课件：抗溃疡药物.ppt

药 物 化 学 Medicinal Chemistry,孟 歌 Email: Tel: 82656327-801 (o) Mobile(c) Office: Pharmaceutical building 317 /web/mengge,2019,-,1,Antiallergics versus Antiulcers 抗过敏药 抗溃疡药,H1受体拮抗剂 过敏介质阻滞剂,H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 前列腺素类化合物,经典的 无中枢作用的,Review and contrast:,2019,-,2,第九章 抗溃疡药,Chapter 9 Antiulcer Drugs,Teacher：Dr. Meng Ge Site: Pharmaceutical teaching building 16 Date: 2013，11, 13 Autumn semester,2019,-,3,Main contents,组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药 结构类型 代表药物 西咪替丁 盐酸雷尼替丁 质子泵抑制剂 代表药物 奥美拉唑,2019,-,4,常见和多发的消化性溃疡,消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。消化性胃溃疡多发生在为幽门及十二指肠，曾有人估计在一般人口中，约有5-10% 在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。,2019,-,5,常见和多发的消化性溃疡,溃疡的形成的病因何在？ 1. 与胃酸、胃蛋白酶对胃黏膜的自身消化有关。 2. 与体内的组胺，乙酰胆碱，胃泌素，前列腺素及其相关受体和胃壁细胞-ATP酶（质子泵）均有密切关系。 3. 消化性胃溃疡的细菌学说。,2019,-,6,胃壁细胞分泌胃酸机制,2019,-,7,消化性胃溃疡的细菌学说,根除幽门螺杆菌可明显降低溃疡病复发率，是幽门螺杆菌在消化性溃疡中起重要致病作用的有力证据。 马歇尔与沃伦获得2005 Nobel 生理学或医学奖,2019,-,8,发病原因的逐渐阐明,在20世纪70年代前，对消化性溃疡仅能使用具有弱碱性的抗酸剂作对症治疗。这一疗法未能解决胃酸分泌过多的病因，导致大量的手术切除溃疡病例。 直到H2受体拮抗剂，以及随后质子泵抑制剂类药物的问世，使用药物治疗才能有效地减少胃酸和胃蛋白酶的分泌，缓解或在一定程度上治愈消化道溃疡，完全改变了溃疡病的治疗学。这是药物学，也是消化道疾病治疗学中的一件里程碑式的事件。 这些新型治疗药物的发现，源于对胃酸和胃蛋白酶产生、分泌的生理和病理过程的研究和探索。,2019,-,9,抗溃疡药物分类,根治方法：三联疗法,2019,-,10,对症治疗碱性药物疗法 未能解决胃酸分泌过多病因， 导致大量的手术切除溃疡的病例。,抗酸类药物：治标不治本,2019,-,11,Section I H2 Receptor Antagonists,Background 1950s，已知组胺可刺激胃酸分泌，但H1受体拮抗剂不能减少胃酸分泌。 1960s，英国药理学家James Black提出假说，认为：胃部组胺受体是不同亚型，后定名为组胺H2受体，这个受体亚型的拮抗剂应能抑制胃酸分泌，可用于胃溃疡治疗。,2019,-,12,大胆假说，小心求证,Black、药物化学家CRobin Ganellin和Graham Durant等的研究小组，从1964年开始了寻找H2受体拮抗剂的研究。目标是得到治疗胃溃疡的药物。,James Black,2019,-,13,假设的H2受体拮抗剂,2019,-,14,组胺的结构改造,研究方法： 从组胺的结构入手，进行化合物的结构修饰，设计合成研究工作。,2019,-,15,咪唑类衍生物的研究历程,具有明显阻断作用，但有部分激动作用 阻断作用加强，是胍基组胺的6-8倍，但仍有部分激动作用 不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱,2019,-,16,拮抗作用是胍基组胺的100倍，几乎无激动作用，但口服无效 活性是布立马胺的10倍，但引起肾脏损害和粒细胞缺乏：S 首个成功上市,经过一个长期曲折的过程，得到药物西咪替丁,Cimetidine,Burimamide,Metiamide,2019,-,17,西咪替丁的发现历程,2019,-,18,合理药物设计的里程碑,Target Directed Drug Design Versus Random Screening Drug Finding,2019,-,19,Rational Drug Design,RDD assures successful drug discovery with minimum time and cost.,2019,-,20,西咪替丁的发现和演变,2019,-,21,一、咪唑类 (Imidazole Derivatives),以组胺为先导化合物，保留其咪唑环，由于发现在咪唑环5位引入推电子基团可增强其对H2受体拮抗作用，因此在5位引入甲基，改变4位上的侧链，将侧链延长并在侧链末端引入胍基或硫脲基，将侧链中第二个亚甲基换成硫原子，由于发现分子中有硫脲基时可引起肾损伤及粒细胞缺乏症，以氰胍基取代硫脲基，得到西咪替丁。