无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议专家共识课件

无症状高尿酸血症合并心血管疾 病诊治建议专家共识,北京大学人民医院 孙宁玲,前言,HUA常与传统的代谢性心血管危险因素高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗等伴发，因此长期以来HUA仅仅被认为是代谢异常的一种标记。 近20年来10多个前瞻性大规模临床研究，约10万例以上的观察对象，采用多因素回归分析证实HUA是心血管疾病的独立危险因素,前言,2002年日本痛风核酸代谢协会在全球第一个提出，对无症状HUA应根据心血管危险因素给予分层治疗建议 我国存在着大量合并多种心血管危险因素或缺血性心脏病的HUA患者，无症状高尿酸血症是否有治疗的必要性，治疗标准如何确定，是目前有待解决的问题 为此，中国医师协会心血管内科医师分会组织相关领域专家就HUA和心血管疾病的关系以及治疗的必要性进行广泛讨论，最终达成无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识。,共识内容,高尿酸血症的流行病学 尿酸的代谢 高尿酸血症的诱发因素 高尿酸血症的诊断 高尿酸血症与心血管危险因素及疾病 无症状高尿酸血症药物治疗相关临床研究 无症状高尿酸血症的治疗建议,一、HUA的流行病学,80和90年代我国部分地区HUA的流行病学数据显示，10年期间我国HUA的患病率增加近10倍。 目前我国约有HUA者1.2亿，（约占总人口的10%），高发年龄男性为50-59岁，女性于绝经后，5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风。,高尿酸血症患病率变化趋势,（患病率%）,方圻等：中华内科杂志1999, 22：434 杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）,我国心血管危险因素人群中HUA的患病率,男性和女性患病率分别为20.58%和30.55%。 HUA合并3种以上危险因素（肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症）的比例男性和女性分别高达76.92%和67.64%。,首都医科大学学报，2005，26（4）：520-524,二、尿酸的代谢,凡是影响血尿酸生成和（或） 排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加,分泌50%,重吸收98100%,612%,4044%重吸收,少量重吸收,少量重吸收,堆积后可致肾结石,尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程 尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。,三、HUA的诱发因素,人群因素：随年龄增加、男性、肥胖、一级亲属中有HUA史、受教育程度高、静坐的生活方式和社会地位高的人群易发生HUA。 饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。 疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发 药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、胰岛素、糖皮质激素、钙离子拮抗剂和受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄。,四.高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）的诊断标准,正常血尿酸浓度 男性 150-350 umolL 女性 100-300 umolL 高尿酸血症 男420umol/l(7mg/dl) 女357umol/l(6mg/dl) 正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平.,HUA分型诊断,根据尿尿酸水平进行分型：,尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸,五、HUA与心血管危险因素及疾病,HUA与高血压 HUA与糖尿病 HUA与高甘油三酯血症 HUA与代谢综合症 HUA与冠心病 HUA与肾病 HUA与心力衰竭,HUA与高血压,1879年MOHAMED首次提出血尿酸参与高血压的发生发展 1889年Haig提出低嘌呤饮食可做为预防高血压的手段 1972年Kahn等发现,血尿酸的升高是高血压的独立危险因素 1973年Klein等证实,在黑人、白人中，血尿酸水平与收缩压存在线性关系,Arch Intern Med 1973,132:401-410,1990年后UA与高血压关系研究,Olivetti心脏研究对547例中年男性随访12年，发现血尿酸水平每增加59.5umol/l，高血压发病相对危险增加25%。 Framingham研究对3329例健康者随访4年，发现尿酸是高血压发病和长期血压变化的独立预测因素。 20世纪80年代，中美心血管流行病学合作研究，我国正常血压中年人1480人，随访4年，发现：男性尿酸水平每增加1.14mg/dl，高血压发病相对危险增加1.4倍。