皮肤传染性软疣的临床诊疗.doc

皮肤传染性软疣的临床诊疗传染性软疣是一种由皮肤痘病毒感染引起的传染性皮肤病，好发于儿童和青少年，是全球成人及儿童的重要疾病负担。虽然该病临床诊断较为简单，但关于传染性软疣临床治疗仍存在一些争议。目前有几种针对皮损的治疗方法可供临床选择，但尚没有足够证据表明积极治疗干预比自限性痊愈更有效；复杂情况下则需要其他治疗方法进行处理，例如对免疫功能低下感染者以及皮肤粘膜部位浅表部位感染等。美国休斯敦贝勒医学院学者Nguyen等对此病临床诊疗相关问题进行综述，归纳了传染性软疣病毒（MCV）所表达的几种基因产物，阐述了这些基因产物如何参与致病过程、同时又可逃避宿主免疫，对免疫正常感染者、免疫功能低下感染者等不同感染人群分别阐述了临床诊疗对策。该综述发表在2014年4月的Skin Therapy Letter上。现将该综述主要内容编译如下。1、概述传染性软疣是一种皮肤病毒感染，健康和免疫低下儿童均好发。这种感染病原体MCV属于痘病毒科。患者皮损表现为特征性有蜡样光泽的丘疹或结节，顶端凹陷，能挤出乳酪状软疣小体；而年幼患儿皮损表现并不常见中央脐状凹陷，多类似于痤疮样皮疹的外观。皮损直径从1mm到1cm大小不等，感染部位无痛，部分病例有瘙痒症状。患者感染过程中全身平均可出现11-20个丘疹，病程常呈自限性；但对于免疫抑制患者而言，传染性软疣可导致严重感染，呈现全身数百上千个皮疹；另一方面，全身皮肤广泛爆发皮疹也预示着患者处于重度免疫缺陷状态。传染性软疣起病通常始于局部皮肤，通过“自体接种”（搔抓皮损处感染其他部位）传染身体其他部位，如生殖器、会阴、耻骨周围皮肤等。另外，MCV还能通过性接触传播，多数病例表现为局限于生殖器部位病灶，因而儿童出现生殖器或会阴部感染不能除外虐待儿童的可能，但总体上自体接种通常是生殖道感染的最常见来源。2010年一份西班牙研究报告称，地方医院1987年至2007年期间经性传播传染性软疣增加了三倍。该病很少见于口周皮肤感染，此类感染来源可能来自生殖器口交传播。该病还可感染眼结膜和角膜，这种情况可能导致会慢性结膜炎或浅层点状角膜炎，增加了眶周皮肤感染治疗的复杂性。对于过敏体质患者，传染性软疣发病后约1月可出现围绕丘疹的湿疹样皮损，这种湿疹在该病所有患者中发生率超过30%，同样可见于非过敏体质患儿。值得关注的是，这样继发的湿疹可增加自体接种的风险，因为患儿更可能因为湿疹部位瘙痒而搔抓，从而促进了软疣病毒颗粒对身体其他部位的传染。随着疣状小体根除，传染性软疣相关的湿疹和慢性结膜炎也会同时消退；而之前就存在的湿疹则可能促进了患儿发生感染，据报道，澳大利亚62%患儿有过湿疹病史。MCV是通过与感染者或污染媒介密切身体接触而传播。据估计，20世纪90年代时期，每年在美国就有大约28万人次诊断为传染性软疣。尽管数据有限，现在已有几项研究估测出全球儿童该病流行率在5%-7.5%，而在人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性、CD4+细胞计数低于100个/ml的人群中，该病流行率可增至5%-18%，甚至30%。该病流行地域常见于热带地区，如刚果、斐济和巴布亚新几内亚等，这些地区流行率可达20%。目前还不清楚该地区患病率的增加是否由该地区人群对MCV感染基因易感性相关的“奠基者效应”引起，抑或是气候炎热造成MCV毒力增加有关。免疫力正常的感染者病程一般呈自限性，经过6至9个月可自愈。有研究报道称，94.5%患者在初次感染后可经6.5个月自愈；此外，相同报告还统计称，受调查患者中有23%的人在首次看过皮肤科医生并接受治疗后能够治愈。与此相反，免疫抑制患者常会遭受传染性软疣顽固性感染，其顽固程度与免疫状态受抑制水平直接相关。