,Cimetidine is the first H2 receptor antagonist approved for clinical use，which is discovered by the method of Rational Drug Design. The discovery process is summarized in the following.,2019,-,22,西咪替丁(Cimetidine),化学名：N-氰基-N-甲基-N-2-(5-甲基-1H-4-咪唑基)甲基硫基乙基胍，又名甲氰咪胍。 咪唑 + 含硫的四原子链 + 末端取代胍基 用途：西咪替丁为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。,2019,-,23,西咪替丁的性质,1西咪替丁微溶于水。分子结构中具有碱性咪唑环，呈弱碱性反应，与盐酸成盐后易溶于水。 2西咪替丁性质稳定，在室温、干燥密闭状态下，5年内未见分解。 3西咪替丁与铜离子生成蓝灰色沉淀，再加过量的氨试液，沉淀溶解。,2019,-,24,西咪替丁的性质,4西咪替丁分子结构中有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，能使乙酸铅试纸显黑色(生成黑色硫化铅)。 5. 西咪替丁分子结构具有多晶现象，产品的晶型与工艺条件有关。,2019,-,25,西咪替丁的性质,西咪替丁在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，加热则进一步水解成胍。,胍,氨甲酰胍,水解产物均没有活性！,2019,-,26,西咪替丁的代谢产物,硫氧化成亚砜， 咪唑环上甲基被氧化羟甲基,2019,-,27,（二） 呋喃类(Furan Derivatives),将西咪替丁的甲基咪唑环换成二甲氨基甲基呋喃环；氰基亚氨基换成硝基次甲基，称为雷尼替丁，抑制胃酸分泌的作用强于西咪替丁，副作用也低。,2019,-,28,盐酸雷尼替丁 （Ranitidine Hydrochloride）,化学名：N-甲基-N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1,1-亚乙基二胺盐酸盐； 用途：为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。具有高效、速效、长效及副作用小等特点。,2019,-,29,性质,1盐酸雷尼替丁为类白色或浅黄色结晶性粉末，有异臭，极易潮解，吸潮后颜色编深。但是在室温干燥条件下稳定。 2盐酸雷尼替丁分子结构中有硫原子，当用小火缓缓加热时产生硫化氢气体，可使湿润的硫化氢试纸变黑。,2019,-,30,Synthesis of Ranitidine,2019,-,31,中间体：（1-甲氨基-2-硝基乙烯基）甲基硫醚的合成,2019,-,32,Types of H2 receptor antagonist,Review,2019,-,33,（三）噻唑类(Thiazole Derivatives),用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环；用氨磺酰咪基代替氰胍基得到噻唑类的代表性药物： 法莫替丁（Famotidine）； 同类药物尼扎替丁(Nizatidine) 亲脂性强，生物利用度高，用于治疗胃及十二指肠溃疡。,2019,-,34,TD：Famotidine Hydrochloride,3-2-(二氨基亚甲基)-4-噻唑基甲基硫代-N-氨磺酰丙脒； 3-(2-(diaminomethylene)amino)thiazol-4-yl)methyl)thio)-N-sulfamoylpropanimidamide hydrochloride,2019,-,35,Usages,法莫替丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼替丁。 对H1受体，M受体，N受体，5-HT受体,受体均无作用，对细胞色素氧化酶P450也无作用。 对H2受体的拮抗作用，在低浓度时是竟争性；在高浓度时，则是不可逆的。,2019,-,36,法莫替丁的合成,脒基硫脲,2019,-,37,（四）哌啶甲苯类(Piperidyl Toluene Derivatives),哌啶甲苯类为新型H2受体拮抗剂，如罗沙替丁(Roxatidine)具有强效、长效特点。,2019,-,38,哌啶甲苯类衍生物： H2-Receptor Antagonist,2019,-,39,吡啶类H2受体拮抗剂,依可替丁,2019,-,40,（五）H2受体拮抗剂的构效关系 SAR of H2 Receptor Antagonist,将咪唑类、呋喃类、噻唑类等H2受体拮抗剂的化学结构进行比较，不难发现这些药物的结构特点：,芳杂环部分 + 4 原子链 + 平面的极性基团,2019,-,41,SAR of H2-Receptor Antagonist, 碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环； 平面、极性的基团；例如西咪替丁的对应基团为氰基胍，雷尼替定为硝基脲，法莫替定则为氨基磺酰脒基，此外还有嘧啶酮，噻二唑等。