,J Hum Hpertension,1994,8:6672681; Hpertension,2005,45:28233; 高血压杂志，2001，9（2）：160-163,HUA与高血压,一项经典的基础研究，通过动物试验证实了尿酸与血压的关系: 大鼠通过诱导剂使血尿酸水平在7周内升高1.6mg/dl，收缩压平均增加了2.2mmHg。 但如果同时给予降低血尿酸药物，血尿酸正常，则血压不再升高，提示高尿酸与血压升高相关,Hpertension,2001,38:1101-1106;,高尿酸诱发高血压发病的机制,动物实验提示: 高尿酸血症时，肾单位近段小管重吸收钠增加 高尿酸水平可增强肾素-血管紧张素系统活性 高尿酸水平降低NO系统的表达,Mazzali M, et al. Hypertension 2001,HUA与胰岛素抵抗及糖尿病,两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖代谢的影响 共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年，发现基线血尿酸水平398umo/l者远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比280umo/l者增加78% 提示长期HUA可导致糖耐量异常和糖尿病发病,Euor J Epidem 2003,18:523-530;临床内科杂志，2005，22：797-799,HUA与胰岛素抵抗,Helena Vuorinen-Markkola等人的临床研究显示， 血尿酸浓度(182-568mol/L)与胰岛素的敏感性及血浆甘油三酯明显相关 。,(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994, 25-29),HUA与胰岛素抵抗,多元回归分析表明： 胰岛素敏感性和血浆甘油三酯与血尿酸浓度独立相关。 血尿酸水平越高，胰岛素抵抗越明显。 血尿酸水平越高，甘油三酯也越高。 高尿酸血症可以作为胰岛素抵抗的一个简单标记物。,(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994, 25-29),血尿酸水平与胰岛素抵抗指数 （Homa-IR）正相关,国内痛风高尿酸血症患者临床研究表明： 以血尿酸为因变量进行多元逐步回归分析显示： 血尿酸与男性、胰岛素抵抗指数Homa-IR、体重指数BMI、胆固醇、甘油三脂等呈正相关。,（t=2.07-13.01, p 0.05,0.01）, Homa-IR =FINS*BFG/22.5,青岛大学医学院学报，2004，40(3),HUA患者存在明显IR,高尿酸血症组空腹胰岛素、空腹C-肽、Homa-IR明显升高（p0.01）。并存在明显高胰岛素血症。,（t=2.82-10.95,p0.01）,青岛大学医学院学报，2004，40(3),IR引发高尿酸血症的机理,在IR状态下，糖酵解过程的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，导致血尿酸生成增加。 IR可增加肝脏脂肪合成，导致嘌呤代谢紊乱，血尿酸增高。 高水平胰岛素及胰岛素前体物刺激肾小管Na+-H+交换，增加H+排泌的同时，使尿酸重吸收增加。 内脏脂肪增加使肝脏门脉系统游离脂肪酸增多，通过NADP-NADPH介导的合成系统亢进，导致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加。 同时，游离脂肪酸在的异位沉积也导致IR。,青岛大学医学院学报，2004，40(3);Diabetites,2006,55(11):3536-3638; 中国糖尿病杂志，16（5）：275-277,老年HUA与糖尿病前期PDM,国内HUA合并PDM的老年患者与正常血尿酸的老年PDM患者，对照性研究显示： 血尿酸水平与空腹血糖FPG、空腹胰岛素FNS、HOMA-IR正相关， 血尿酸水平与胰岛素敏感指数ISI呈负相关。,中国全科医学，2009，1，20-21,老年HUA与糖尿病前期PDM,空腹血糖受损IFG的亚组分析显示，合并HUA组的空腹胰岛素FNS、HOMA-IR明显高于尿酸正常组,中国全科医学，2009，1，20-21,老年HUA与糖尿病前期PDM,糖耐量异常IGT的亚组分析显示，合并HUA组的2h空腹血糖2hPG明显高于尿酸正常组,中国全科医学，2009，1，20-21,HUA与糖尿病,II型糖尿病合并HUA，发生率约占25%。 国内外研究显示，HUA可损伤胰腺细胞功能，加重胰岛素抵抗状态，导致糖耐量异常和糖尿病发病。 韩国和日本两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖代谢的影响共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年 发现基线血尿酸水平398umo/l者 远期糖耐量异常和II型糖尿病的发病危险 比280umo/l者 增加78%,Euor J Epidem 2003,18:523-530;临床内科杂志，2005，22：797-799,HUA与高甘油三酯血症,我国赵冬等随机抽取北京市自然人群1239例35-64岁个体，探讨血尿酸和甘油三酯的关系，发现血尿酸水平与甘油三酯独立相关，独立于年龄、肥胖、饮酒和胰岛素抵抗等因素。 