二聚体（讲课）

D-二聚体在血管外科疾病临床应用,威海市中医院外科 李俊,D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子III交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块。,分子结构,概 述,纤溶酶原的激活,生理学背景,纤 维 蛋 白（原）的 降 解 产 物,纤维蛋白原 凝血酶 纤维蛋白单体 FXIIIa 交联纤维蛋白 纤溶酶 纤溶酶 纤溶酶 B1-42 B15-42 D二聚体/多聚体 A、B、C、H A、B、C、H X、Y、D、E X、Y、D、E X、Y、D、E 被降解的纤维蛋白（原）产物统称为FDP。,生理学背景,D-二聚体的形成机制,纤维蛋白溶解系统是人体最重要的抗凝系统。在纤溶过程中，凝血酶在水解纤维蛋白原后，即相继释放出纤维蛋白肽(A和B)，剩余的可溶性纤维蛋白单体，在因子a作用下，形成稳定的交联纤维蛋白，交联纤维蛋白在纤溶酶的降解过程中，释放的碎片进一步降解为最小片段D二聚体。在病理状态下，凝血与纤溶的动态平衡遭到破坏，凝血倾向增强，从而纤维蛋白降解产物增加，导致D二聚体含量增加。D二聚体水平的增高，表明体内有纤维蛋白血栓形成和纤溶发生，所以临床上可作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物。,D-二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能，只要机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动，D-二聚体就会升高。,分子量及代谢,DD分子量约62000D，在体内半衰期3h，主要经肾脏排泄。 何时升高？峰值？ 发生血栓后迅速升高 发生DVT时往往增高10倍以上。,D-d与FDP的比较,纤维蛋白（原）降解产物和D二聚体最大的区别之一是，纤维蛋白（原）降解产物可以以纤维蛋白原为底物，而D二聚体是以纤维蛋白为作用底物，因此，在原发性纤溶时D二聚体水平并不增高，而FDP水平增高。在其它一些病理情况下，诸如DIC时，两种的变化基本平行。,D-二聚体可作为溶栓效果的定量监测指标，而FDP(纤溶蛋白/原降解产物)可来自纤维蛋白原，且在原发性纤溶中也升高。 因此后者不能作为溶栓效果的定量指标。,D-二聚体测定较FDP测定的优点,二十年来 ,在排除下肢深静脉形成 (DVT ) 和肺栓塞 ( PE ) ,D - 二聚体检测已获得广泛的应用。另外 D - 二聚体出现在继发性纤溶中 ,对其他血栓形成性疾病如弥漫性血管内凝血 (DIC) 、脑血管疾病 、肝脏疾病及恶性肿瘤等疾病均有重要的诊断价值 ,同时 D -二聚体检测还可用于溶栓药物的治疗监测指标 。,D -二聚体测定的临床应用,肺栓塞的诊断意义,肺栓塞示意图 Mechanism of Pulmonary Embolism,一个阳性的D-二聚体不能诊断DVT或PT 但一个阴性的D-二聚体却可以排除静脉血栓的诊断！ 亦有报道亚段以下的肺栓塞及下肢小范围血栓（如腓静脉）可导致假阴性。,排除肺栓塞,诊断肺栓塞的金标准是肺血管造影 ,但其具有侵袭性 。1999 年欧洲心脏病学会急性肺动脉栓塞诊断和治疗指南中 ,推荐使用ELISA 法检测 D-二聚体作为急诊室肺栓塞诊断的筛选指标 。,排除肺栓塞,胡云建等报道,用全自动免疫分析系统进行酶联免疫定量检测 D-二聚体 (V IDAS - DD 法) ,以 494ng/ ml 为阳性界值 ,其对肺栓塞的敏感性和阴性预期值均为100 % 。,阳性 继续检查,D-二聚体监测,当发生PTE时，血浆D-二聚体的水平就会升高，可达到正常值8倍以上。随着病程的延长和抗凝药的应用，血浆D-二聚体的水平就会逐渐回落，至15-20天时血浆D-二聚体的水平逐渐恢复正常。