【医学ppt课件】药效学及药动学在临床实践应用

药效学及药动学在临床实践应用,南京军区南京总医院麻醉科 徐建国教授,药效学是研究药物对机体细胞功能的影响。,药物 机体,药动学是研究药物在体内的过程，即机体对药物的处理。,机体 药物,药效学的基本概念,效能 强度 量效关系 治疗指数 相互作用 不良反应,药动学的基本概念,生物利用度 分布容积 血浆蛋白结合率 血浆清除率 清除半衰期 稳态血浆半降时间 Keo、 tkeo,临床合理用药,防止低靶浓度时，作用不足 避免高浓度时，药物不良反应 最佳的药物选择及给药方案,根据药效学合理用药,根据药物效能变化规律合理的调整药物种类剂量（1）,临床癌痛治疗三阶梯原则从非甾体抗炎药 弱阿片药 强阿片药； NSAID具有峰顶效应，达到一定剂量，镇痛作用不再增强，而不良反应增加； 如：乙酰水杨酸 6000mg/d 布洛芬 2400mg/d 双氯芬酸 300mg/d 扑热息痛 6000mg/d 弱阿片药，随剂量增加，镇痛效能增强，但不良反应增加更显著； 如：双氢可待因 360mg/d 曲马多 600mg/d 右丙氧酚 600mg/d,根据药物效能变化规律合理的调整药物种类剂量（ 2 ）,强阿片药镇痛没有峰顶效应，随剂量增加，镇痛效应增加，各种药物有强度差异，而且各有特点。 如：胃肠外单次用药时镇痛效能 杜冷丁：吗啡：羟可酮：美沙酮：芬太尼=0.02:1:0.75:1.5:100 口服用药时，考虑到药物的生物利用度、作用时间及半衰期上述药物镇痛效能比为0.02:1:1.5:7.5:100 阿片药物治疗时,可出现多种不良反应。对于那些应用吗啡出现不能耐受的副反应的病人，应考虑换用其它强效阿片药。如出现认知障碍、幻觉、肌阵挛的患者，可选用氢化吗啡或羟可酮。对于那些出现阿片诱导高兴奋性的病人，美沙酮效果较好。此外一些研究者认为美沙酮亦可治疗神经源性疼痛。,根据量效关系选择合适的靶浓度,苯二氮卓类药物是临床最常用的镇静药物； 常用的苯二氮卓类药物随血药浓度增加，依次出现抗焦虑、镇静、催眠、肌肉松弛、顺行性遗忘及抗惊厥作用； 临床镇静时，医师常通过不断的对病人进行Ramsay镇静评分，调整用药剂量，以达到病人的安静合作状态，避免病人激惹或过度镇静。 临床静脉麻醉时，通过研究异丙酚与不同阿片药作用，得出了一系列保证足够麻醉深度，同时最快苏醒的药物联合应用靶浓度组合。,对治疗指数小的药物密切监测血药浓度,地高辛是慢性心力衰竭时常用药物，它有效治疗血药浓度为0.5-2ng/ml，虽然现在推荐小剂量维持疗法，但该类患者多伴有不同程度的肝、肾功能障碍，为了避免药物毒性，建议服药后3-5天查血药浓度； 万古霉素是治疗MRSA的特效药物，它是一种时间依赖的杀菌性抗生素，应用时谷浓度推荐不低于15mg/l，但其不良反应与其峰浓度密切相关，一般建议不高于45mg/l。万古霉素完全从肾脏排泄，因此肾功能不全时监测万古霉素血药峰谷浓度是必要的。,注意药物的相互作用（1）,药物的协同作用 例：临床麻醉实施时，常应用苯二氮卓类、异丙酚、阿片药、吸入含氟麻醉药，它们通过不同的受体或受体亚型发挥麻醉作用，药效学表现出协同作用。 由于它们的协同作用，以及各种药物对生理功干扰的差异，对于严重心脏疾患的病人，多选用对循环功能影响小的阿片药物为主的麻醉方法。,药物的协同作用也可引起严重的并发症 例：单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、选择性5-HT摄取抑制剂、三环抗抑郁药、曲马多通过不同机制增加突触间隙5-HT浓度，可引起以意识改变、植物神经系统高兴奋状态、神经肌肉异常为特点的血清素综合症。