制剂信息汇总表撰写要求131017.docx

制剂信息汇总表撰写要求及建议模板总体要求： 信息的一致性基于申报资料抽提和高度的总结，内容和数据与申报资料保持一致 信息的索引性与申报资料及相关附件表明索引保持对应 格式的固定性格式、目录及项目编号不能改变或删除，如无相关信息或研究资料，注明“无相关内容”或者“不适用”总体结构：2.3.P.1 剂型及产品组成2.3.P.2 产品开发2.3.P.3 生产信息2.3.P.4 原辅料的控制2.3.P.5 制剂的质量控制2.3.P.6 对照品2.3.P.7 稳定性具体基本要求：2.3.P.1 剂型及产品组成 说明具体剂型 以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，包括各成分的作用，执行的标准 如有过量加入的情况需给与说明 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出 如附带专用溶剂，一并列出 列出所使用的包装材料及容器成分用量过量加入作用执行标准*工艺中使用到并最终去除的溶剂2.3.P.2 产品开发简要说明产品开发目标，包括剂型、规格选择依据建议结合用法用量阐述规格合理性建议说明剂型选择的考虑和依据2.3.P.2.1 处方组成2.3.P.2.1.1 原料药 简述原料药和辅料的相容性试验结果相容性试验*文献与/或试验*应对相容性试验的试验概况进行描述 简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如pH、溶解性、稳定性等等）及其控制。*不能简单罗列理化特性信息，应对信息进行分析*对原料药的特殊控制如细菌内毒素或者热源的控制应说明2.3.P.2.1.2 辅料简述辅料种类和用量选择的试验和/或文献依据，必要时简述关键辅料的关键理化特征2.3.P.2.2 制剂研究2.3.P.2.2.1处方开发过程 简述处方的研究开发过程和确定依据建议参考模板1（注射剂）：在原研产品处方基础上，以中间体溶液的性状/pH，冻干后样品以及影响因素试验中样品的性状/复溶/水分/碱度/有关物质为考察指标，对两个规格各4个处方进行了比较，筛选了稳定剂的种类/用量，以及是否需加入甘露醇。试验结果显示：不同用量依地酸二钠处方、相同用量的依地酸二钠和依地酸钠的处方、采用甘露醇作为赋形剂的处方与其他处方，各项检测指标均没有差异，几个处方影响因素考察结果基本相当。综合试验结果和原研产品处方，初步确定采用与原研厂产品一致的处方。进一步对灌装量进行考察、对自制样品与原研厂产品进行了对比研究，进行了放大生产研究，最终确定上述处方。建议参考模板2（片剂）本品在分析原研产品处方组成及质量特性、原辅料相容性的基础上，以颗粒性状、是否粘冲、外观、可压性、硬度、流动性、溶出度为主要对比指标，对稀释剂的种类和用量、粘合剂的种类和用量、崩解剂的用量、润滑剂和助流剂的用量等进行了筛选，对初步确定的处方进行了影响因素试验、与原研产品的溶出度比较研究等。结果显示乳糖和微晶纤维素的用量对中间体物料性质影响不大； 列表说明不同开发阶段（小试、中试、大生产）处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究处方组成变化汇总小试处方中试处方大生产处方主要变化及原因支持依据 过量投料的必要性和合理性依据2.3.P.2.2.2制剂相关特性 简要对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。 提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果。2.3.P.2.3生产工艺的开发 简述生产工艺的选择和优化过程建议参考模板1（注射剂）：开发思路：本品为注射用无菌粉末，采用过滤除菌工艺，生产过程主要包括药液配制、除菌过滤、冷冻干燥。重点对配制、过滤、冷冻干燥等关键步骤的参数进行研究。药液配制与过滤：主要对药液pH值控制、药液温度、是否需要氮气保护、活性炭用量、滤材选择、原辅料的加入顺序等进行研究。冷冻干燥：重点考察预冻方式和温度、升华升温速率和温度、真空度、解析干燥的温度上限等参数。建议参考模板2（片剂）根据本品处方组成，考虑到主药卡培他滨流动性较差且在处方中约占总重的80%，选择了常规的湿法制粒、压片、薄膜包衣工艺。小试研究时，在实验、经验基础上，确定了预处理、制粒、整粒烘干、总混、压片包衣、包装等各工序的参数控制；根据小试工艺、生产设备的一些常用参数，进行3批放大生产，确定以上各生产步骤的工艺控制参数。对3批放大生产样品的片重差异、溶出度、有关物质、含量等主要质控项目进行了测定，结果显示没有明显差异；并通过自制样品批内溶出均一性、批间溶出重现性以及与原研产品的溶出曲线比较来考察工艺稳定性，确定最终生产工艺。 