因此，在PTE发作11天内检测血浆D-二聚体的水平可能升高；而超过此期限， D-二聚体的水平就会逐渐恢复正常。 疑问：D-二聚体为什么升高？ 1.栓子栓塞于肺动脉纤溶所致？ 2.栓子继发血栓形成所致？ 3.。,深静脉血栓形成,深静脉血栓形成,D-二聚体在DVT诊断中的敏感性为95，特异性为40，阳性预测值为48，阴性预测值为95。 对DVT诊断：包括急性、（陈旧性、）陈旧性复发,深静脉血栓形成,Jack Hirsh等认为，阴性的D-dimer可以排除深静脉血栓的可能性。联合应用静脉超声检查安全有效，能够大大减少有创的顺行静脉造影检查（曾被认为诊断深静脉血栓的金标准）。,深静脉血栓形成,Bounameaux H等的研究证实单一的D-二聚体检查就可以排除门诊1/3怀疑为DVT病人，从而大大节约医疗费用和时间。,深静脉血栓形成的诊断,DVT临床可能性评估 （参考2007年版DVT诊断和治疗指南： Wells临床评分）： 0分： 低度临床可能性 12：中度临床可能性 3分： 高度临床可能性,深静脉血栓形成的诊断,DVT的诊断必须有客观性辅助检查才能确诊，以上诊断流程供参考,抗凝疗效监测和评价,在抗凝治疗过程中，如果出现D-二聚体水平持续进行性下降，则提示血栓形成的减慢或停止，治疗有效； 否则，可肯能提示抗凝无效或剂量不足。,溶栓疗效监测和评价,在使用溶栓药物后，随着血栓的溶解，D-二聚体水平明显升高，如溶栓药物达到疗效，则D-二聚体水平迅速升高后很快下降。 如D-二聚体含量升高后维持在一定高水平或无明显升高，则提示溶栓药物用量不足。,典型表现,溶栓前后的含量变化可作为判断溶栓疗效的指标。 血浆D-二聚体含量在溶栓后迅速升高直峰值后，短期内回落且伴有临床症状明显改善，是溶栓治疗再通的典型表现。,其他疾病,糖尿病时，存在广泛的血栓病变时，D-二聚体水平显著增高。 外科手术后，组织损伤后对凝血系统的激活可使D-二聚体水平显著增高，另外，除组织损伤可以导致出现血栓形成趋势外，如果患者自身存在遗传性抗凝缺陷，或者存在风险因素的情况下，易发生静脉血栓，导致D-二聚体水平显著增高。,其他疾病,白血病时，白血病细胞中含有强烈的促凝物质，这种促凝物质的作用类似于组织凝血因子，可激活外源凝血系统。 DIC时，由于广泛的微血栓形成，以及继发性纤溶亢进，导致D-二聚体水平显著增高。,其他疾病,急性心肌梗死及脑血栓形成，急性发病时血浆D二聚体水平明显增高，D二聚体检测不仅可作为观察心肌梗死病情的一项指标，而且也是观察溶栓治疗的一种理想检测方法。 恶性实体肿瘤，肿瘤细胞内容物中有一种高糖物质，结构类似组织因子，在代谢过程中可以显著激活凝血系统，导致血栓形成，使D-二聚体水平显著增高，一般情况下，恶性肿瘤时D-二聚体的水平显著高于良性肿瘤，而形成的血栓多为静脉血栓，少数为DIC。,临床意义总结,一、DIC时，由于广泛的微血栓形成，以及继发性纤溶亢进，导致D-二聚体水平显著增高，其敏感性和特异性显著高于血小板计数、纤维蛋白原定量、纤维蛋白（原）降解产物（FDP）等筛选检测试验。,临床意义总结,二、血液病患者血浆中D-二聚体含量约有40明显升高。ITP、血友病、过敏性紫癜、急性再生障碍性贫血等出血性疾病患者血浆中的D-二聚体含量均显著升高而且升高程度与出血严重程度呈正相关。这表明血液病患者体内存在着出血，也存在着纤溶的激活。D-二聚体的升高是由于出血部位的血管内有止血栓的形成，继而激活纤溶系统的机体清除血管外血凝块的一种病理变化。,临床意义总结,三、恶性淋巴瘤患者血浆D-二聚体水平升高，期期患者高于I期期患者，化疗缓解后D-二聚体降低，但仍较正常对照组高。据侯淑玲等报道非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者D-二聚体阳性占233，均为、期患者。