,注意药物的相互作用（2）,药物的相加作用 两种药物作用于同一部位或受体，并对这个部位或受体作用的内在活性相等时，发生相加作用 例抗胆碱药（阿托品）与具有抗胆碱作用的其他药物（氯丙嗪、抗组胺药）可引起胆碱能神经原功能低下的中毒症状。,注意药物的相互作用（3）,药物的敏感化作用 例 氟烷可使心肌对儿茶酚胺敏感，再用肾上腺素就可能引起心律失常； 利血平耗竭交感末梢儿茶酚胺，增加突触后膜受体数目，使拟肾上腺素药升压作用增强。,注意药物的相互作用（4）,药物间拮抗作用 例 阿片受体拮抗剂纳洛酮可竞争性拮抗吗啡的药理作用； 胆碱脂酶抑制剂可拮抗非去极化肌松药的作用。,注意药动学的细节,药物的吸收对药物作用的影响,口服给药，药物经过肝脏的首过效应，因此硝酸甘油采用舌下含服提高药效； 局麻药与少量肾上腺素合用，减慢吸收，减少中毒，延长作用时间。,药物在体内分布,药物在体内的分布过程受以下因素如：脂溶性、分子量、pka、血浆蛋白结合率、分布容积和肝肾功能影响。血浆药物浓度逐渐下降，药物效应也逐渐降低，但应注意此时效应的降低不一定是药物清除的结果，重复多次用药可能导致药物的蓄积； 例 胺碘酮具有高度脂溶性，它广泛缓慢地积累于组织中，给药短时间内不易达到有效血药浓度，数周后才能产生药理作用。长期用药时，由于体内储存，偶尔遗漏一次或两次极少导致心律失常发生； 硫贲妥钠单次用药10-15min，病人就能苏醒，但重复多次给药，患者可睡眠数小时。,血浆蛋白结合率对药物效应影响,大多数药物以游离单体形式发挥药理活性，对于高血浆蛋白结合率的药物，血浆蛋白浓度的改变，其它药物竞争性结合均可显著改变药物的作用强度； 例 常用的酸性非甾体抗炎药，血浆蛋白结合率均超过90%，与其它血浆蛋白结合率高的药物如华法林、苯妥因钠、磺胺药等合用容易出现不良反应。,药物血浆清除率,大部分药物在肝内转化，肝药酶受多种药物的诱导或抑制； 对于肝脏、肾脏疾患病人，可选用特殊代谢途径的药物； 例 阿曲库胺非特异性脂酶降解和Hoffman清除，瑞米芬太尼脂酶降解。,药物的半衰期,半衰期并非估计药物清除的良好指标，但它可表明给药后达稳态所需时间（即4个半衰期后可达到新稳态的94%）、药物被清除出体内的时间及作为估算合适剂量间隔的方法。,稳态血浆半降时间 （context sensitive half time）,是指按一定输注方案给药维持恒定血药浓度一段时间，停止输注后，中央室血药浓度降低50%所需时间。 该概念描述了药物在体内分布和清除对药物效应的综合影响，在临床麻醉中，根据其，可很好的预测病人的苏醒时间。,常用麻醉药的半降时间,芬太尼,硫喷妥钠,阿芬太尼,丙泊酚,瑞芬太尼,输注时间 (hr),Hughes et al 1992,药动学与药效学的联合应用,TCI概念的提出与应用,TCI发展的理论基础,静脉麻醉药的 药物动力学pharmacokinetics 药效学pharmacodynamics 新的药品pharmaceutic 药代动力学和计算机技术的发展和应用 按体重给药 静脉恒速给药 按血药浓度给药与药效改变同向 按药物作用部位浓度给药与药效更一致,TCI系统的组成部分,药代动力学模型 的种类,病人 身高、体重、性别、年龄,医生选择的用药模式和靶浓度,注射泵或输注系统,内含药代学程 序的微处理器,TCI的观察模式,使静脉麻醉的实施如同转动吸入挥发罐一样便捷,TCI的临床运用,TCI系统只能帮助麻醉医师计算和快速达到所选定的靶浓度。 术中伤害性刺激的变化，病人的反应性变化，都要麻醉医师随时观察，及时调整靶浓度 提前预防性地改变靶浓度来对抗伤害性刺激，比发生伤害性刺激后，机体出现了