2、MCV的致病机制MCV是人体最大的病毒之一，为软疣痘病毒属的一员，包含一个非节段性、单分子、线状、双链DNA，全长200-300nm。整个基因组在两端共价结合，并在两端编码冗余、重复序列。限制性内切酶消化处理可鉴别出4种传染性软疣亚型，分别为MCV-1、MCV-1a、MCV-2和MCV-3，不同亚型临床表现类似。现已完全测序出MCV- 1的基因组：MC54L、MC148、MC013L、MC159和谷胱甘肽过氧化物酶；并发现一些致病和逃避宿主免疫的相关机制。其中，MC54L蛋白通过结合促炎性细胞因子人类白介素-18、20从而防治发生炎症；MC148蛋白通过抑制受感染的角质形成细胞分化从而促进病毒复制；MC159蛋白与Fas（CD95，属于肿瘤坏死因子受体家族）、肿瘤坏死因子（TNF）、TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）相互作用从而抑制凋亡。主要组织相容性复合体（MHC）I类同源物MC80R干扰了宿主MCV特异性多肽的表达，从而抑制了受感染细胞免于细胞介导的细胞毒作用；最后，受感染细胞表达谷胱甘肽过氧化物酶，以防止白细胞介导的氧化损伤。总体上来看，这些病毒基因产物在宿主免疫系统逐渐增强免疫反应前能够一直保持活性。MCV可能通过小擦伤进入皮肤，这也是易患湿疹者及过敏体质者通过抓挠瘙痒部位更易感此病的原因。一旦MCV穿透表皮下层，就开始复制并向上延伸。据估计感染潜伏期从14天到6个月不等。当活动性感染开始时，表皮细胞变得肥大并延伸到真皮底层，特征性软疣小体（也称作Henderson-Paterson小体）在棘层细胞内形成。随着感染进展，软疣小体增大，并引起棘层细胞向上迁移，同时增生的基底细胞层替代了迁移的棘层细胞。很少在基底层观察到病毒结构，且基底膜的结构仍保持完整。肥厚的表皮细胞突出于皮肤，传染性软疣特征性瘤体。有趣的是，直到病变自愈前很短的时间内才能看到炎性浸润。3、诊断在大多数情况下，传染性软疣可通过形态外观作出临床诊断。然而，某些情况下诊断却相当困难。用放大镜或皮镜肉眼观察皮损特征性脐状凹陷可有助于诊断；如果肉眼观察不能明确诊断，还可通过皮损处活检病理检查或分子生物学方法如PCR协助诊断。典型的组织病理学表现为增生的表皮上出现一个充满软疣小体的火山口外观。软疣小体为一种大型（可达35m）、离散的卵圆形浆内包涵体，外观似大型嗜酸性颗粒团，可将细胞核和大量角质颗粒推到细胞一侧。虽然识别出软疣小体是传染性软疣诊断的确凿证据，但实际中软疣小体可能分布稀疏，难以在一些密集的炎症皮损处观察到。破裂的皮损能显示出以单核细胞、中性粒细胞、多核巨细胞为主的混合炎症反应；而完好的皮损则几乎没有体现这种炎症反应。另外，通常可以通过负染色电子显微镜观察到砖形病毒体。临床上还有其他一些疾病与传染性软疣有类似疾病表现：少数情况下可能与疣相混淆，如病变位于生殖器时，可能误诊为人乳头瘤病毒感染的尖锐湿疣；另外，巨型软疣小结节也与基底细胞上皮瘤、角化棘皮瘤、寻常疣、尖锐湿疣或疣状角化不良瘤等外观表现相近。4、临床治疗几乎在所有免疫功能正常的感染者中，传染性软疣能够自限性痊愈，愈后一般不留瘢痕。基于这点，不干预治疗是一项重要而有效的处理策略，能够最大限度地减少医疗费用。无论是否干预治疗，有一点原则是达成共识的，即临床医生应告诫患者病程期间，应避免在公共泳池游泳、与他人共浴、共用毛巾及进行密切的肢体接触等。当前治疗干预的目的仅仅是为了加速病变消除的过程。2009年一篇综述文章对现有的非生殖器部位的传染性软疣治疗进行了归纳，并认为尚没有足够证据支持任何一种治疗方法是绝对有效的。