目前有一项关于尿酸和甘油三酯关系的前瞻性队列研究，由日本Nakanishi等完成，该研究对1445名年龄在30-55岁的尿酸正常的男性随访8年，发现基础甘油三酯是独立于体重指数、年龄、血压、总胆固醇、饮酒、服用降压药物、糖尿病和肾病等因素的HUA独立预测因素。,中华内科杂志，2005，44（9）：664-667,Int J Epedemiol, 1999,28:888-893,HUA与代谢综合征,代谢综合征患者中70%同时合并HUA， 因此提出代谢综合症概念的Reaven教授提出将HUA纳入代谢综合征 。 我国一项1600人的横断面调查显示，在我国代谢性危险因素人群中HUA的患病率男性和女性分别为20.58%和30.55%。HUA合并3种以上代谢性危险因素（肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症）的比例男性和女性分别高达76.92%和67.64%。提示高尿酸血症与代谢性心血管危险因素存在着密切的复杂联系,Drugs. 1999, 58 suppl1: s19-s20 首都医科大学学报. 2005，26（4）：520-524,HUA与代谢综合征MS,Ishizaka 等对6339例（男2026，女4313)观察显示， 血尿酸水平不仅与HOMA-IR存在显著相关（相关系数0.16，P0.0001）,同时随血尿酸升高，MS发生率也增加。,Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25:1038-1044,HUA与代谢综合征MS,多元回归分析，校正年龄，TC，吸烟因素后显示，尿酸高的Q3,Q4患者，无论男性和女性，MS的发生率均明显增加 Multivariate Analysis of the Association Between Uric Acid and Metabolic Syndrome,Age, sex (for whole), TC, and smoking status were used as covariates. P0.01; P0.0001 vs the lowest quartile (reference).,Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25:1038-1044,HUA与代谢综合征MS,国内一项以血尿酸为因变量，以TG,血糖，BMI和血压为应变量的logistic回归分析，显示： TG,血糖，BMI分别是HUA的显著影响因素。,China Academic Journal Electric Publishishing House,2009,1,114-115,HUA与冠心病,（1）尿酸是冠心病预后独立危险因素,芝加哥心脏研究共入选患者24 997例，随访11.5年 结果提示: 血尿酸是女性全因死亡的独立预测因子 男性血尿酸与全因死亡相关联，但不独立相关,J Clin Epidemiol,1989,42:257-267,1971-1975年美国全国健康与营养调查（NHANES 研究）,NHANES I 结果显示，无论性别，尿酸与全因死亡和冠心病死亡均呈正相关，且与女性呈独立正相关，血尿酸每升高59.5umol/l (1mg/dl)，死亡危险性男性增加48%，女性增加126% NHANES III结果显示血尿酸357umol/l (6mg/dl)是冠心病的独立危险因素，血尿酸416.5umol/l(7mg/dl)是脑卒中的独立危险因素,尿酸是冠心病预后独立危险因素,对于已确诊冠心病患者，Bickel等发现血尿酸 433umol/l (7.5mg/dl)人群死亡率是血尿酸303umol/l(5mg/dl)人群的5倍， 多因素分析证实尿酸是冠心病死亡和全因死亡的独立危险因素,Am J Caidiol,2002,89:12-17,尿酸是心血管事件的独立危险因素,MRFIT研究（多危险因素干预研究）入选中老年男性12866例随访16年 PIUMA研究（原发性高血压患者并发症和死亡率观察登记研究）入选2363例无并发症的中年高血压患者随访14年（平均5年） 荷兰Erasmus大学医学中心的Rottedam队列研究入选年龄大于55岁老年人4395例随访8.4年， 美国worksite研究（收缩压治疗计划）入选7978例轻中度高血压患者随访6.6年 以上多因素分析均显示:血尿酸水平是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素。,8.HUA与肾脏损害,日本两项大规模前瞻性研究证实了HUA与肾脏病的发生与发展的关系。 Iomita等对97590例成年男性随访5.4年，发现血尿酸8.5mg/dl(476umol/l)者肾衰竭风险较尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加8倍。,J Epidemiol ,2000,10:404-409,8.HUA与肾脏损害,Iseki等对48177例日本成人随访7年，根据性别和基线尿酸值计算终末期肾病的累积发病率，发现: 血尿酸水平男7.0mg/dl(420umol/l), 女6.0mg/dl(357umol/l), 终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍。