胺培南/西司他丁(Primaxin) 美罗培南 (Merrem),哌拉西林/他唑巴坦,广谱青霉素 哌拉西林+ -内酰胺酶抑制剂 他唑巴坦 广谱抗菌作用, 包括产ESBL菌 对很多由革兰氏阴性菌引起的非中枢神经系统院内感染是很好的一线用药 常规使用哌拉西林/他唑巴坦而不是三代头孢类 (如头孢噻肟 ) 也许会限制ESBLs的传播.,哌拉西林/他唑巴坦,一般的中枢神经系统的渗透力 哌拉西林通过肾原型排出 他唑巴坦主要通过肝脏代谢 哌拉西林在新生儿体内的半衰期为1.5 小时 治疗剂量: 50 -100 mg/kg Q8-12 hrs,碳青霉烯类 (美罗培南, 亚胺培南/西司他丁),相对较新的 -内酰胺类抗生素 优势: 对 ESBL的水解比较稳定 非常广谱的抗菌作用 几乎所有的革兰氏阴性菌 链球菌,肺炎球菌,肠球菌 对身体所有部位有良好的渗透力,碳青霉烯类 (美罗培南, 亚胺培南/西司他丁),潜在的缺点 新生儿应用的资料较少 会诱导产生 头孢菌素酶 (下一次治疗会对第三代头孢菌素耐药 ) 也可能导致真菌二重感染,亚胺培南/西司他丁,第一个批准应用的碳青霉烯类 亚胺培南由肾脏二肽酶水解失活,添加西司他丁可抑制其失活 报道惊厥发作(6%) 在治疗中枢神经系统感染时,不使用 其他副作用: 转氨酶升高, 嗜酸细胞增多症,肌酐水平升高 剂量: 25 mg/kg Q8 -Q12 hrs,美罗培南,优于亚胺培南/西司他丁 无惊厥的风险 更好地覆盖革兰氏阴性菌 剂量: 治疗大多数菌血症为20 mg/kg 年龄2周以内的 Q12 hrs, 2周以上的 Q8 hrs 对于脑膜炎或严重的感染,特别是假单胞菌引起的，40 mg/kg Q8 hrs,美罗培南,限于: 治疗多重耐药菌 治疗多种病原菌感染,其中一种病原菌对窄谱抗生素不敏感,头孢吡肟,“四代” 头孢菌素 用于治疗对第三代头孢菌素耐药的革兰氏阴性菌引起严重的感染 优势 更快速渗透通过细胞壁 -内酰胺酶水解相对更稳定,头孢吡肟 广谱性,需氧的革兰氏阴性菌 肠杆菌属 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 奇异变形杆菌 铜绿假单胞菌 需氧的革兰氏阳性菌 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 肺炎链球菌 化脓性链球菌,头孢吡肟 新生儿剂量,年龄 14 天: 50 mg/kg q12h 严重感染和脑膜炎: q8h,头孢吡肟 关注点,临床治疗失败的风险 没有差别: 头孢吡肟 vs. 头孢他啶 (0.94 0.88 -1.01), 头孢吡肟 vs.碳青霉烯类 (0.92 0.79 -1.07), 头孢吡肟 vs. 头孢曲松或头孢噻肟 (0.92 0.76 -1.11) 临床治疗失败的风险 显著性增高: 头孢吡肟 vs. 哌拉西林-他唑巴坦 (1.09 1.011.18;p=0.04). 成人研究中更高的死亡率: RR = 1.26 主要发生于中性粒细胞减少症的发热,多重耐药铜绿假单胞菌经验治疗建议,头孢他啶 头孢哌酮+舒巴坦 哌拉西林-他唑巴坦哌拉西林 头孢哌酮 美罗培南,亚胺培南 氨曲南,大肠埃希菌,肠道正常菌群，与人终生相伴，为人类提供维生素K,B 随粪便广泛分布，可以污染水源和环境 可以引起内源性感染和多部位感染 对常用消毒剂敏感 耐药性主要是产生ESBLs，使产生ESBLs的主要细菌。,产生ESBLs大肠杆菌败血症,首选：碳青酶烯类 可选：头孢西丁 舒普深（头孢哌酮+舒巴坦） 特治星（哌拉西林+他巴唑坦）,肺炎克雷伯菌,肠道正常菌群，也存在于上呼吸道 条件致病菌 耐药原因主要是产生ESBLs,ESBLs肺炎克雷伯菌感染的治疗原则,碳青酶烯类：疗效确切，最好。 复合制剂（舒普深，特治星）：应用时剂量应适当加大，少数病人无效。 头霉素类：可用，但30%无效。,万古霉素治疗的感染类型,凝固酶阴性葡萄球菌 同以前一样 撤去中心静脉导管 MRSA 菌血症和肺炎 最好的 MIC 1 mcg/mL 如果 MIC = 2 mcg/mL, 考虑 1) 谷浓度为15-20 mcg/mL, 或 2) 利福平或庆大霉素联合治疗后, 或 3)选其他药物(利奈唑胺 ) 与庆大霉素联合治疗会增加肾毒性的风险,万古霉素监测,是否需要检测峰浓度? 不(大多数情况) 也许 脑膜炎 中枢神经系统穿透力不够好, 因此服用更高的剂量以保证足够的中枢神经系统浓度,多种病原菌耐药 大自然的“野兽”,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 耐万古霉素的屎肠球菌 耐万古霉素的MRSA 产ESBL革兰氏阴性菌,抗生素耐药越来越大的问题,耐药的革兰氏阳性菌,出现 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 耐万古霉素的屎肠球菌 治疗选择:利奈唑胺,利奈唑胺,恶唑烷酮类抗菌药 唯一的机制是抑制细菌蛋白质的翻