这些基团都是平面的，在生理PH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键。 上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长度与拮抗性有关。,2019,-,42,Section II Proton Pump Inhibitors 质子泵抑制剂,Proton Pump : H+K+-ATP Enzyme。 该酶分布在胃壁细胞中，催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氢离子、氯离子重吸收钾离子的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸。 质子泵抑制剂直接抑制H+K+ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。,2019,-,43,Section II Proton Pump Inhibitors 质子泵抑制剂,Proton Pump: H+K+-ATP Enzyme。 该酶分布在胃壁细胞中，催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氢离子、氯离子重吸收钾离子的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸。 质子泵抑制剂直接抑制H+K+ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。,2019,-,44,Proton Pump and its inhibitors,2019,-,45,Typical Drugs,奥美拉唑(Omeprazole)和兰索拉唑(Lansoprazole)都有苯并咪唑的结构，故称为苯并咪唑类质子泵抑制剂，这类药物是非竟争性酶抑制剂，它们与HK ATP酶发生共价结合，但是这种结合是可逆的。 兰索拉唑抑制胃酸分泌作用比奥美拉唑强210倍。,2019,-,46,奥美拉唑（Omeprazole）,化学名：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑。 5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-1H-benzodimidazole,洛赛克,2019,-,47,奥美拉唑的化学结构特征,苯并咪唑环 + 连接的亚磺酰基 + 吡啶环,2019,-,48,亚砜类化合物的光学活性,留上连接的两个原子或基团不一样时，硫原子有手性，亚砜类化合物具有光学活性。,2019,-,49,奥美拉唑的光学活性,左旋体有活性，药物外消旋体。,2019,-,50,奥美拉唑的理化性质,2019,-,51,奥美拉唑的药理活性,肠溶胶囊制剂应用。 奥美拉唑本身为无活性的前药，口服后迅速被吸收，由于其具有弱碱性，能选择性的分布于胃壁细胞的低pH环境中，经氢离子催化为活性物质与H+K+- ATP酶结合抑制胃酸分泌的第三步即最后一步。 临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于H2受体拮抗剂。,2019,-,52,Synthesis of Omeprazole,2019,-,53,5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑的合成,重要中间体,2019,-,54,奥美拉唑的衍生物,2019,-,55,杂环稠合咪唑类,2019,-,56,胃部类癌,2019,-,57,可逆性质子泵抑制剂 Reversible Proton Pump Inhibitors,由于：共价结合，作用持久。药物积累，胃窦反馈机制。 Revaprazan：also called as： potassium-competitive acid blocker， P-CABs。,起效快，不良反应小,2019,-,58,Section III Other Antiulcer Drugs,2019,-,59,Anticholinergic Agent,2019,-,60,Prostaglandines,2019,-,61,PGE1类,2019,-,62,PGE2类,2019,-,63,Gastric Mucosa Protectant,2019,-,64,Review：要求,掌握H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂的结构类型； 掌握代表药物盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、阿司咪唑、西咪替丁、盐酸雷尼替丁、奥美拉唑的名称、化学结构、理化性质和作用用途； 掌握盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、雷尼替丁、奥美拉唑的合成方法； 熟悉H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂的构效关系及作用机理； 了解H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂及质