然而，对于单个病灶能够快速痊愈而言，临床经验上提倡刮除、冷冻及使用一些外用药。因此，患者可能出于多种原因寻求治疗，其中包括减轻瘙痒、尽量减少自体接种传播以及避免传染给他人、解决美观问题、预防留疤或者病灶处出血等。经性传播感染传染性软疣的患者应该早期接受治疗，以免传染给性伴侣。另外，免疫抑制患者也应提倡早期治疗，否则感染容易加重。治疗开始前，临床医生应该对患者全身皮肤进行仔细检查，以免漏诊病灶造成持续感染和自体接种。刮除术、冷冻疗法和外用斑蝥素由于受众广泛及有助于自愈，是目前治疗传染性软疣的一线治疗策略。刮除术为使用刮匙物理切除病灶，该方法在荷兰为首选治疗方法；治疗失败的风险因素包括病灶数量繁多及伴随过敏性皮炎。术中可使用局部麻醉剂减轻刮除过程相关的疼痛等不适感，术后可能遗留小的、凹陷性瘢痕，因此治疗前应与家长或监护人进行充分沟通。冷冻治疗是指使用棉签浸渍液氮点在病灶处，每组6至10秒时间。2010年一项临床随机试验研究对比该方法与免疫调节剂咪喹莫特的疗效，结果发现冷冻治疗能够完全治愈所有患者，并比咪喹莫特能使患者更快速地自限疾病。不过，冷冻疗法所引起的不良反应也在逐渐增多，如疼痛、水疱、色素沉着和轻度疤痕等。斑蝥素是一种直达患处治疗的局部外用药膏，用法为使用棉签钝端蘸取药膏涂于患处，是美国皮肤科医生最常用的治疗方法。为防止进一步的自体接种或传染，治疗部位应用药后覆盖纱布，并在治疗后2到6小时用肥皂水冲洗患处；每2到4周重复一次治疗。该方法禁忌症为面部、生殖器或肛周区域的病灶。一项回顾性研究发现，90%患儿经斑蝥素治疗后能够彻底清除病灶；患者接受该疗法而痊愈的平均就诊次数为2.1次；约95%受访患儿家长表示对该疗法满意，若孩子再感染此病愿意再次接受该疗法治疗。该疗法常见副作用包括一过性灼烧感、红斑、疼痛和瘙痒。一些二线治疗方法包括（但不限于这几种）：咪喹莫特，赛儿茶素软膏、足叶草酯、氢氧化钾、水杨酸、外用维甲酸、口服西咪替丁、脉冲染料激光和硝酸银等。然而，这些治疗策略对患者的疗效是有争议的。免疫功能低下的患者不仅可以通过MCV导致持续性、重度感染，还可因机会性致病病原体产生严重感染。对于这类患者，由于创伤性措施会增加其他感染的风险，因此应避免使用形成伤口如刮除术这样的方法治疗；推荐咪喹莫特每周三次，晚上用药。有研究通过对肾移植患者使用0.05%巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝胶局部点涂，成功减少生殖器感染病灶。对HIV感染阳性者，有时顽固性病灶只通过高效抗逆转录病毒疗法（HAART）治疗就能得到治疗；清除病灶还可静脉用西多福韦（一种脱氧核苷酸类似物）治疗。然而，西多福韦全身用药可能有肾毒性，因此，目前正在探索局部外用西多福韦作为一种潜在治疗药物。有研究报道了该疗法成功治疗的案例，患者为对一名HIV阳性、传染性软疣重度感染者，使用西多福韦配制成的2%浓度软膏治疗面部感染，用药后2个月面部病灶完全消退。特应性皮炎患者随着病灶数量增多有更大的瘢痕遗留风险。因此，对于此类患者刮除术并不适用；传染性软疣治疗开始之前，医生应使用皮质类固醇类药和抗组胺药治疗患者特应性皮炎；其他免疫调节剂对特应性皮炎的长期治疗可能有效，但这些药物可以促进MCV感染。有病例报道过一个该类患者感染治疗成功的案例，对该例特应性皮炎患者使用0.015%的巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝胶，结果显示，患者不仅治疗部位病灶完全消退，远端未经治疗的病灶也消退了。该凝胶已经FDA批准，用于光化性角化病的治疗。眼周的病变，应交由眼科医生作进一步处理。5、总结目前还没有经FDA批准的专