骨质疏松症的诊断与治.ppt

骨质疏松症 诊断与治疗,骨质疏松症定义,骨质疏松症定义-1,骨量低下 骨超微结构破坏 骨脆性增加 易发生骨折,世界卫生组织 （1994）,骨质疏松症定义-2,骨强度下降、骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病。 骨强度主要包括两个方面：,美国国立卫生研究院 （）,骨量（骨密度）和骨质量(包括微结构、骨转换率、 损伤积累、矿化情况),骨质疏松的分类,原发性骨质疏松症： 继发性骨质疏松症： 特发性骨质疏松,绝经后骨质疏松(型) 一般发生在妇女绝经后5-10年。 老年性骨质疏松(型) 一般指70岁以后的老年人发生的骨质疏松。,内分泌性疾病 肾病性疾病 骨髓增生性疾病 先天性疾病 营养障碍等引起的骨质疏松 主要发生于青少年，病因不明。,骨质疏松症发生的机制,NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95,骨密度 (70%),骨质疏松,严重骨质疏松,骨质疏松症的病理发生机制 简略地说，骨质疏松有三个基本的病理发生机制： 骨骼生长期间，未能获得理想的峰值骨量。 一旦达到峰骨量后，发生了过量的骨吸收 骨再建时损害的骨形成反应。,获得理想峰值骨量的影响因素 遗传因素（占70%） 环境因素（骨骼发育期间的生活方式，营养，疾病等，尤其是运动及钙的摄入）,骨质疏松症严重后果 - 骨折,椎骨 常见骨折部位 髋部 腕部 肱骨近端,骨质疏松症临床表现,腰酸背痛，四肢乏力，肌肉痉挛，驼背畸形 骨质疏松骨折,骨质疏松骨折的发病情况,随访发现：骨量减少妇女的骨折率是正常妇女的1.8倍，骨质疏松妇女的骨折率为4倍,疼痛 患者可有腰背酸痛或周身痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、起坐及行走有困难。 脊柱变形 骨质疏松严重者可有身高缩短和驼背。椎体压缩性骨折会导致胸廓畸形，腹部受压，影响心肺功能等。,骨折 轻度外伤或日常活动后发生骨折为脆性骨折。发生脆性骨折的常见部位为胸、腰椎、髋部，桡、尺远端和肱骨近端。其他部位亦可发生骨折。发生过一次脆性骨折后，再次发生骨折的风险明显增加。,骨质疏松的发生率,中国部分地区骨质疏松症患病率,骨质疏松定义: BMD 低于青年正常人峰值BMD 2.5 SD以下,Li NH, et al. Chin Med J, 2002; 115: 773,椎体骨折患病率,依据脊柱侧位X线片进行诊断,1.Ling X, et al. JBMR. 2000;15: 2019 2.安珍, 等. 中国骨质疏松杂志. 2002;8:82 3.李宁华, 等. 中国康复医学杂志.2003;718:1284,骨质疏松的诊断,临床上用于诊断骨质疏松的通用指标是：发生了脆性骨折及/或骨密度低下，目前尚缺乏直接测定骨强度的临床手段。,脆性骨折 是骨强度下降的最终体现，有过脆性骨折临床上即可诊断骨质疏症。 骨密度测定 骨矿密度（BMD）简称骨密度，是目前诊断骨质疏松、预测骨质疏松性骨折风险、监测自然病程以及评价药物干预疗效的最佳定量指标。骨密度仅能反映大约70%的骨强度。骨折发生的危险与低BMD有关，若同时伴有其它危险因素会增加骨折的危险性。,双能X线检测骨密度（BMD）,近年在骨质疏松症的诊断上有单纯依赖骨密度(BMD)的倾向，实质上骨密度低下不都是OP，而可能是骨矿化不良 BMD反映的是矿物质密度，单纯根据BMD下降，诊断骨质疏松还不够全面,骨密度测定方法 双能X线吸收法（DXA）是目前国际学术界公认的骨密度检查方法，其测定值作为骨质疏松的诊断金标准。其它骨密度检查方法如各种单光子（SPA）、定量计算机断层照相术（QCT）等根据具体条件也可用于骨质疏松的诊断参考。,骨生化标记物 临床常用检查指标：血清钙、磷、25羟维生素D3和1，25双羟维生素D3。 骨形成指标： 血清碱性磷酸酶（ALP） 骨钙素（OC） 骨源性碱性磷酸酶（BALP） 1型前胶原C 端肽（PICP） N端肽（PINP）； 骨吸收指标： 空腹2小时的尿钙/肌酐比值 血浆抗酒石酸酸性磷酸酶（TPACP） 1型胶原C端肽（S-CTX） 尿吡啶啉（Pyr） 脱氧吡啶啉（d-Pyr） 尿1型胶原C端肽（U-CTX） N端肽（U-NTX）等。