列表说明从小试到中试直至放大生产过程的变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究关键工艺参数，潜在的高风险变量，控制策略生产工艺变化汇总小试工艺中试工艺大生产工艺主要变化支持依据XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质量含量杂质其他指标2.3.P.2.4包装材料/容器项目包装容器配件包材类型包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号2.3.P.2.5相容性简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性2.3.P.3生产信息2.3.P.3.1生产信息 生产商名称（必须填写全称） 生产商地址、电话、传真 生产场所地址、电话、传真2.3.P.3.2批处方 以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，包括各成分的作用，执行的标准 如有过量加入的情况需给与说明并论证合理性 对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出成分用量过量加入作用执行标准*工艺中使用到并最终去除的溶剂2.3.P.3.3生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图应列出工艺流程图，不能仅参见申报资料3.2.P.3.3（2）工艺描述按单元操作过程简述工艺（包括包装步骤），明确主要操作流程、工艺参数和范围，对关键步骤参数描写要详细一些，容易出现的问题是工艺描述过于简单，如包衣，描述非常简单，缺少进风温度、出风温度、包衣液用量等数据。（3）主要的生产设备列明主要设备的规格和型号生产设备规格/型号生产厂家生产能力备注（4）大生产的拟定规模明确大生产拟定规模，如：制剂单位/批（口服制剂等）或灌装前的溶液体积/批（溶液剂、注射剂等）。建议说明大生产批批量拟定的依据。2.3.P.3.4关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 简述关键步骤确定及工艺参数控制范围确定依据建议参考模板工序工艺参数参数范围确定依据 简述中间体的质量控制中间体质控要求项目测定方法标准要求性状XXXX.XXXX含量XXXX2.3.P.3.5工艺验证和评价 工艺验证方案和验证报告的编号、版本号或者：工艺验证方案和空白批生产记录的编号、版本号，验证承诺情况 简述工艺验证研究情况工艺验证情况小结建议参考模板1（注射剂）：*年*月-*月在*进行两个规格各三批样品（批号：*，*，*）的工艺验证，批量为*瓶，对配制、过滤、灌装、冻干、轧盖工序（各步骤所验证的工艺参数：*，中间体取样及质控：*）进行验证。结果显示各项数据在工艺要求及验证方法要求的范围内，生产过程中无任何偏差，生产工艺能够满足要求。工艺验证情况小结建议参考模板2（片剂）*年*月-*月在本公司*车间进行了3批样品（批号：*，*，*）的工艺验证，批量为3.5万片，对预混制粒工序（混合时间和混合均匀性）、烘干工序（不同烘干时间的水分检测）、总混工序（混合时间、水分、堆密度和休止角）、压片工序（压片过程中片重差异、硬度、溶出度、脆碎度的监测）、包衣工序（包衣后样品的溶出度）、铝塑包装工序等工艺步骤进行验证。结果显示各工艺参数监测均符合要求，生产过程中无偏差，按照此工艺条件生产的三批样品的各项检验结果符合要求。 对工艺验证、临床试验样品、商业大生产等批次的主要工艺参数的异同进行简要总结，如有差异，简要总结差异对生产过程和产品质量的影响2.3.P.4原辅料的控制成分生产商批准文号执行标准工艺过程中溶剂的使用与去除建议对特殊关注点进行简要说明2.3.P.5制剂的质量控制2.3.P.5.1质量标准本部分要求参见原料药信息汇总表的整理要求对质量标准中的分析方法编号，原来我们是用通用型的分析方法编号，如液相色谱法操作标准（13-03-05010），现在药审的最新要求是：应对每个不同的分析方法进行编号以区分，如某品种有关物质和含量均采用HPLC方法，但具体方法不同，应对含量和有关物质的HPLC方法分别编号。目前研究院尚未建立分析方法编号的系统文件，暂时建议大家在原来的基础上，将分析方法的具体计算方法加上，如有关物质分析方法编号可写成：液相色谱法操作标准（13-03-05010）梯度洗脱，按加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。含量分析方法编号可写成：液相色谱法操作标准（13-03-05010）等度洗脱，按外标法计算含量。2.3.P.5.2分析方法本部分要求参见原料药信息汇总表的整理要求，列入方法分析方法的项目全面一点，建议将定入质量标准的分析项目都列入，未定入质量标准但稳定性考察的项目也列入2.3.P.5.3分析方法的验证本部分要求参见原料药信息汇总表的整理要求2.3.P.5.4批检验报告本部分要求参见原料药信息汇总表的整理要求2.3.P.5.5杂质分析以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，并简要说明杂质控制思路杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准2.3.P.5.6质量标准制定依据本部分要求参见原料药信息汇总表的整理要求2.3.P.6对照品本部分要求参见原料药信息汇总表的整理要求另外，对对照品的制备方法和结构确证情况也应进行简要说明（原料药信息汇总表中，对此内容也应加入）对照品制备方法可简述如下：以xx为起始原料，经过哪几步反应，用什么方法纯化得到等结构确证结果可简述如下：XX品种做了UV、IR,1H-NMR、MS或其他等测试，解析结果与目标结构一致等2.3.P.7稳定性2.3.P.7.1稳定性总结（1）试验样品参见原料药信息汇总表的整理要求（2）研究内容常规稳定性考察结果表参考原料药信息汇总表的整理要