D-二聚体水平随着治疗无效、病情复发、加重或死亡而升高。并且D-二聚体水平与NHL恶性程度无关，这可作为NHL判断疗效及预后的指标。,临床意义总结,四、恶性肿瘤有报道显示，恶性肿瘤患者均不同程度地存在凝血和纤溶方面的异常。其发生机制主要在于肿瘤细胞表达了较多的组织因子(tissue factor，TF)，通过激活外源性凝血途径促进患者血液凝固；另一方面，肿瘤患者血液抗凝系统以及纤溶系统也发生了变化，表现为抗凝血酶(antithrombin，AT)，蛋白c(proteinC，PC)，蛋白S(protein S，PS)活性下降，纤溶酶原激活物也在肿瘤组织广泛表达。凝血、抗凝以及纤溶系统之间原有的平衡被打破，导致肿瘤患者容易发生血栓性疾病。,临床意义总结,五、糖尿病：研究发现50岁以下和5080岁之间糖尿病患者D-二聚体均明显高于正常对照组，且差异有统计学意义。随着年龄增长，其阳性率升高。同时，统计了病史超过20年的患者，阳性率明显增高，达88.1，病史5年的患者，阳性率则明显降低，仅有19.5。出现临床并发症的糖尿病患者阳性率高达93.2，而未出现临床并发症的患者阳性率较低，只有12.5。糖尿病患者许多因素(如高血糖、高血压)通过受损的血管内皮细胞或其功能失调，纤溶活性减低，引发血小板聚集和血栓形成。在此病理生理过程中产生的D-二聚体增高间接反映了血管内皮受损，糖尿病患者机体处于高凝状态。,临床意义总结,六、肝硬化：临床对35例肝硬化患者和28例原发性肝癌患者报道,血浆D-二聚体含量在肝硬化、肝癌各临床分期患者中明显增高，病情及肝功能损害程度越重血浆二聚体含量越高，肝硬化与肝癌患者比较差异无统计学意义(P0.05)，故对肝硬化与肝癌的鉴别诊断意义不大。,临床意义总结,七、肝炎病情的观察 :肝病患者的血液呈高凝状态，血管内皮的损伤激活了内源性凝血途径，组织损伤或细胞破坏，使组织因子进入血循环，直接激活外源性凝血途径，最终激活纤溶系统。在肝炎患者血浆中，大部分D-二聚体含量升高。急性肝炎轻度升高;慢性肝炎和肝硬化中度升高;重度肝炎高度上升。因此D-二聚体含量的升高幅度与病情严重程度有着相关性。本组2例酒精依赖、酒精性肝硬化病人为轻度升高。,临床意义总结,八、脑梗死 ：据吴建峰报道,对56例脑梗死患者及35例正常人血浆D-二聚体定量分析显示，对58例血浆D-二聚体含量不同程度增高的脑梗死患者病后第4、7、10d神经功能缺损程度进行评价。结果脑梗死患者病后第4d血浆D-二聚体含量明显高于正常人(P0.01)，脑梗死患者急性期血浆D-二聚体含量越高，神经功能缺损越严重(P0.01)。脑梗死患者急性期血浆D-二聚体与神经功能缺损程度的量效关系,提示检测D-二聚体含量可为临床评价脑梗死病情、疗效及预后提供有价值的依据。,临床意义总结,九、下肢静脉血栓：临床资料结果显示，治疗前患者D-二聚体含量均高于正常值，治疗后第一天D-二聚体明显增高，与入院检查比较差异有统计学意义(P005)。治疗后1、2周呈逐渐下降，与入院检查比较差异有统计学意义(P005)，治疗结束后D-二聚体含量均在正常范围之内。D-二聚体可作为诊断急性下肢深静脉血栓形成(DVT)的特异性指标，监测D-二聚体可以指导治疗用药，根据D-二聚体的变化制定个性化治疗方案。,临床意义总结,十、急诊疑似肠系膜动脉缺血（AMAI） ：疼痛发作24h内抽血检测D-二聚体升高，D-二聚体水平检测在急腹症诊断中对排除急性肠系膜动脉缺血性疾病有重要价值。,临床意义总结,十一、.正常妊娠后期的生理性高凝状态下，D-二聚体水平增高，孕妇血浆D二聚体水平明显高于非孕妇女（p0.05），但低于妊高征孕妇（p0.05），测定血浆D二聚体含量对妊高征患者高凝状态的诊断、疗效检测和预后判定有重要意义。,临床意义总结,十二、外科手术后，组织损伤后对凝血系统的激活可使D-二聚体水平显著