,WHO制定的诊断标准 （白人妇女，与同性别峰值BMD比较）,正常： 骨量减少： 骨质疏松： 严重骨质疏松：,-1SD,-1SD-2.5SD,-2.5SD,-2.5SD+1处非暴力性骨折,骨质疏松性骨折的危险因素,治疗及预防,预防的目的及措施 获得理想的骨峰值 应于儿童时期开始，予足量钙的饮 食、运动及光照 减少骨量丢失 及时识别及尽量避免骨质疏松症的 高危因素,非药物性预防,饮食疗法 增加富钙饮食如牛奶及奶酪。 低盐适量蛋白。 减少富含磷饮料如碳酸饮料。 每天补充适量的维生素如VitD、K、B6及B12 。,体育锻炼 改善肌肉功能，从而减少跌倒 改善机体的灵活性和平衡功能 减少骨量的丢失,非药物性预防,非药物性预防,减少饮酒 酒精引起器官损害 抑制钙和维生素D的摄取，还抑制维生素D的活化。 酒精还直接对抗成骨细胞的作用 酗酒抑制性腺的功能 戒烟 吸烟加速骨质的吸收。 吸烟也加速了雌激素灭活和分解。,骨质疏松症初级预防 对象是未发生过骨折但有骨质疏松症危险因素，或已有骨量减少（-2.5T-1）者，应防止发展为骨质疏松症。预防的最终目的是避免发生第一次骨折。 骨质疏质症的二级预防和治疗 指已有骨质疏松症（T- 2.5）或已发生过骨折，其预防和治疗的最终目的是避免初次骨折和再次骨折。,预防第一次骨折,妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊椎骨折的危险增加11倍。1 妇女有过一次或多次脊椎骨折，第二年再次发生脊椎骨折的危险增加5.1倍。2,Melton et al. Osteoporos Int 1999: 10; 214-21 Lindsay et al. JAMA 2001: 285; 320-3,骨质疏松症治疗,缓解症状 减少骨量丢失 提高骨密度 防治骨折发生,骨质疏松症的治疗方案,钙剂 维生素D X （X抗骨质疏松药物）,防治药物,骨吸收抑制剂 骨形成促进剂 降钙素 氟化物 二膦酸盐 合成类固醇 选择性雌激素受体调节剂(SERMs) 甲状旁腺素 雌激素 锶盐,钙剂 + Vit.D,钙和维生素D的推荐量和最大允许量,钙 剂,我国营养学会推荐成人每日元素钙摄入量为800mg 绝经后妇女和老年人宜增至1000mg 钙剂选择要考虑其安全性和有效性,钙摄入可减缓骨的丢失 但不能替代其他抗骨质疏松药物治疗,维生素D及其衍生物,有利于胃肠道钙的吸收 临床应用时应注意个体差异和安全性 定期监测血钙和尿钙，酌情调整剂量,适量的钙剂维生素D 是预防和治疗骨质疏松的基本措施,高尿钙症是活性Vit.D早期中毒的重要指征。（女性200mg/d,男性300mg/d。） 对于持续服用活活性Vit.D3的患者应注意钙剂摄入的控制，以有效地预防钙在心脑血管、肾脏及消化系统的异位沉积。钙摄入总量应低于600-800mg/d,同时增加饮水量,（二）药物治疗,适应症 凡骨量低下伴有骨质疏松性骨折的危险因素（包括骨转换加速）者 诊断为骨质疏松者 骨质疏松性骨折者,降钙素,其抑制破骨细胞介导的骨吸收，可 能降低骨折发生率，还有止痛作 用， 相对安全。 密盖钙息（鲑鱼降钙素）针剂（50IU/1支） 鼻喷剂（4400IU/1支） 益盖宁（鳗鱼降钙素）针剂20U支,破骨细胞在吞噬骨头，在 骨小梁上形成吸收陷窝,给予降钙素后，破骨细胞萎缩并失去活性,降钙素抑制骨吸收 降低骨转换率1,通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收 降钙素不导致 破 骨细胞凋亡 使用更加安全,降钙素减少骨吸收的机理2,干细胞,破骨细胞前体,破骨细胞,单核细胞,吞噬细胞,抑制骨吸收 减少骨溶解,CNS受体,密盖息,抑制炎症组织生成前列腺素,调节神经细胞内钙离子浓度,升高内啡肽,长期,迅速,迅速,密盖息双重镇痛-快速、持久,Lyritis GP et al. Calcif. Tiss. Int. 1991,行走时的疼痛程度,*,10 8 6 4 2 0,0 1 2 3 4 5 6 7 14,安慰剂 密盖息100IU i.m.,n=2x28 =p0.05,治疗 