,Am J Kidney Dis,2004,44:642-650,尿酸性肾病类型,尿酸性肾病：高尿酸血症和或高尿酸尿症，均可使尿酸在肾组织沉积，导致肾损害，称为尿酸性肾病。 类型： 急性尿酸性肾病 慢性尿酸性肾病 尿酸结石,尿酸性肾病临床表现,有人提出，当尿中尿酸/肌酐比值1时， 可以确定急性肾功能衰竭的原因是HUA引起的急性肾小管阻塞所致。 尿酸性结石多见于40岁以上男性，占肾结石5-10%，原发性痛风者发生率10-20% 尿酸性结石形成与尿酸排泄率有关： 痛风患者: 尿酸排泄1000mg/d，结石发生率 50%,中外健康文摘临床医药版，2008，5（4）：21-22,尿酸性肾病临床表现,早期表现: 轻到中度蛋白尿，有或无镜 下血尿。可伴或不伴尿酸性结石。 早期的肾功能变化仅为浓缩功能的减退，也可有肾小管酸中毒； 慢性期表现： 出现肾小球滤过率GFR下降，即肾功能不全。 可伴或不伴其它靶器官损害（关节，心血管等）,慢性尿酸性肾病的病理改变,典型的尿酸性肾病: 痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积。 尿酸晶体主要在远端集合管和肾间质沉积。这些结晶体形成核心，周围白细胞、巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹。 长期患者，肾脏不仅有痛风石形成，伴有一些非特异的病变，如肾间质纤维化、肾小球硬化、动脉硬化及动脉壁增厚。,慢性尿酸性肾病的病理改变,痛风石在皮髓交界处及 髓质深部沉积,尿酸结晶形成核心，周围白细胞、巨嗜细胞浸润及纤维物质包裹，呈“戒指”样,肾动脉硬化,痛风石沉积,肾间质纤维化,尿酸盐结晶,HUA与心力衰竭,Pascual-Figal等发现急性心力衰竭患者血尿酸水平男7.2mg/dl(428umol/l)、女7.0mg/dl(420umol/l)与预后不良独立相关 Anker等评价尿酸在慢性心力衰竭时的价值，显示血尿酸565umo/l(9.5mg/dl)是慢性心力衰竭患者独立预后不良指标,Eur J Heart Fail,2007,9;437-439;Int J Cardiol,2007,115:156-158,尿酸是心衰病人死亡的独立危险因素,0,12,24,36,48,60,72,时间 (月),3个危险因素 n=13, all dead after 16 months,6,18,30,42,54,66,78,2个危险因素 n=36, 27 deaths,1个危险因素 n=57, 29 deaths,没有危险因素 n=44, 7 deaths,94%,60%,28%,危险因素: 1. 低射血分数（LVEF） (565 mol/l = 9.50 mg),Kaplan-Meier Survival Plot for the Effect of Multiple Risk Factors in Patients with CHF,与高尿酸相关的各项心血管危险因素及疾病,五、HUA药物治疗相关临床研究,大量流行病学研究资料、动物研究和临床研究资料显示，尿酸不仅是代谢性心血管危险因素的后果，也是代谢性心血管危险因素的致病因素和加重因素，降尿酸治疗有望成为一个降低心血管疾病死亡危险的有效措施。,两项研究间接提示降低血UA水平对心血管终点事件的影响,LIFE研究发现与阿替洛尔比较，氯沙坦可抑制肾小管对UA的重吸收，降低血UA水平，氯沙坦组不良心血管事件获益有29%来自于对血UA的降低。 GREACE研究发现，阿托伐他汀相对于普通治疗可以更显著降低血UA，每降低血尿酸1mg（59.5umol/l）心血管事件危险降低24%。 但LIFE和GREACE研究都不是专门评价降低血UA水平对心血管疾病预后影响的研究,降尿酸药物干预随机对照研究,入选169冠状动脉旁路移植术患者，探讨术前接受降尿酸药物治疗对手术预后的影响 结果显示，与未应用降尿酸药物比较，降尿酸药物组术后心脏功能改善、死亡率降低，但非致命性并发症增加,降尿酸药物用于肾功能正常的HUA患者,Kanby等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，HUA者给予降尿酸药物 3个月，结果显示血压、血尿酸和肌酐清除率在应用降尿酸药物组明显改善。,中断降尿酸药物治疗对血压和肾功能的影响,该研究入选50例III级和IV级慢性肾功能不全合并轻度HUA的患者，给予降尿酸药物治疗1年后停药 结果显示停药后没有接受血管紧张素转换酶抑制剂的患者，血压和肾功能恶化明显加重,I级高血压合并轻度HUA 降尿酸治疗,30例患者，交叉给予降尿酸药物和安慰剂400mg/d四周 结果显示将尿酸药物治疗与安慰剂比较可明显降低血压（收缩压6.3 vs 0.8mmHg，舒张压4.6 vs 0.3mmHg），接受降尿酸药物治疗的患者2/3血压恢复正常,六、高尿酸血症的治疗建议,改善生活方式 积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素 避免应用使血尿酸升高的药物 应用降低血尿酸的药物,饮 食 控 制,饮食控制： 低嘌呤饮食（ 特别要避免动物内脏、海鲜！） 。 多吃新蔬菜，水果（少食豆类） 。 避免酒精饮料（ 特别要避免饮用啤酒！） 。 多饮水：最好每天维持1.5-2升以上液体摄入， 保证每日尿量达2000-2500ml, 增加尿酸排泄。 坚持运动，控制体重,积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素,2007年欧洲