时间(天),*,*,对骨质疏松继发脊椎骨折的镇痛效果,密盖息2-3天起效,预防骨质疏松性骨折再发的研究 PROOF,目的： 验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效 方法： 随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心试验(美国42个中心和英国5个中心) 对象： 1,255位绝经后妇女入选，均龄68岁，大多数曾有1-5处椎体骨折 病人分组及用药剂量： 分为100、200、400IU鼻喷鲑鱼降钙素和安慰剂四组，所有病人补钙1000mg+VitD400IU/日,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,鲑鱼降钙素显著降低新发椎体骨折的危险性36,0%,安慰剂 N=203,鲑鱼降钙素 200IU/日 N=207,29.6%,19.3%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,危险性降低,至少一次新发椎体骨折百分比,200IU/日鲑鱼降钙素鼻喷剂有效降低既往已有1-5次椎体骨折患者 新发骨折危险性36,36%,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,*RR=0.64 95%CI: 0.430.97 P=0.03,QUEST研究 鲑鱼降钙素对骨质量的作用,Quantitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy,OP研究的里程碑-HMRI研究鲑鱼降钙素对微结构作用,骨质量桡骨远端骨微结构,区域 1 距远端终板7mm 每一区域层厚为 2.5 mm, 符合完成5张MRI的断层扫描的要求,区域 1 区域 2 区域 3 区域 4,MRI 桡骨远端检测,桡骨远端MRI:骨小梁数量,各自基线值的比较: *p 0.01; *p 0.005,-12.0,-10.0,-8.0,-6.0,-4.0,-2.0,0.0,2.0,4.0,6.0,p = 0.01,p = 0.01,p = 0.049,区域 1,区域 2,区域 3,区域 4,*,*,*,鲑鱼降钙素,安慰剂,与基线值比较的平均变化（%）,24 个月时骨小梁数量的平均变化,QUEST研究： 结论,密盖息鼻喷剂200IU治疗两年结果： 改善腕部骨质量 (与安慰剂对照) 。即： 腕部MRI体内检测证实骨小梁骨容量、数量及分离度等的改善 改善髋部骨质量 (与安慰剂对照) 。由T2*弛豫时间显示，股骨颈、转子上下区域均获改善，转子下区域与安慰剂组比较具有统计学显著差异 MRI检测显示：无论BMD是否有变化，密盖息均能够改善骨质量,密盖息的用法,骨质疏松症的治疗和预防 针 剂：50IU/日（2周）50IU/3次/周（312周） 鼻喷剂：200IU/天（2周）200IU隔日（312周） 间隔1-2个月再进行下一疗程,针剂50IU/支；5支/盒 鼻喷剂200IU/喷；14喷/瓶,密盖息鼻喷剂,将喷头插入一侧鼻孔，使喷头与鼻孔保持垂直确保气雾分布更均匀）,单手或双手短促有力的按压瓶帽一次，然后松手，喷完后，用鼻孔深吸气1-2次，不要马上用鼻孔呼气（避免药液从鼻孔流出）,福善美的作用机理,组织学水平 细胞学水平 分子生物学水平 抑制破骨细胞活性，降低骨转换，可明显提高腰椎和髋部的骨密度，显著降低骨折发生的危险。,平均百分比改变,尿NTx,BSAP,骨转换标记物,年数,年数,Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,NTx =尿1型胶原N端肽 BSAP =血浆骨骼特异性碱性磷酸酶,骨转换率降低至绝经前的正常范围内。4,5,福善美可迅速提高BMD,在三个月时BMD即有显著升高,给予低骨质的绝经后妇女服用阿仑膦酸钠10mg一年以对其疗效和耐受性进行评估 *p0.001 vs. 安慰剂 FOSIT=FOSAMAX 国际试验 摘自 Pols HAP et al Osteoporos Int 1999;9(5):461468.,2,0,0,腰椎BMD的平均百分比改变,3,9,月,6,12,2,4,6,临床试验 (FOSIT研究),阿仑膦酸钠10 mg每日一次 (n=950) 安慰剂 (n=958),*,*,*,阿仑膦酸钠10mg应用10年可使腰椎BMD持续增加,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,年数,平均百分比改变 (SE),ALN 5 mg (n=78),ALN 10 mg (n=86),ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂 (n=83),Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。,(9.3%) p0.001,(13.7%) p0.001,(9.3%) p0.001,阿仑膦酸钠10mg应用10年可使全髋BMD持续增加,ALN 5 mg (n=78),ALN 10 mg (n=86),ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂 (n=83),Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。,年数,平均百分比改变 (SE),(2.9%) p0.05,(6.7%) p0.001,(3.4%) p0.001,骨小梁微结构的micro-CT图像,阿仑膦酸钠: 骨量/总量=18.9%,安慰剂: 骨量/总量=16.9%,对标本进行了选择使标本数据最能代表整个安慰剂（平均16.2%）和阿仑膦酸钠（平均19.4%）组。,骨小梁微结构试验,(en face),(on edge),(oblique),(en face),(on edge),(oblique),Micro-CT结果总结,福善美 治疗后的差异* P value* 骨量 +20% 0.04 骨小梁数目 +11% 0.03 骨小梁厚度 +11% 0.0512 矿化程度 +6.4% NS,在用阿仑膦酸钠5mg或10mg治疗2到3年的临床试验中对绝经后妇女的小梁骨进行的微CT和2D评估 *阿仑膦酸钠vs. 安慰剂,骨小梁微结构研究,骨折降低百分比 (%),所有 症状性骨折,腕部 骨折,髋部 骨折,椎体 骨折,多发性 椎体骨折,症状性 椎体骨折,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100,48%,51%,28%,55%,90%,47%,FIT研究：福善美减少全身多部位骨折,改善骨骼及心脏 健康情况,骨骼,心脏,乳房,子宫,不会影响乳房及子宫,对于已停经妇女 针对需要部位，在骨骼及对胆固醇产生与雌激素类似作用,选择性雌激素受体调节剂 Selective Estrogen Receptor Modulator New SERM e.g. Raloxifene雷洛昔芬,该药能有效抑制破骨细胞活性,降低骨转换,阻止骨丢失,增加骨密度, 减低椎体骨折发生率。 该药仅用于女性患者，特点是选择性地作用于雌激素的靶器官，对乳房及子宫内膜无不良作用。 副作用:该药轻度增加静脉栓塞的危险性,服用期会出现潮热和下肢痉挛。 雷洛昔芬（易维特） 日60mg，口服,雌激素,此类药物只能用于女性患者。雌激素类药物能抑制骨转换阻止骨丢失。 临床研究已充分证明雌激素或雌激素补充疗法（ERT或HRT）能降低骨质疏松骨折的发生危险，是防治绝经后骨质疏松的有效措施。基于对激素补充治疗利与弊的全面评估，建议激素补充治疗遵循以下原则： 1）适应证：有绝经期症状（潮热、出汗等）及/或骨质疏松危险因素的妇女，尤其提倡绝经早期开始用收益更大风险更小。,2）禁忌证：雌激素依赖性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌）、血栓性疾病、不明原因阴道出血及活动性肝病和结缔组织病为绝对禁忌证。子宫肌瘤、子宫内膜异位症、有乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者慎用。 3）有子宫者应用雌激素时应配合适当剂量的孕激素制剂，以对抗雌激素对子宫内膜的刺激，已行子宫切除的妇女应只用雌激素,不加孕激素。,4）激素治疗的方案、剂量、制剂选择